1,3 – діоксо – 1 h – бенз (де) ізохінолін – 2

СОЮЗ СОВЕТСНИХ СОЦИАЛИСТИЧЕСКИХ РЕСПУБЛИН (51> 4 С 07 D 2 2 1 / 1 4 . А 61 К 3 1 / 4 7 ГОСУДАРСТВЕННЫЙ НОМИТЕТ СССР ПО ДЕЛАМ ИЗОБРЕТЕНИЙ И ОТНРЫТИЙ ОПИСАНИЕ ИЗОБР К АВТОРСНОМУ СВИДЕТЕЛЬСТВУ (21) 2938101/23-04 (22) 05.06.80 (46) 28.02.86. Бюл. № 8 (71) Киевский научно-исследовательский институт эндокринологии и обмена веществ, Институт органической химии АН УССР и Научно-исследовательский институт фармакологии и токсикологии (72) А.С.Ефимов, И.М.Мельник, Ю.В.Ткачук, В.И.Станинец, Ю.Л.Зборовский, В.М.Гордиенко, Л.А.Каминский, Е.К*Ефимова, Н.А.Мояорт и Л.М.Кирнчек (53) 547.833(088.8) (56) Патент США № 3821383, кл. 424-258, опублик. 1974. (54) 1,3-ДИОКСО-]Н-ББНЗ(ДЕ)ИЗОХИНОЛИН-2(ЗН}~МАСЛЯНАЯ КИСЛОТА ИЛИ ЕЕ СОЛИ, БЛОКИРУЮЩИЕ СОРБИТОЛОВЫЙ ПУТЬ ОБМЕНА ГЛЮКОЗЫ(57) 1.З-Диоксо-ІН-бензСдеїизохинолин-2(ЗН)-масляная кислота или ее соли общей формулы о где R - водород,натрий,калий, блокирующие сорбитоловый путь об мена глюкозы. 1 • 1 214666 . Изобретение, относится к синтезу биологически активных химических соединений, а именно к синтезу 1,3-диоксо-1Н-бенз(де^изхтшолин-2 (ЗН)-масляной кислоты или ее солей общей формулы Г .. . 5 '0 . где R - водород, натрий, калий,; блокирующие сорбитоловый путь обмена глюкозы, и могут применяться в медицине. Сорбитоловый путь обмена глюкозы играет важную роль в развитии сосудистых поражений. Активность его резко возрастает при сахарном диабете, приводя к развитию осложнений, так называемых диабетических ангиопатий, что является основной причиной инзалид— ности и смертности больных, страдающих сахарным диабетом. Известен блокатор сорбитолового пути обмена глюкозы - 1Н-бенз (де)изохинолин-2 (ЗН)-уксусная кислота, которую получают следующим образом. Ангидрид 1,8-нафталиндикарбо-. новой кислоты, глицин (аминоуксусная кислота) и диметилформамид перемешивают и кипятят 2 ч. Охлаждают до 100 С и выливают в 750 мл воды. Оставляют в холодильнике на 16 ч, осадок отфильтровывают, перекристаллизовывают из этанола. Т.пл. 271-272°С (Г) . 15 '20 . ' 25 35 40 Цель изобретения - получение соединений, обладающих более высокой биологической активностью, а 45 также расширение арсенала средств воздействия на живой организм. Указанные свойства определяются новой химической структурой 1,3-диоксо-1Н-бенз(де)изохинолин-2(ЗН)масляной к;ислоты или ее солей, которая 50 выражается общей формулой Т, 1,3-Диокг.о-1 Н-бенз (де )изохинолин-2(ЗН)-масляную кислоту получают конденсацией j1 - амином асляной кислоты j и ангидрида 1,8-нафталевой кислоты 55 в среде диметилформамида в течение 40-80 мин при 120-135 °С с выходом 9 0 9 5 % . • • • • • • - , • ... •.;•' •", ; : -w , I П р и м е р 1. Б колбу, снабженную термометром и обратным холодильником, помещают 150 мл свежеперегнанного диметилформамида, 4,8 г (0,054 моль) У-аминомасляной кислоты и 10 г (0,05 моль) ангидрида !,8-нафталевой кислоты. Нагревают до 130°С и выдерживают 60 мин. Затем добавляют воду до появления первых кристаллов и оставляют до полной кристаллизации. Перекристаллизовьгоают из этанола. Выход 13,03 г (92%). Т.пл. 178-180°С. Вычислено, %: С 67,84; Н 4,6; N 4,95. Найдено, %: С 67,84; Н 4,75; N 4,90. В ИК-спектре I,З-диоксо-1Н-бенз (де)изохинолин-2-(ЗН)масляной кислоты имеются интенсивные полосы поглощения в области 1667 см" , 1708 см"" (валентные колебания С=0), , 782 см" •(деформационные колебания связи О Н нафталинового кольца), 971 см (колебания изохинолинового кольца). П р и м е р 2. Натриевая (калиевая) соль 1,3-диоксо-1Н-бенз(де) изохинолин-2(ЗН)-масляной кислоты. Смешивают 98 г дистиллированной воды ; 2 г 1,З-диоксо-1Н-бенз(де)иэохинолин-2(ЗН)-масляной кислоты и 0,29 г едкого натра (0,4 г едкого кали), перемешивают до полного растворения. Раствор фильтруют и приме- : няют для перорального введения. Изучено влияние 1,3-диоксо-1Н-бенз(де)изохннолин-2(ЗН)-масляной кислоты и ее солей на течение диабетических ангиопатий. Опыты проводят на крысах-самцах линии Вистзр с аллоксановым диабетом длительностью' 6-12 мес, уровень глюкозы у которых 342+28,6 мг%, холестерина - _ _ 122+5,6 мг%. За указанный период у животных развиваются характерные для диабета морфологические и микроциркуляторные поражения. В почках наблюдается уменьшение размеров клубочков, в последних капилляры сужены, иногда спавшиеся, либо с варикозными расширениями. Ядра эпителия гиперхромны, щель капсулы клубочков значительно расширена, а стенки капсулы утолщены. Эпителий извитых канальцев местами набухший, вследствие чего просве* ты в таких канальцах сужены, местами наоборот эпителий утолщен, ядра резко гиперхромные и просветы канальцев расширены. Обращает на себя внимание утолщение стенок кровеносных сосудов, плазматическое пропитывание их и разрастание адвентициального слоя. В печени гепатоциты набухшие, межтрабеклярные пространства нет определяются, балочная структура доли нарушена. Большинство гепатоцитов имеет крупнозернистую протоплазму, причем нередко зерна скапливаются в виде крупных глыбок у одного из полюсов клетки. Ядра гиперхромные, иногда отсутствуют. Встречаются группы клеток в состоянии некроза. Нередко гепатоциты резко увеличены в размерах. Центральные вены расширены, сосуды триада с утолщенной стенкой и периваскулярными инфильтратами. Ядра Купферовских клеток чаще набухшие, увеличены в размерах. Глиссоновая капсула несколько утолщена, количество фиброцитов в ней увеличено. При электронномикроскопическом исследовании в капиллярах мышц конечностей выявлена диабетическая микроангиопатия, характеризующаяся гиперплазией эндотелия, выраженным пиноцитозом, разрыхлением и утолщением базальной мембраны, толщина которой увеличивается примерно в полтора раза (до 90 нм через 6 мес) и в 3-4 раза (до 160-200 нм) через 12 мес. При витальной биомикроскопии радужки сосудистый рисунок ее подчеркнут. Бены резко расширены с петлевидной извитостью. Все сосуды инъецированы, видны ампуловидные выпячивания, единичные микровблизи зрачковой зоны 1214666 < радужки, кровоизлияния. Кровоток замедлен, встречаются участки стаза и тромбоза. 1,З-Диоксо-1Н-бенз(де)изохино5 лин-2(ЗН)-масляную кислоту вводят зондом э желудок животного в течение 30 дней в дозе 50 мг/кг массы тела в день. По-_:ле забоя животных гистологические исследования 10 внутренних органов показывают выраженный терапевтический эффект от применения данного соединения. 3 почках клубочки становятся более полнокровными, эпителий каJ5 нальцев приобретает более четкие границы, протоплазма становится менее вакуолизированной и зернистой. Меньше выявляется участков некроза и воспалительных инфильтратов. 2о В печени определяется четкая структура долек и радиальное расположение балок. Уменьшается набухание клеток, четкими становятся их контуры, ядра приобретают нормо25 хромовый вид, а в протоплазме большинства гепатоцитов выявляется диффузная мелкая зернистость. Уменьшается выраженность микроантиопатии, т.е. толщина базальной 3Q мембраны капилляров мышц конечностей снижается примерно в полтора раза, у крыс с аллоксановым диабетом длительностью 6 мес до 65 нм, 12 мес до 100-120 нм. Сосудистый рисунок радужки ста35 новится более чутким. Уменьшается инъецированность и извитость сосудов, кровоток становится гомогенным. 40 В таблице представлены результаты изменения средней толщины базальной мембраны капилляров мышц конечностей обследованных животных (в нм) в конце эксперимента под 45 влиянием изучаемых соединений. .1 Статисти- Контроль Соединение I (2) No-соль (3) 1,3-Диоксо-1НК-соль (4) ческий -бенэ (де)иэохннопоказалий-2-(1Й)уксусдо введедо вврпосле до введе- после тель введения ния введедения введе- ная кислота ния ния ния со до введения после введения 50 и id *m 40 40 32 32 36 36 36 36 69,8 191 98,3 184 102 192,5 98,6 188 112 11,3 22,9 14,0 «И 9,1 22,16 12,97 Г, 78 4,05 2,47 4,51 1.51 3,69 2,16 7,46 2,48 ' 28 " 3,29 ' 1214666 5 Статисти- Контроль ческий (» показатель Соединение Г (2) до введе- после введения ния Ко-соль (3}' до введения » после введення 6 Продолжение таблиць К-соль (4) до введения после введення до введення ІО.ООІ