Стабільний фармацевтичний препарат паклітакселю та спосіб його одержання

1. Спосіб одержання стабільного фармацевтичного препарату протиракових ліків, який відрізняється тим, що кристалічний паклітаксель розчиняють у нейтральному органічному розчиннику, вибраному із групи, що складається із ацетонітрилу, діоксану, етанолу або суміші цих розчинників з добавкою, в разі потреби води, за умови, що вміст індивідуальних розчинників у суміші складає від 5% до 95 %, а вміст води - від 0 до 60%, утворений C2 2 (19) 1 3 75620 4 містять паклітаксел, являють собою "базові" розспосіб дозволяє також майже повністю усунути із чини цієї речовини в суміші полярного розчинника препарату етиловий спирт і, таким чином, значно з поверхнево-активною речовиною, які можуть зменшити шкідливу дію цього другого компонента уводитися пацієнту лише після попереднього розна лікарський засіб. чинення їх в рідині для вливань. Авторами даного винаходу було несподівано Найбільш розповсюджена двокомпонентна ровстановлено, що застосування нового фармацевзчинювальна система, що використовується для тичного препарату, виготовленого у спосіб за даприготування базових розчинів паклітакселу являє ним винаходом, дозволяє вирішити всі вищепересобою суміш поліетоксильованої рицинової олії, лічені проблеми, зв'язані зі стабільністю лікарських відомої під комерційною назвою Cremophor EL, і препаратів, що містять паклітаксел, і також дозвоетилового спирту. Характерною особливістю таких ляє усунути деякі шкідливі компоненти, що засторозчинів є те, що після розбавлення рідиною для совувалися дотепер. вливань вони можуть випадати в осад. Крім того, Згідно з даним винаходом стабільний фармахімічна стабільність паклітакселу в таких розчинах цевтичний препарат протиракових ліків, що місє низькою. Вже за два місяці зберігання при темтить паклітаксел, представлений на Фіг.1, відрізняпературі 25°С уміст активної речовини в розчині ється тим, що він являє собою тверду, аморфну зменшується на 10%, а за 22 місяці зберігання форму активної речовини, має велику поверхню і, вміст паклітакселу складає лише 67% від його пов разі потреби, містить певну тонкокристалічну чаткової кількості. В умовах більш високих темпедобавку. ратур швидкість розкладання паклітакселу була Відповідно до винаходу спосіб одержання стазначно вищою. Нестабільність паклітакселу в табільного фармацевтичного препарату протиракоких розчинах зв'язана з хімічними властивостями вих ліків полягає в тому, що кристалічний паклітаколії Cremophor EL і наявністю води в етиловому сел розчиняють у нейтральному органічному спирті навіть у дуже малих кількостях. Цілком очерозчиннику, вибраному із групи, що складається із видно те, що застосовність такого препарату є ацетонітрилу, діоксану, етанолу або суміші цих дуже обмеженою, а введення його пацієнту може розчинників із припустимою добавкою води за мати наслідком реальний ризик занадто сильного умови, що вміст кожного із розчинників у суміші заниження фактично вживаної дози ліків внаслідок складає від 5% до 95%, а вміст води - від 0 до їх розкладання. 60%, утворений розчин у разі потреби фільтрують, [У патенті №176826] був запропонований спозаморожують, і розчинники видаляють шляхом сіб часткового усунення вищезазначених недолісублімації під зниженим тиском при низькій темпеків. Він полягав у складному промисловому очиратурі, після чого препарат у разі потреби розподіщанні олії Cremophor EL і, таким чином, усуненні ляють по дозах при забезпеченні умов його стериможливості взаємодії її з тими хімічними властильності. востями паклітакселу, які погіршують його стабільУ кращому варіанті здійснення даного винахоність, або у добавленні певної кислоти з метою ду профільтрований у разі необхідності розчин зменшення концентрації в розчиннику аніонів карпаклітакселу спочатку дозують у контейнери, а боксилу, що впливають на стабільність цієї речопісля цього заморожують, і розчинники видаляють вини, або ж у використанні безводного етилового шляхом сублімації під зниженим тиском при низьспирту. Розчини, приготовані таким шляхом, були кій температурі. значно більш стабільними і могли зберігатися проУ способі за даним винаходом сублімаційне тягом більш тривалого часу при кімнатній темпевидалення розчинника здійснюють при температуратурі, не втрачаючи помітно своєї активності. Але рі від -60°С до +50°С. розбавлені рідиною для вливань такі розчини моФармацевтичний препарат протиракових ліків жуть випадати в осад, у зв'язку з чим існує необза даним винаходом є хімічно дуже стабільним і хідність використовувати набір для вливань з пепри цьому може вільно розчинюватися у різномаредбаченим у ньому відповідним фільтром. нітних біосумісних розчинниках, що дозволяє ввоКрім того, вищерозглянутий спосіб не усуває дити його пацієнту. серйозного недоліку приготованих таким чином Паклітаксел, виділений із Taxus brevifolia або фармацевтичних препаратів, зв'язаного із застоодержаний шляхом хімічного синтезу, являє собою суванням олії Cremophor EL, наявність якої в увекристалічну речовину, як показано на Фіг.2, теплодених внутрішньовенним шляхом медичних продута розчинення якої в етиловому спирті складає ктах може в певних випадках ставати причиною 66,6Дж/г. виникнення ризику анафілактичного шоку Як з'ясувалося, речовина, приготована у спо[Rowinnsky EK, et al., Taxol: a novel investigational сіб за даним винаходом, мала переважно аморфantimicrotubule agent. J. Natl. Cancer Inst. 1990; 82: ну структуру, показану на Фіг.3, і теплоту розчи1247-59]. нення в етанолі 32,4Дж/г, тобто вдвічі меншу за Далі, при застосуванні такої схеми прийому літеплоту розчинення її кристалічної форми. карського засобу, яка потребує введення великих Оскільки дані ліки розчиняють безпосередньо кількостей ліків, наявність етилового спирту в меперед їх уведенням пацієнту, тут не виникає дичному продукті може призводити до симптомів ускладнень, пов'язаних зі стабільністю приготоваінтоксикації. них таким чином розчинів, у той час як такі ускла[В описі патенту №169372] розкритий спосіб днення мають місце при вживанні відомих дотепер одержання розчинів паклітакселу з підвищеними препаратів у формі "базових" розчинів. концентраціями активної речовини, який дозволяє Крім того, запропонований стабільний препазменшити шкідливий вплив олії Cremophor EL. Цей рат паклітакселу не обмежує вибір терапевтично 5 75620 6 прийнятних розчинників. дозами 2мл залили у 20мл стерильні скляні пляЛіки, приготовані вищеописаним шляхом, є шечки. Пляшечки мали стерильні гумові пробки стабільними і можуть розчинятися безпосередньо для ліофільної сушки. Пляшечки помістили до ліперед їх уведенням у різноманітних розчинниках, офілізаційного апарата, обладнаного приладом що містять такі компоненти, як поліоксіетиленглідля закривання пляшечок по закінченні процесу колі, полісорбати, поліоксіетильовані жирні кислосублімаційної сушки. Розчини заморозили до темти етанол, фосфоліпідні фракції, лецитини, емульператури -40°С. Процес сублімації розчинника сії типу "масло у воді", пропіленгліколь, проводили під тиском 0,1мбар при поступовому бензиловий спирт, диметилацетамід, метилацетапідвищенні температури планшета до +30°С. По мід, сахаридні складні ефіри і прості ефіри жирних закінченні процесу сушки пляшечки закрили, і вакислот, етиленоксидний співполімер, пропіленоккуум в апараті зняли. Після того, як пляшечки із сидний співполімер, глікоколят натрію та інші. Приліофілізаційного апарата вийняли, їх закрили ковготовані розчини можуть уводитися безпосередньо пачками і забезпечили відповідними бірками. Кожабо після розчинення їх відповідною рідиною для на пляшечка містила 30мг паклітакселу. Медикавливань. мент, отриманий у такий спосіб, містить не більше Приклад І 380 10-6 масових частин діоксану і зберігає стабіПаклітаксел у кількості 1500мг розчинили в льність протягом принаймні 3 років. 100мл 1,4-діоксану. Утворений розчин простериліПриклад IV зували в асептичних умовах шляхом фільтрування Етанол у кількості 30мл додали до 40мл 1,4через 0,2мкм тефлоновий фільтр. Після цього роздіоксану. В цьому розчині розчинили 1500мг паклічин дозами 2мл залили у 20мл стерильні скляні такселу. До розчину додали 30мл води. Утворений пляшечки. Пляшечки мали стерильні гумові пробки таким чином розчин простерилізували в асептичдля ліофільної сушки. Пляшечки помістили до ліних умовах шляхом фільтрування через 0,2мкм офілізаційного апарата, обладнаного приладом тефлоновий фільтр. Після цього розчин дозами для закривання пляшечок по закінченні процесу 2мл залили у 20мл стерильні скляні пляшечки. сублімаційної сушки. Розчини заморозили до темПляшечки мали стерильні гумові пробки для ліоператури -40°С. Процес сушіння проводили під фільної сушки. Пляшечки помістили до ліофілізатиском 0,1мбар при поступовому підвищенні темційного апарата, обладнаного приладом для заператури планшета до +30°С. По закінченні прокривання пляшечок по закінченні процесу цесу сушки пляшечки закрили, і вакуум в апараті сублімаційної сушки. Розчини заморозили до темзняли. Після того, як пляшечки із ліофілізаційного ператури -50°С. Процес сублімації розчинника апарата вийняли, їх закрили ковпачками і забезпепроводили під тиском 0,1мбар при поступовому чили відповідними бірками. Кожна пляшечка міспідвищенні температури планшета до +40°С. По тила 30мг - паклітакселу. Медикамент, отриманий закінченні процесу сушки пляшечки закрили, і вау такий спосіб, містить не більше 380 10-6 масових куум в апараті зняли. Після того, як пляшечки із частин діоксану і зберігає стабільність протягом ліофілізаційного апарата вийняли, їх закрили ковпринаймні 3 років. пачками і забезпечили відповідними бірками. КожПриклад II на пляшечка містила 30мг паклітакселу. МедикаПаклітаксел у кількості 1500мг розчинили в мент, отриманий у такий спосіб, містить не більше 80мл 1,4-діоксану. До розчину додали 20мл води. 380 10-6 масових частин діоксану, 0,5% етанолу і Утворений таким чином розчин простерилізували зберігає стабільність протягом принаймні 3 років. в асептичних умовах шляхом фільтрування через Приклад V 0,2мкм тефлоновий фільтр. Після цього розчин Так, як описано в Прикладі І, 1500мг паклітакдозами 2мл залили у 20мл стерильні скляні пляселу розчинили в 100мл різних розчинників, що шечки. Пляшечки мали стерильні гумові пробки мали склад, наведений у таблиці нижче. для ліофільної сушки. Пляшечки помістили до ліофілізаційного апарата, обладнаного приладом Таблиця для закривання пляшечок по закінченні процесу сублімаційної сушки. Розчини заморозили до темАцетонітрил 1,4-Діоксан Етанол Вода ператури -40°С. Процес сушіння проводили під а 5% 90% 0% 5% тиском 0,1мбар при поступовому підвищенні темb 0% 80% 10% 10% ператури планшета до +30°С. По закінченні прос 10% 60% 0% 30% цесу сушки пляшечки закрили, і вакуум в апараті d 0% 50% 20% 30% зняли. Після того, як пляшечки із ліофілізаційного e 10% 80% 5% 5% апарата вийняли, їх закрили ковпачками і забезпечили відповідними бірками. Кожна пляшечка місПрепарати, отримані в результаті сублімаційтила 30мг паклітакселу. Медикамент, отриманий у ної сушки розчинників від "а" до "e", мали аморфну -6 такий спосіб, містить не більше 380 10 масових структуру і залишалися стабільними протягом 3 частин діоксану і зберігає стабільність протягом років. принаймні 3 років. Приклад VI Приклад III До висушеної шляхом ліофілізації речовини, Паклітаксел у кількості 1500мг розчинили в одержаної згідно з Прикладами I-V, додали 5мл 50мл 1,4-діоксану. До розчину додали 50мл води. стерильного розчинника, що містив 1980мг безвоУтворений таким чином розчин простерилізували дного етанолу і 2635мг поліоксіетильованої рицив асептичних умовах шляхом фільтрування через нової олії. Паклітаксел одразу повністю розчинив0,2мкм тефлоновий фільтр. Після цього розчин ся. Утворений таким чином розчин зберігає 7 75620 8 стабільність протягом щонайменше 2 років при користовували: 0,9% розчин хлориду натрію, 5% температурі +4°С і протягом щонайменше 3 місярозчин глюкози та інші рідини для вливань, такі як ців при кімнатній температурі. Цей розчин, який розчин Рінгера, суміш 5% розчину глюкози з 0,9% являє собою концентрат, додають до відповідної розчином хлориду натрію, суміш 5% розчину глюрідини для вливань, як описано у Прикладі VIII. кози з розчином Рінгера, 5% розчин сорбітолу, 6% Приклад VII розчин декстрану, 10% або 20% або 30% емульсію До висушеної шляхом ліофілізації речовини, типу "масло у воді" для парентерального живленодержаної згідно з Прикладами I-V, додали 5мл ня. Такі розчини залишаються стабільними при стерильного розчинника, який містив 300мг полікімнатній температурі протягом щонайменше б сорбату 80, 3400мг фармакопейного поліоксіетигодин, що дає можливість для безпечного введенленгліколю 300 і 1300мг безводного етанолу. Пакня їх пацієнту. літаксел одразу повністю розчинився. Утворений Приклад IX розчин зберігає стабільність при кімнатній темпеДо 500мл 30% емульсії соєвої олії для внутріратурі протягом щонайменше 8 годин. Цей розчин, шньовенного вливання додали 150мг висушеної який являє собою концентрат, додають до відповішляхом ліофілізації речовини, одержаної згідно з дної рідини для вливань, як описано в Прикладі Прикладами I-V. Приготовану таким чином рідину VIII. обережно перемішали до повного розчинення пакПриклад VIII літакселу. Одержана в результаті емульсія зберіКонцентрат, отриманий у Прикладах VI і VII, гає свою стабільність при кімнатній температурі розрідили для його внутрішньовенного введення протягом принаймні 8 годин і може вводитися папацієнту так, щоб кінцева концентрація паклітакцієнту внутрішньовенним шляхом. селу складала 0,3-1,2мг/мл. Для розбавлення ви Комп’ютерна верстка Т. Чепелева Підписне Тираж 26 прим. Міністерство освіти і науки України Державний департамент інтелектуальної власності, вул. Урицького, 45, м. Київ, МСП, 03680, Україна ДП “Український інститут промислової власності”, вул. Глазунова, 1, м. Київ – 42, 01601