Спосіб лікування туберкульозу легень з резистентними мікобактеріями туберкульозу

Винахід відноситься до медицини, а саме до фтизіатрії І може бути застосований для лікування туберкульозу легень з полірезистентними мікобактеріями туберкульозу. В останні роки в світі і в Україні спостерігається ріст захворюваності на туберкульоз, збудник якого резистентний до ліків [World Health Organization. WHO Report on the Tuberculosis Epidemic, 1995. Geneva: WHO, 1995. Publication WHO/TB/95.183]. Для лікування туберкульозу легень в даний час використовуються Інтенсивні режими хіміотерапії, які включають застосування 4-5 ефективних протитуберкульозних препаратів, при цьому ефективність лікування становить 95-98% по припиненню бактеріовиділення [Бялик И.Б., Турецкая A.A., Минаева E.H. Интенсивные кратосрочные режимы химиотерапии у больных деструктивным туберкулезом легких // Туберкулез. - К.: Здоровье, 1992. - С. 3-8]. Така ефективність лікування спостерігається при чутливості збудника туберкульозу до ліків. Однак навіть у випадках вперше виявленого захворювання спостерігається резистентність збудника туберкульозу до основних протитуберкульозних ліків у 26 % випадків. При повторних захворюваннях ця цифра становить - 25-35 %, при хронічних формах - 75 %. Причому медикаментозна резистентність виявляється не до одного, а до 2,3,4 і навіть 5 ліків. Частіше вона розвивається до найбільш дієвих ліків, які називаються препаратами 1 ряду - Ізоніазиду, рифампіцину, стрептоміцину, піразинаміду, етамбутолу [World Health Organization. TB-A Global Emergency. Geneva: WHO, 1994 Publication WHO/TB/177]. Саме до тих ліків, які призначаються для лікування вперше виявлених хворих на туберкульоз. Тобто в разі резистентності до цих препаратів, що буває у 35 % випадків, хворих лікують менш дієвими препаратами, які називають ліками II ряду - канаміцином, етіонамідом. Цих ліків дуже недостатньо, тому що для успішної терапії туберкульозу(особливо при прогресуючих формах) необхідно застосування не менше 3-4 препаратів [Хоменко А.Г. Химиотерапия туберкулеза - история и современность // Пробл. туберкулеза. - 1996. - № 3. - С 2-5]. Через обмеженість спектру хіміопрепаратів при резистентних МВТ ефективність лікування туберкульозу значно нижча, ніж при чутливих до ліків збудниках хвороби, І становить - 35 %. При резистентності до основних 3 препаратів (що найчастіше буває) - Ізоніазиду, рифампіцину, стрептоміцину арсенал протитуберкульозних ліків обмежується чотирма ліками - етамбуто-лом, п'разинамідом, етіонамідом (про-тиіонамідом), канаміцином(амікацином). Крім того, при поганій переносимості цих ліків (етіонамід у 40 % хворих викликає токсичний гепатит, канаміцин при тривалому застосуванні - ураження вестибулярного і слухового нервів), хворим з медикаментозною резистентністю не можна призначити не тільки 3, а навіть 1 препарат. Тому кожен новий препарат з протитуберкульозними властивостями дуже цінний для лікарів, тому що поширює можливості лікування. В останнє п'ятиріччя з'явились дослідження, в яких випробовуються нові антибактерійні засоби для лікування туберкульозу, наприклад, фторхінолони - хіміопрепарати широкого спектру дії мають І протитуберкульозну дію, що доведено багатьма сучасними роботами [Iseman M.D., Madsen Z.A. Drug-resistant tuberculosis // Clinics in Chest Medicine. - 1993. - V. 10. - № 3. - P. 65-70]. Дія Інших антибіотиків широкого спектру на МБТ менш вивчена. А саме зовсім не вивчені можливості застосування нового антибіотика широкої дії - тієнаму для лікування туберкульозу. Як прототип обраний спосіб лікування туберкульозу легень з резистентними МБТ до 3 і більше основних препаратів -Ізоніазиду, рифампіцину, стрептоміцину, канаміцину, етамбутолу. Застосовуються режими з використанням тих самих препаратів (до яких є резистентність) і декілька препаратів И ряду - етіонамід, ципробай, до яких збережена чутливість МБТ. Це такі режими: Ізоніазид 0,6 г + рифампіцин 0,6 г + піразинамід 1,5 г + етіонамід 0,5 г або ізоніазид 0,6 г + рифампіцин 0,6 г + піразинамід 1,5 г + етамбутол 1,6 г + ципробай 0,5 г. Всі препарати застосовувались щоденно в середину. Ефективність лікування при таких режимах хіміотерапії не перевищує 35 - 50 %. До недоліків роботи слід віднести невисоку ефективність лікування - всього - 35 - 50 % при ефективності лікування при чутливих МБТ -95 -98 %. В основу винаходу поставлене завдання удосконалити спосіб лікування туберкульозу легень з резистентними мікобактеріями туберкульозу, в якому шляхом введення в режим хіміотерапії нового антибактерійного засобу - тієнаму досягається підвищення ефективності лікування туберкульозу, яке полягає у припиненні бактеріовиділення в більш короткі терміни за рахунок його протитуберкульозної дії. Поставлене завдання вирішується тим, що у відомому способі лікування туберкульозу легень з резистивними мікобактеріями туберкульозу, що включає введення проти-туберкульованих препаратів, згідно з винаходом, додатково парентерально вводять тієнам в дозі 1,0 г на добу щоденно протягом перших 1-2 місяців лікування. Тієнам належить до карбопенемам. Бактерицидна активність пов'язана з пригніченням синтезу бактеріальної стінки. Препарат активний до пеніцилінорезистент-них грампозитивних і грамнегативних мікроорганізмів і анаеробів, має високу стабільність до дії беталактамаз. Мінімальна бактеріостатична концентрація його до чутливих збудників - 4-8 мкг/мл, для резистентних бактерій - 16 мкг/мл. Дія тієнаму на МБТ не вивчалась. Нами проведені мікробіологічні дослідження по вивченню бактеріостатичною дії тієнаму на МБТ. В поживному середовищі Поскауера-Бека для МБТ мінімальна концентрація тієнаму, яка пригнічує ріст МБТ, становить-10 мкг/мл. Одночасно вивчалася бактеріостатична активність крові при введенні тієнаму в дозі 1,0 г на добу та інших протитуберкульозних засобів (табл. 1). Дані табл. 1 свідчать про те, що тієнам, як і етамбутол, етіонамід, ципробай затримує ріст мікобактерій туберкульозу на середовищі Проскауєра-Бека в розведенні крові 1:16-1:8. Тобто тієнам являється ще одним препаратом з протитуберкульозними властивостями, який може бути застосований при медикаментозній резистентності МБТ до відомих протитуберкульозних препаратів. Таким чином, завдяки здатності тієнаму пригнічувати рост МБТ, цей препарат може використовуватись в лікуванні хворих на туберкульоз. При вивченні строків його застосування встановлено, що мінімальний ефект від препарату відзначається через 3-4 тижні І полягає у зменшенні масивності бактеріовиділення і розсмоктуванні запальних явищ в легенях. Враховуючи те, що препарат є сильним антибіотиком широкої дії* тривале застосування його недоцільно через загрози виникнення дисбактеріозів. Через 1, 1,5, 2, 2,5, місяці від початку його застосування у хворих виникали кандидомікози. Тому оптимальну тривалість його застосування можна визначити термінами 1-2 місяці. Через 1 місяць досягається мінімальний терапевтичний ефект, при лікуванні більше 2-х місяців збільшується частота дисбактеріозів. До того ж, за механізмом дії препарат впливає на бактеріальну стінку, тобто на ті мікроорганізми, які активно розмножуються, під дією лікування МТБ змінюються і втрачають бактеріальну стінку. Ці процеси в більшості випадків відбуваються під дією протитуберкульозних препаратів в перші 2 місяці лікування [Claney L.J., Kelly P., O'Reilly L Byrne C. Costeilo E. The pathogenicity of Mycobacterium tuberculosis during chemotherapy // Europ. resp. J. - 1990. - V. 3. - № 4. - P. 399-402]. Спосіб здійснюють таким чином. Хворим на туберкульоз з резистентними МБТ до 3-х І більше основних протитуберкульозних препаратів (рифампіцину, Ізоніазиду, стрептоміцину) призначали наступний режим хіміотерапії: Ізоніазид 0,6 г + рифампіцин 0,6 г + піразинамід 1,5 г + етіонамід 0,5 г + та додатково призначався тієнам в добовій дозі 0,1 г парентерально щоденно протягом перших 1-2 місяців лікування, після чого тієнам відмінявся і лікування продовжувалось протягом 6-8 місяців у такому режимі: ізоніазид 0,6 г щоденно + рифампіцин 0,6 г через день + піразинамід 2,0 г через день + етіонамід 0,5 г щоденно або ципробай 0,5 г щоденно. Наводимо конкретні приклади здійснення способу. Приклад 1. Хвора К„ історія хвороби № 1234, 26 років, поступила 21.01.1997 р. до фтизіатричного відділення Інституту фтизіатрії і пульмонології з приводу інфільтративного туберкульозу верхньої долі правої легені у ф. розпаду І засіву БК+. При обстеженні виявлена медикаментозна резистентність МБТ до основних протитуберкульозних препаратів - Ізоніазиду, рифампіцину, стрептоміцину, канаміцину, етамбутолу. Лікування проводилось по відомому способу: застосовувалися щоденно сполучення таких препаратів: Ізоніазид 0,6 г + рифампіцин 0,6 г + піразинамід 2,0 + етіонамід 0,5 г протягом перших 2 місяців, після чого усі препарати застосовувались через день ще 6 місяців. Під дією цього лікування відбулося тільки часткове поліпшення стану хворої - зменшення клінічних проявів хвороби і зменшення масивності бактеріовиділення. Повного припинення бактеріовиділення не відбулося. Приклад 2. Хвора К., 26 років, Історія хвороби № 3213, поступила 07.01.1995 р. до фтизіатричного відділення Інституту фтизіатрії і пульмонології для лікування з приводу Інфільтративного тебуркульозу верхньої долі правої легені у фазі розпаду І засіву БК +. При обстеженні у неї виявлена медикаментозна резистентність МБТ до 5 протитуберкульозних засобів - ізоніазиду, рифампіцину, стрептоміцину, канаміцину, етамбутолу. Хворій призначено лікування по способу, що пропонується: Ізоніазид 0,6 г + рифампіцин 0,6 г + піразинамід 2,0 г + етіонамід 0,5 г + тієнам 1,0 г. Така комбінація застосовувалась перші 2 місяці, після чого тієнам був відмінений і лікування проводилось рештою препаратів у Інтермітуючому режим! ще 6 місяців. За 2 місяці лікування у хворої зникли клінічні прояви хвороби (кашель, температура) і припинилось бактеріовиділення. Приклад 3. Хвора Ч., 42 років, Історія хвороби № 1221, поступила 10.10.1996 р. до фтизіатричного відділення Інституту фтизіатрії і пульмонології для лікування з приводу фіброзно-кавернозного туберкульозу верхньої долі правої легені у фазі засіву БК +. При обстеженні у неї виявлена медикаментозна резистентність МБТ до 5 протиту-беркульозних засобів - Ізоніазиду, рифампіцину, стрептоміцину, канаміцину, етамбутолу. Хворій призначено лікування по способу, що пропонується: Ізоніазид 0,6 г + рифампіцин 0,6 г + піразинамід 2,0 г + етіонамід 0,5 г+тієнам 1,0 г. Така комбінація застосовувалась перший місяць лікування, після чого тієнам був відмінений через кан-дидомікоз, і лікування проводилось рештою препаратів у тому ж самому режимі ще 1 місяць. З третього місяця лікування всі препарати, крім Ізоніазида, використовувались інтермітуюче через день ще 6 місяців. За 2 місяці лікування у хворої зникли клінічні прояви хвороби (кашель, температура) і припинилось бактеріовиділення. Через рік загострення захворювання не було. Запропонований спосіб лікування туберкульозу легень був застосований у 20 пацієнтів з деструктивним туберкульозом легень з резистентними до 3-х основних протитуберкульозних препаратів (Ізоніазиду, рифампіцину, піразинаміду) МБТ. При апробуванні способу щоденного введення тієнаму в дозі 1,0 г парентерально в сполученні з Іншими протитуберкульозними препаратами ізоніазидом 0,6 г + рифампіцином 0,6 г + піразинамідом 2,0 г + ципробаєм 0,5 г (або етіонамідом 0,5 г), отриманий додатковий терапевтичний ефект - припинення бактеріовиділення у 75 % пацієнтів, замістьBÖ %, як у прототипі. В табл. 2 наведені результати терапії туберкульозу з чутливими І резистентними МБТ при застосуванні різних режимів хіміотерапії, у тому числі І режиму, що заявляється з використанням тієнаму. Відмічається вірогідна різниця в припиненні бактеріовиділення при використанні тієнаму в порівнянні з режимом, який не включав цей препарат. Віддалені результати лікування враховувались через 1-2 роки: з 16 ефективно пролікованих хворих за способом, що пропонується, загострення хвороби було у 4 (25 %). Між тим при спостереженні за 10 аналогічними способами, у яких застосовувався спосіб-прототип, загострення туберкульозу було у 6 з 10 хворих (60 %). Таким чином, запропонований спосіб лікування туберкульозу легень з резистентними мікобактеріями туберкульозу по всім показникам має перевагу перед прототипом, при цьому він дозволяє підвищити ефективність лікування тієнамом на 15 % (р < 0,05) в більш короткі терміни (на 1 місяць раніше), і забезпечити при цьому високі віддалені результати - зменшення частоти загострень захворювання на 35 % (р < 0,05). Це пояснюється тим. що в режим лікування до відомих протитуберкульозних препаратів додатково приєднаний новий антибактерійний засіб широкої дії, який має бактеріостатичні властивості щодо мікобактерій туберкульозу, про що свідчать лабораторні дослідження по вивченню бактеріостатичної активності крові у хворих при прийомі тієнаму, а також здатність цього препарату пригнічувати ріст мікобактерій туберкульозу у щільному середовищі. Запропонований спосіб лікування туберкульозу з резистентними мікобактеріями туберкульозу може знайти широке застосування в протитуберкульозних закладах.