Тверда оральна фармацевтична композиція, що містить похідну бісфосфонової кислоти, та спосіб її одержання

1. Тверда оральна фармацевтична композиція, що містить похідну бісфосфонової кислоти, яка відрізняється тим, що вона містить ядра на основі карбогідратного спирту, рівномірно дисперговані в гомогенній суміші активного інгредієнта і екципієнтів. 2. Композиція за пунктом 1, яка відрізняється тим, що як карбогідрат спирту містить манітол. 3. Композиція за пунктом 1, яка відрізняється тим, що має форму сухого порошку. 4. Композиція за пунктом 1, яка відрізняється тим, що сформована у одиничну дозовану форму. 5. Композиція за пунктом 1, яка відрізняється тим, що має форму таблеток. 6. Композиція за пунктом 1, яка відрізняється тим, що як похідну бісфосфонової кислоти містить C2 2 (11) 1 3 75072 4 позиція включає наступні неактивні екціпієнти: структури композиції, що забезпечує однорідність мікрокристалічна целюлоза, безводна лактоза, дози, необхідну швидкість вивільнення активного натрій-кроскармелоза і стеарат магнію. інгредієнта з одичної дозованої форми і високу [Європейський патент з номером публікації ЕР стабільність кінцевого продукту. 0 336 851] розкриває фармацевтичні композиції, Один аспект винаходу - тверда оральна фарщо містять похідну бісфосфонової кислоти для мацевтична композиція, що містить похідну бісфоорального введення, такі як таблетки, капсули, сфонової кислоти, що характеризується тим, що пілюлі, порошки і дисперсії, але не обмежуються включає ядра на основі карбогідрату спирту, переними. Згадані композиції включають наступні екціважно ядра на основі манітолу, однорідно розпопієнти: мікрокристалічна лактоза і лаурил сульфат ділені в суміші похідної бісфосфонової кислоти і натрію, поперечнозшита карбоксиетилцелюлоза і екціпієнтів. стеарат магнію поряд з активним інгедієнтом. Другий аспект даного винаходу - спосіб вигоТверді оральні дозовані форми бісфосфонотовлення твердої оральної фармацевтичної комвих кислот також розкриті в описі [до патенту позиції, що складається із стадії утворення ядер, Франції номер FR 2.703.590 і в Міжнародній заявці що містять карбогідрат спирту з додаванням дезна патент з номером публікації WO 96/39410]. Згаінтегранта і зв'язуючого, і змішування ядер з похідані форми також містять лактозу. дною бісфосфонової кислоти, лубрикантом і неЛактоза взагалі використовується, як наповобов'язково з наповнювачами, зв'язуючими та/або нювач для твердих лікарських форм через її чудодезінтегрантами. ву здатність до пресування, високу чистоту і стабіУ переважному варіанті реалізації винаходу льність. Однак, відомо, що ця речовина може ядра, що містять у якості карбогідрату спирту маробити композицію несумісною з первинною або нітол, одержують способом вологого гранулювторинною аміногрупою сполук, що містяться в вання. композиції. Несумісність спричиняється реакцією Манітол використовується для виготовлення між відновлювальною альдегідною групою лактози багатьох різних фармацевтичних дозованих форм, і аміногрупою активного інгредієнта, відома як ревключаючи також тверді оральні дозовані форми, акція Мейларда (Maillard). В результаті розпаду де він служить насамперед як наповнювач. Манізменшується терапевтична цінність препарату. тол, або 1,2,3,4,5,6-гексагексанол є гексагідроксиУтворення згаданих продуктів підтверджено коридом карбогідрату спирту, похідний маннози без чневим забарвленням заключних форм препарату. відновлювальної альдегідної групи в молекулі, і Присутність води збільшує процес розпаду. [Див. тому не реагує з аміногрупою сполук, що її містять. наприклад Handbook of Pharmaceutical Excipients, Фізіохімічні властивості речовини, і головним чиnd 2 Ed., 1994, p.257 (ISBN 091730 60 8)]. Останнім ном суха і водна стабільність також як і негігроскочасом D.D. Wirth et al. показали на прикладі флуопічність, дозволяє їх використовувати для виготоксетину, що реакція Мейларда (Maillard) відбувавлення сухих фармацевтичних композицій сухим і ється також між лактозою і вторинними амінами [J. вологим способами гранулювання. Pharm. Sci. 87, 1, p.31-39]. Замість манітолу, тверда оральна фармацевМолекула алендронової кислоти містить пертична композиція винаходу може включати деякий винну аміногрупу. інший невідновлювальний цукор, наприклад сорПроблема коричневого забарвлення лактози, бітол. що входить до складу твердої дозованої форми з Тверда оральна фармацевтична композиція алендроновою кислотою та іншими похідними бівинаходу може також включати інші неактивні інгсфосфонових кислот з первинними або вторинниредієнти для покращення способу виготовлення, і ми аміногрупами була розкрита в [Міжнародній надання дозованій формі необхідних фізичних і заявці на патент з номером публікації WO механічних властивостей, такі як інші розчинники, 94/12200]. [WO 94/12200] пропонує метод запобісеред яких целюлоза і її похідні, дезінтегранти, гання взаємодії похідних бісфосфонової кислоти, такі як крохмаль і його похідні, кроскармелоза, що містять аміногрупу в молекулі лактози, забезпоперечнозшитий полівінілпіролідон, натрій крохпечуючи суху композицію активного інгредієнта і маль гліколят або інший засіб на основі поперечекціпієнтів і спосіб її виготовлення, що включає нозшитого полімера, зв'язуючих, таких як полівініпряме змішування згаданої сухої суміші без гранулпіролідон, желатин, смоли природного і лювання або додавання води перед компресією. синтетичного походження, похідні целюлози, наОднак, спосіб не може вирішити проблему нестаприклад гідроксипропілметилцелюлоза, гідроксиебільності фармацевтичних препаратів протягом тилцелюлоза, гідроксипропілцелюлоза, лубрикантривалого зберігання, особливо в теплі. Ціль даноти, наприклад лаурил сульфат натрію, стеарат го винаходу - забезпечення твердої оральної фамагнію, також як гідро -солюбільні або рмацевтичної композиції бісфосфонової кислоти, інсолюбільні барвники. особливо алендронової кислоти або її солі, що Якщо бажано, таблетки можуть бути захищені характеризується бажаними фізіохімічними власоболонкою, як вказано [в Pharmaceutical Dosage тивостями, адекватною швидкістю вивільнення Forms (vol.3), Ed. H.A. Liebermann, L.Lachmann, активного інгредієнта і стабільністю при зберіганні J.B. Schwartz (1990), Marcel Dekker Inc. New York без будь-якого розпаду бісфосфонату і без утвоand Basel, p.93-125]. рення продуктів розпаду. Спосіб виготовлення фармацевтичної компоЦіль досягається використанням у якості назиції винаходу включає виготовлення ядер, що повнювача карбогідрата спирту, переважно Dмістять карбогідрат спирту і необов'язково дезінтеманітолу, і також, шляхом розвитку внутрішньої гранти і зв'язуючі, змішування ядер з похідною 5 75072 6 бісфосфонової кислоти і екціпієнти, такі як зв'язу10мг вільної алендронової кислоти на таблетку) ючі, дезінтегранти, лубриканти і виготовлення зазберігались в умовах прискореного старіння, в ключної дозованої форми. кімнатах при температурі 25С° і відносній вологосУ переважному варіанті реалізації винаходу, ті 60% і в кімнатах при температурі 40С° і відносядра отримують вологим гранулюванням манітолу ній вологості 70% протягом 12 місяців. Кожні 3 з додаванням дезінтегранту, такого як поперечномісяці зразки контролювались на предмет фізіохізшитий полівінілпіролідон, і зв'язуючого, такого як мічних властивостей і стабільності. полівінілпіролідон, дроблять, протирають через Обмірювані параметри: зовнішній вигляд табвідібране решето розміром переважно 1мм, висулеток, чистота, вміст алендронової кислоти і вивішують і при перемішуванні з похідною бісфосфольнення активної речовини. нової кислоти, типу алендронату, додають лубриАналітичні методи канти, такі як лаурил сульфат натрію, стеарат Визначення чистоти: магнію і інші екціпієнти. Чистоту твердої дозованої форми оцінювали, Приготовлену таким чином суміш пресують визначаючи зміст головної домішки, тобто 4для одержання твердих форм, таких як таблетки, амінобутирової кислоти. оболонкові таблетки, драже або наповнених тверВизначення проводили тонкошаровою хромадих желатинових капсул. Тверді оральні дозовані тографією (TLC), з наступною мобільною фазою: форми, отримані з вищезгаданої суміші характехлороформ/метанол/17% аміак (2:2:1, ν/ν/ν) та з ризуються внутрішньою структурою, в якій гомонемобільною фазою Merck скляних тарілках, вкригенна маса активного інгредієнта і наповнювачів, тих силікагелем G з 0.25мм товщиною. У якості зв'язуючих і необов'язково інших екціпієнтів, вклюпроявника використовувалося бутаноловий розчин чають однорідно розподілені основні частинки пенінгідрину з додаванням оцтової кислоти. Оцінюреважно з діаметром, що дорівнює або менше вали розмір і інтенсивність плями при Rf 0.5. 1мм. Дезінтегрант, що міститься в ядрах спричиВизначення вивільнення активного інгредієнта няє розпад одиниці дозованої форми у водному з таблеток: середовищі (у шлунковому соку). Вивчення проводили на апараті для вивільЗавдяки розвитку вищезгаданої внутрішньої нення, обладнаного лопатевою мішалкою згідно з структури фармацевтичної композиції винаходу, описом Польської Фармакопеї V, р.63. Визначення стало можливим досягнення бажаних властивоспроводили при 37°С при швидкості обертання мітей розпаду заключної твердої дозованої форми і шалки 50 обертань на хвилину. належної кінетики вивільнення похідної бісфосфоВизначення вмісту активного інгредієнта на нової кислоти, як показано в таблиці 1. основі алендронової кислоти: Визначення провоУ переважному втіленні, фармацевтична комдили високоефективною рідинною хроматографіпозиція винаходу містить від 3 до 60% по масі поєю (HPLC) на рідинному хроматографі з довжиною хідної бісфосфонової кислоти, від 50 до 80% по колонки 250нм і внутрішнім діаметром 4.1, упакомасі манітолу, від 1.5 до 5.0% по масі поперечнованої PRP-1 10μm HAMILTON гранулятом. Як мозшитого полівінілпіролідону, від 1.5 до 3.0% по більна фаза використовувався фосфатний буфер масі полівінілпіролідону, від 1.0 до 4.0% по масі (рН8.0)/ацетонітрил/метанол (75:20:5, ν/ν/ν) зі лаурил сульфат натрію і від 3.0 до 20.0% по масі швидкістю потоку мобільної фази 1.0мл/хв. Рекартопляного крохмалю. зультати дослідження для таблеток, визначених Вивчення фізіохімічних властивостей і стабібезпосередньо після виготовлення і після 12 місяльності. ців зберігання в умовах прискореного старіння Таблетки, що містять 13.05мг тригідрату монопоказані в Таблиці 1. натрієвої солі алендронової кислоти (еквівалент Таблиця 1 Результати дослідження для таблеток з алендронатом натрію (10мг активного інгредієнта на основі вільної алендронової кислоти) безпосередньо після виготовлення та після 12 місяців зберігання в умовах прискореного старіння Безпосередньо після виготовлення Після 3-х місяців 25°С 60% В/В білий, однорідний Чистота: 4-амінобутирова кислота менше менше 0.1% 0.1% Вміст аледронової кислоти 9.50 Вивільнення активного інгредієнта в% 102.0 Зовнішній вигляд 40°С 75% В/В Після 6-ти місяців RT 25°С 60% В/В Після 9-ти місяців 40°С 75% В/В 25°С 60% В/В 40°С 75% В/В Після 12-ти місяців RT 25°С 40°С 60% 75% В/В В/В без без без без без без без без без змін змін змін змін змін змін змін змін змін без змін менше менше менше менше менше менше менше менше менше менше 0.1% 0.1% 0.1% 0.1% 0.1% 0.1% 0.1% 0.1% 0.1% 0.1% 9.52 9.60 9.66 9.73 9.42 9.37 9.69 9.22 9.89 9.33 100 96.0 93.6 94.0 96.3 97.0 94.6 86.3 91.8 7 75072 Винахід далі ілюструється наступними прикладами без обмеження можливостей винаходу. Приклад Таблетки з аледронатом натрію 5мг Пропис Таблетки: Тригідрат мононатрію аледронату 6.525мг Стеарат магнію 1.500мг Манітол 79.125мг Поперечнозшитий полівінілпіролідон 2.930мг Полівінілпіролідон 2.920мг Лаурил сульфат натрію 2.000мг Картопляний крохмаль 5.000мг Комп’ютерна верстка Т. Чепелева 8 Спосіб для виготовлення таблетки Після ретельного змішування, манітол, поперечнозшитий полівінілпіролідон і полівінілпіролідон зволоджували водою і відібрану вологу масу протирали через решето розміром 1мм. Гранулят висушували при 28С° до втрати при висушуванні приблизно 1.5-2.0%. При безперервному перемішуванні до грануляту додавали активний інгредієнт, лаурил сульфат натрію, крохмаль і стеарат магнію. Після повного змішування масу піддавали таблетуванню з увігнутим перфоратором діаметром 6мм. Підписне Тираж 26 прим. Міністерство освіти і науки України Державний департамент інтелектуальної власності, вул. Урицького, 45, м. Київ, МСП, 03680, Україна ДП “Український інститут промислової власності”, вул. Глазунова, 1, м. Київ – 42, 01601