Спосіб лікування хворих з агресивними та резистентними лімфомами

Спосіб лікування хворих з агресивними та резистентними лімфомами, що включає хіміотерапію, яка включає циклофосфан 750 мг/м внутрішньовенно 1-й день, вінкристин 2 мг 2 внутрішньовенно 1-й день, доксорубіцин 60 мг/м внутрішньовенною інфузією в 200 мл фізіологічного розчину 1-й день, преднізолон 60 мг/м2 усередину 1-5 день, який відрізняється тим, що призначають ліпосомальну форму доксорубщину - препарат "Ліподокс", курси повторюють кожного 21 дня Корисна модель відноситься до медицині, зокрема до гематологи й онкологи, і може бути застосована для лікування агресивних » резистентних неходжкінських лімфом (НХЛ) і їхніх рецидивів При більшості КЛІНІЧНИХ проявів НХЛ основним лікувальним заходом є хіміотерапія, як у виді самостійного методу, так і в сполученні з іншими терапевтичними підходами ЗЛОЯКІСНІ лімфоми відносяться до пухлин, чуттєвим до хіміотерапії, однак не менш чим у третини пацієнтів стандартна терапія неефективна, або виникають рецидиви Відомим Є спосіб лікування НХЛ, при якому у лімфатичну судину тильної частини стопи вводити в 1-й і 8-й дні лікування суміш противопухлинних препаратів у разових дозах у складі циклофосфан - 1200 мг, метотрексат - 150 мг, а потім послідовно в ці ж дні преднізолон - 60 мг і високоочисний рекомбінантний інтерферон-2Ь - Інтрон А в разовій дозі 9x10 6 ME, через 2-3 тижні після фізикального й інструментального моніторингу при частковій регресії пухлини чи стабілізації процесу проводять повторні курси ендолімфатичної поліхімютерапи з штерфероном-2Ь, при необхідності лікування доповнюють променевою терапією [Патент РФ №2211695] Спосіб має недоліки, які пов'язані з високими дозами циклофосфану, який оказує токсичну дію на організм Найбільше поширення як терапію першої лінії дисемінованих НХЛ різного ступеня ЗЛОЯКІСНОСТІ одержала схема CHOP (циклофосфан 750 мг/м внутрішньовенне 1-й день, вінкристин 2 мг внутрішньовенне 1-й день, доксорубіцин 60 мг/м2 внутрішньовенна інфузія в 200 мл фізіологічного розчину 1-й день, преднізолон 60 мг/м усередину 1-5 день), визнана "золотим стандартом' При загальній ефективності вище 80% частота повних ремісій дорівнює 50 - 55% (Fisher R І , Gaynor E R et al Comparison of a standard regimen (CHOP) with three intensive chemotherapy regimens for advanced non-Hodgkin's lymphoma // N Engl J Med - 1993 Vol 328 - P 1023-1030) Даний спосіб лікування обраний за прототип З обліком вищесказаного виникла необхідність у розробці і порівняльній ОЦІНЦІ більш інтенсивних терапевтичних ПІДХОДІВ на етапі першої ЛІНІ і індукційної терапії В даний час у рандомізованих дослідженнях показана можливість підвищення ефективності схеми CHOP у первинних хворих повна ремісія досягається в 75 - 86% випадків, що перевищує результати стандартної схеми більш ніж на 20% Це досягається інтенсифікацією стандартної схеми двома шляхами скорочення інтервалу між циклами до 10 - 14 днів і (чи) збільшенням дози доксорубіцину до 70 - 80 мг/м2, циклофосфаміду - від 1500 до 4000 мг/м2 У зв'язку з токсичністю високо дозної CHOP - терапії необхідно виправдати н використання Строго вивірених показань до її застосування в якості І лінії поки не установлено Спроби підвищити ефективність схеми лікування CHOP шляхом додавання інших цитотоксичних агентів не удалися, можливо, у зв'язку з тим, що ці додаткові препарати вимагають зменшення доз циклофосфаміду і доксорубіцину до рівня нижче того, котрий передбачається схемою CHOP [Dixon D Q , Neilan В , со О со со CD 7339 Jones S.E., et al. Effect of age on therapeutic outcome in advanced diffuse histiocytic lymphoma: the Southwest Oncology Group experience. Clin Oncol 1986:4:295-305]. Доксорубіцин є базовим препаратом при лікуванні неходжкінських лімфом. Уведення саме цього препарату в схему CHOP кардинально змінило результати терапії НХЛ. Досягнення першої повної ремісії (ПР) шляхом використання поліхіміотерапії з антрацикліновими антибіотиками (АА) забезпечує 3 - літню медіану безрецидивної виживаності; варто звернути особливу увагу на те, що в 1/6 хворих ПР може зберігатися більш 10 років. Однак висока ефективність доксорубіцину, на жаль, сполучається з вираженою токсичністю, у тому числі і кардіотоксичністю (особливо в хворих старшої вікової групи), а так само можливим розвитком лікарської стійкості, зв'язаної з функцією Р - гликопротеїну, що є продуктом гена множинної лікарської стійкості MPR - 1 . При використанні схем з доксорубіцином: за даними дослідження GELA, при схемі CHOP у літніх хворих кардіотоксичність зустрічається в 35% (причому 8% складають III - IV ступеня кардіотоксичности). Смертність від кардіальних причин у пацієнтів, що одержували АА, складає 0,6 - 1,0 %, а у випадку розвитку серцевої недостатності - 60 - 79%. В основу корисної моделі поставлено задачу удосконалення способу лікування хворих з агресивними та резистентними лімфомами, в якому за рахунок зміни форми лікарського препарату, досягається підвищення рівня селективності цитостатиків, за рахунок чого відбувається зниження проявів загальної токсичності цитостатичних препаратів. Поставлена задача вирішується в способі лікування хворих з агресивними та резистентними лімфомами шляхом хіміотерапії, яка містить циклофосфан 750 мг/м внутрішньовенне 1-й день, вінкристин 2 мг внутрішньовенне 1-й день, доксорубіцин 60 мг/м внутрішньовенна інфузія в 200 мл фізіологічного розчину 1-й день, преднізолон 60 мг/м усередину 1-5 день, згідно з корисною моделлю, призначають ліпосомальну форму доксорубіцину препарат "Ліподокс", курси повторюють кожного 21 дня. Завдяки спрямованому транспорту хіміопрепаратів в організмі за допомогою систем переносників, шляхом мікрокапсулювання цитостатиків відбувається зниження проявів загальної токсичності цитостатичних препаратів. Ліпосоми знаходять усе більше визнання у світі як перспективні носії цитостатичних агентів, що підвищують рівень селективного транспорту цитостатиків до пухлини. Ліпосоми істотно поліпшили терапевтичну ефективність противопухлинних препаратів і знизили токсичність у порівнянні з вільними субстанціями. Інкапсулювання доксорубіцину в ліпосоми істотно змінює фармакокінетику: сприятливо змінюючи максимальні (пікові) концентрації в плазмі і збільшуючи час його циркуляції, унаслідок чого можна досягти оптимального терапевтичного ефекту при зниженні токсичності. У якості ліпосомальної форми доксорубіцину використаний препарат "Ліподокс" ("Біолек", Україна), що являє собою ліпосомальную композицію антрациклінового антибіотика першого покоління доксорубіцину і високо очищеного яєчного фосфатиділхоліну, з величиною ліпосом близько 150 нм. Склад ліпосом, використовуваних у Ліподоксі, оригінальний. Сучасні ліпосомальні технології забезпечують його високу стабільність і тривалу циркуляцію в кровотікі. Спосіб, що заявляється, використовують таким чином. Лікуванні хворих проводять з використанням розробленого режиму L-CHOP (стандартний режим CHOP із включенням ліпосомального доксорубіцину): циклофосфан 750 мг/м2 внутрішньовенно 1-й день, вінкристин 2 мг внутрішньовенне 1-й день, ліпосомальний доксорубіцин 60 мг/м2 внутрішньовенна інфузія в 200 мл фізіологічного розчину 1-й день, преднізолон 60 мг/м усередину 1-5 день. Курси повторюють кожного 21 дня. Токсичні ускладнення оцінювали відповідно до критеріїв Національного інституту рака США. Кардіотоксичність визначали при фізикальному огляді, електрокардіографії, ехокардіографії до початку лікування і після його закінчення. Оцінка ефективності лікування проведена у всіх пацієнтів відповідно до міжнародних критеріїв [Cheson В. D., Homing S. J., Coiffier В., et al. Report of an International Working Group to Standardize Response Criteria for non - Hodgkin's lymphomas. J. Clin. Oncol. 1999; 17: 1244.]. Аналізуючи дані літератури і власний позитивний досвід використання липосомального доксорубіцину (препарат Ліподокс) слід зазначити: ліпосомальний доксорубіцин відрізняється низькою гемато-, гепато- і кардіотоксичністю, препарат добре переноситься пацієнтами різних вікових груп, побічні ефекти препарату мінімальні і не вимагають додаткової медикаментозної корекції. Використання ліпосомального доксорубіцину можливо як у виді монотерапії, так і в складі багатокомпонентних схем хіміотерапії. Застосування ліпосомального доксорубіцину сприяє більш ранньому настанню повних ремісій, збільшенню періоду безрецидивної виживаності, поліпшенню якості життя хворих, як з локальними, так і з генералізованими стадіями захворювання. Низька загальна токсичність рекомендованої схеми дозволяє проводити лікування в ослаблених хворих і пацієнтів старшої вікової групи, у тому числі й в амбулаторних умовах. Високий терапевтичний індекс ліпосомального доксорубіцину дозволяє використовувати препарат як терапію І і II лінії, а так само при рецидивах і агресивному плині захворювання. Клінічна ефективність розробленої програми L - CHOP, з обліком дані кількості і тривалості ремісій, тривалості безрецидивного періоду і якості життя пацієнтів вище в порівнянні зі стандартними режимами хіміотерапії. Застосування ліпосомального доксорубіцину дозволяє збільшити як період безрецидивної виживаності, так і загальну тривалість життя, поліпшити її якість, у тому числі в пацієнтів старшою віковою групою з розповсюдженими стадіями захворювання. 7339 Приклад 1 Пацієнт 3 , 1940 р народження, діагноз лімфома, І Аа уперше встановлений у липні 2002 року, підтверджений ГІСТОЛОГІЧНО, З огляду на локалізовану стадію захворювання, пацієнту проведений І курс хіміотерапії за схемою CHOP, а так само курс променевої терапії на область після операційного рубця, у пацієнта наступила ремісія Пацієнт продовжував спостерігатися амбулаторне, і в КВІТНІ 2004 року діагностований генералізований рецидив (IV Бб стадія), переведений на ліпосомальний доксорубіцин (розроблений нами режим L - CHOP), проведено VI курсів, досягнута ремісія, що зберігається в даний час Приклад 2 Пацієнтка М , 1943 р народження, у грудні 2003 року, на підставі дані гістологи встановлений діагноз пролімфоцитарна лімфома, III Бб стадія, почата хіміотерапія по протоколу CHOP, проведено II курсу хіміотерапії за протоколом CHOP, КЛІНІЧНИЙ ефект не значний зберігалася полиадения, симптоми інтоксикації 3 обліком вищесказаного надалі переведена на введення ліпосомального доксорубщину (режим L - CHOP), проведено IV курсу, досягнута ремісія, що зберігається в даний час Приклад 3 Пацієнт В, 1939 р народження, діагноз дифузійна крупноклітинна лімфома, III Бб, встановлений у травні 2004 року, підтверджений ГІСТОЛОГІЧНО, проведено IV курсу з включенням ліпосомального доксорубщину (режим L - CHOP), досягнута ремісія, що зберігається в даний час Приклад 4 Пацієнт Ю, 1982 р народження, діагноз лімфома IV Бб встановлений у жовтні 2002 Комп'ютерна верстка М Клюкін року, підтверджений ГІСТОЛОГІЧНО, проведено IX курсів хіміотерапії по протоколі CHOP (ремісія була досягнута лише після V курсу), продовжував амбулаторне спостереження У КВІТНІ 2003 року диагностирован рецидив захворювання, повторно призначений режим CHOP, проведено II курсу, ефект від терапії не значний, надалі пацієнт переведений на іншу програму лікування Аналізуючи дані літератури і власний позитивний досвід використання липосомального доксорубщину (препарат Ліподокс) слід зазначити ліпосомальний доксорубіцин відрізняється низькою гемато-, гепато- і кардютоксичністю, препарат добре переноситься пацієнтами різних вікових груп, побічні ефекти препарату мінімальні і не вимагають додаткової медикаментозної корекції Використання ліпосомального доксорубщину можливо як у виді монотерапи, так і в складі багатокомпонентних схем хіміотерапії Таким чином, застосування ліпосомального доксорубщину сприяє більш ранньому настанню повних ремісій, збільшенню періоду безрецидивної виживаності, поліпшенню якості життя хворих, як з локальними, так і з генералізованими стадіями захворювання Низька загальна токсичність рекомендованої схеми дозволяє проводити лікування в ослаблених хворих і пацієнтів старшої вікової групи, у тому числі й в амбулаторних умовах Високий терапевтичний індекс ліпосомального доксорубщину дозволяє використовувати препарат як терапію 11II лінії, а так само при рецидивах і агресивному плині захворювання Підписне Тираж 28 прим Міністерство освіти і науки України Державний департамент інтелектуальної власності, вул Урицького, 45, м Київ, МСП, 03680, Україна ДП 'Український інститут промислової власності", вул Глазунова, 1, м Київ —42, 01601