Фармацевтичний препарат для лікування гастриту та пептичної виразки, спосіб його одержання та синергічна фармацевтична комбінація

1 Синергическая фармацевтическая комбинация вещества, оказывающего ингибирующее действие на секрецию желудочной кислоты и повышающего внутрижелудочную величину рН, и кислото разлагаем о го антибактериального соединения, за исключением комбинации омепразола и кпаритромицина 2 Фармацевтическая комбинация по п 1, отличающаяся тем, что веществом, оказывающим ингибирующее действие на секрецию желудочной кислоты, является ингибитор протонного насоса 3 Фармацевтическая комбинация по п 2, отличающаяся тем, что ингибитором протонного насоса является 5-метокси-2-{[(4-метокси-3,5-диметил2-пиридинил)метил]-сульфинил}-1Н-бензимидазол (омепразол) или его фармацевтически приемлемая соль 4 Фармацевтическая комбинация по п 2, отличающаяся тем, что ингибитором протонного насоса является ланзопразол или его фармацевтически приемлемая соль 5 Фармацевтическая комбинация по п 1, отличающаяся тем, что веществом, оказывающим ингибирующее действие на секрецию желудочной кислоты, является гистаминовый ЬЬ-блокатор или его фармацевтически приемлемая соль 6 Фармацевтическая комбинация по п 1, отли чающаяся тем, что она оказывает воздействие на гастрит и пептическую язву, вызванных микробами 7 Фармацевтическая комбинация по п 1, отличающаяся тем, что она оказывает воздействие на гастрит и пептическую язву, вызванных Hehcobacter pylori 8 Фармацевтическая комбинация по п 1, отличающаяся тем, что кислото-разлагаемым антибактериальным соединением является бензилпенициллин 9 Фармацевтическая комбинация по п 1, отличающаяся тем, что кислото-разлагаемым антибактериальным соединением является слабоосновный антибиотик 10 Фармацевтическая комбинация по п 9, отличающаяся тем, что слабоосновным антибиотиком является эритромициновое основание 11 Фармацевтическая комбинация по п 9, отличающаяся тем, что антибиотиком является кларитромицин 12 Фармацевтическая комбинация по п 1, отличающаяся тем, что ингибитором протонного насоса является омепразол, а кислоторазлагаемым антибактериальным соединением является эритромицин 13 Фармацевтическая комбинация по п 1, отличающаяся тем, что ингибитором протонного насоса является ланзопразол, а кислоторазлагаемым антибактериальным соединением является кларитромицин 14 Фармацевтическая комбинация по п 1, отличающаяся тем, что веществом, оказывающим ингибирующее действие на секрецию желудочной кислоты является гистаминовый Нг блокатор, а кислоторазлагаемым антибактериальным соединением является кларитромицин 15 Фармацевтическая комбинация по п 1, используемая для производства лекарственного средства для лечения гастрита и пептической язвы 16 Фармацевтическая комбинация по п 1, используемая для производства лекарственного средства, усиливающего биодоступность кислоторазлагаемого антибактериального соединения 17 Фармацевтический препарат для лечения гастрита и пептической язвы, вызванных О о го 00 го З 43830 Hehcobacter pylori, в котором активными ингреди18 Способ получения фармацевтического препаентами являются вещество, оказывающее ингирата по п 17, в котором вещество, оказывающее бирующее действие на секрецию желудочной киингибирующее действие на секрецию желудочной слоты и повышающее внутрижелудочную кислоты и повышающее внутрижелудочную веливеличину рН, и кислото разлагаемое антибактеричину рН, вводят в тот же препарат, что и кислотоальное соединение, за исключением комбинации разлагаемое антибактериальное соединение омепразола и кларитромицина Настоящее изобретение относится к комбинации или сочетанию вещества, обладающего способностью ингибироватъ секрецию желудочного сока (желудочной кислоты), то есть вещества, которое повышает внутрижелудочную рН, например, ингибитора протонного насоса, вещества, блокирующего, гистаминовые рецепторы Нг, и одного или более антибактериальных соединений, разлагаемых кислотой Предпосылки к созданию изобретения В настоящее время лечение язвенной болезни желудка ставит своей цель снижение секреции кислоты желудком, что приводит к заживлению повреждении желудочно-кишечного тракта Ингибиторы кислотной секреции желудка, в частности, ингибиторы протонного насоса, вызывают быстрое облегчение болей и других симптомов, связанных с язвенной болезнью Однако, рецидивы этой болезни являются подличнным фактом Поскольку антисекреторная терапия желудка приводит лишь к уменьшению главного раздражающего ткани фактора, желудочной кислоты, на вероятную причину этой болезни, Hehcobacter pylori, воздействия не происходит (Ранее Hehcobacter pylori называли Campylobacter pylori) На Hehcobacter pylori действуют некоторые антибиотики, например, макролиды и пенициллины, как было показано в опытах in vivo и in vitro Однако, эти продукты в присутствии кислоты желудка разлагаются на метаболиты, не обладающие антибактериальными свойствами, что резко уменьшает их антибактериальную эффективность В связи с широким применением антимикробных препаратов для лечения инфекционных заболеваний или для других целей, и с последующим возникновением устойчивых к лекарствам штаммов, дисбактериозов, изменений в течение инфекционных заболеваний, и т д , существует постоянная потребность в создании новых антимикробных агентов или их комбинаций Современное состояние проблемы Протонные ингибиторы, например, омепразол и его фармацевтически приемлемые соли, которые используются в настоящем изобретении, являются известными соединениями, например из европейских патентов 5129 и 124495, и могут быть приготовлены с помощью известных методик Из патента США 5093342 известно также, что омепразол можно применять для лечения инфекций, вызванных Hehcobacter Ранее, в WO 92/04898, было предложено использовать специфический антибиотик, амоксициллин, стабильный в желудочной кислоте, в сочетании с пантопразолом, для лечения язв двенадцатиперстной кишки Никаких конкретных данных испытаний не приводится в указанном документе Ранее Заявителем также было описано применение амоксициллина в сочетании с омепразолом, для лечения язв двенадцатиперстной кишки Из некоторых источников, например, Science, March, 22, 1946, р 359-361, известно, что, если разлагаемые кислотой пенициллины принимают орально, они будут разрушаться кислотным содержимым желудка Помимо этого, в Eur J Clm Microbiol Infect Dis , August 1988, p 566-569 приводят сведения о том, что некоторые разлагаемые кислотой антибиотики активны in vitro против Hehcobacter pylori Описание изобретения В настоящее время неожиданно было обнаружено, что комбинация вещества с ингибирующим действием на кислотную секрецию желудка, которое повышает рН желудочного содержимого, например, ингибитора протонного насоса, или вещества, блокирующего гистаминовые рецепторы Нг, и одного или более антибактериальных соединений, разлагаемых кислотой, создает высокую концентрацию в плазме антибиотика после орального приема С помощью уменьшения кислотности в желудке можно значительно повысить биологическую доступность разрушаемых кислотой антибиотиков, оставляя таким образом, большую часть заданной дозы соединения, доступной для местного антибактериального воздействия, а также для всасывания Выбор антибиотиков узкого спектра, например, бензил-пенициллина, является благоприятным, поскольку такие антибиотики почти не имеют побочных эффектов В связи с известными физико-химическими свойствами слабых оснований, таких как омепразол, выбор слабых оснований, например, эритромицина, благоприятствует увеличенной аккумуляции антибиотика в стенке желудка и желудочных криптах, где обитают микробы, например, Hehcobacter pylori Таким образом, посредством комбинирования компонентов настоящего изобретения, достигается синергизм антибактериального эффекта антибиотических соединений, в результате чего повышается терапевтическая эффективность Новая комбинация специально направлена на лечение заболеваний желудка, например, на лечение инфекций, вызванных Hehcobacter pylori Hehcobacter pylori является грамоотрицательной спириллой, которая заселяет слизистую желудка Лечение широко распространенными кислотонеустойчивыми или разрушаемыми кислотой антибиотиками не дает удовлетворительного результата Комбинация 5-метокси-2-{[(4-метокси-3,5 43830 диметил-2-пиридинил)метил]-сульфинил}-ІНбензимидазола (тривиальное название - омепразол) или его фармацевтически приемлемых солей и разлагаемого кислотой антибиотика дает особенно высокую концентрацию последнего в плазме крови после орального введения Соль омепразола, согласно настоящему изобретению, является щелочной фармацевтически приемлемой солью Примеры таких солей включают неорганические соли, такие как соли щелочных металлов, например, натриевая соль, калиевая соль и т д , соли щелочноземельных металлов, например, кальциевая соль, магниевая соль и т д , соль аммония, органические соли, такие как соли органических аминов, например, соль триметиламина, соль триэтиламина, соль пиридина, соль прокаина, соль пиколина, соль дициклогексиламина, соль N.N-ди-бензилэтилендиамина, соль N-метилглюкамина, соль диэтаноламина, соль триэтаноламина, соль трис(гидроксиметиламино)метана, соль фенилэтилбензиламина, соль дибензилэтилендиамина Согласно настоящему изобретению, могут использоваться также другие ингибиторы протонного насоса, такие как ланзопразол Антибиотик, используемый в комбинации, должен обладать биологической доступностью, которая может быть улучшена повышением внутрижелудочной рН Он должен быть также антимикробным соединением с очень узким спектром действия, например, бензилпенициллином Другими примерами являются кислотонеустойчивые (кислото-разрушаемые) или полуустойчивые к кислоте макролиды, например, основание эритромицина и кларитромицин ( Nakagawa и др , Chem Pharm Bull , 1992, 40, 725-28) Другими примерами являются антибиотики и/или их соли, которые фармацевтически приспособлены к защите от кислоти, например, энтеросолюбильным покрытием (например, Егу-Мах®) Антибактериальная активность против Hehcobacter pylori, как показывают величины МИК, макролидов резко снижалась с понижением рН среды in vitro (Melanoski и др , ICAAC, 1992, реферат/13, стр229) Комбинация, согласно настоящему изобретению, может быть приготовлена в виде одной лекарственной фомы, включающей оба активных ингредиента или в виде двух отдельных таблеток или капсул, в виде порошка у микстуры, растворимых таблеток или раствора Активные ингредиенты, согласно настоящему изобретению, вводят в виде фармацевтического препарата, содержащего активные ингредиенты сами по себе (например, свободное основание в случае эритромицина) или в случае омепразола, также в виде их солей в сочетании с фармацевтически приемлемым носителем, оральным или парентеральным путем Вышеупомянутый носитель может быть твердым, полутвердым или жидким, или капсулой Совместимые лекарственные формы включают различные типы таблеток, капсул, гранул, порошком, жидких препаратов для орального приема, растворов для инъекций и т д Содержание активных ингредиентов обычно составляет от 0,1 до 100 весовых процентов, предпочтительно, от 0,1 до 95 весовых процентов При приготовлении фармацевтического препарата для орального применения активный ингредиент можно сочетать с твердым носителем, таким как лактоза, сахароза, сорбитол, маннитол, крахмал, амилопектин, производные целлюлозы или желатин, и также со смазочным агентом, таким как стеарат магния, стеарат кальция или воск полиэтиленгликоля Полученную композицию затем прессуют в таблетки Таблетки в оболочке или драже можно приготовить, покрывая ядро, приготовленное, как описано выше, густым сахарным сиропом, содержащим аравийскую камедь, желатин, тальк, диоксид титана и т п или лаком, приготовленным с летучим органическим растворителем или смесью растворителей Мягкие желатиновые капсулы можно приготовить, наполняя капсулы композицией, включающей активный ингредиент и какое-либо из известных растительных масел Твердые желатиновые капсулы можно приготовить, наполняя капсулы гранулами, содержащими активный ингредиент и твердый носитель, такой как лактоза, сахароза, сорбитол, маннитол, картофельный крахмал, кукурузный крахмал, амилопектин, производные целлюлозы или желатин Дозировка омепразола или его соли и антибиотика зависит от индивидуальной потребности (например, состояния пациента, веса тела, возраста, пола и т п ), а также от способа введения В общих чертах, оральная дозировка может варьировать от 1 до 200мг омепразола в день и до Юг кислото-разрушаемого антибиотика для взрослого человека Доза может вводиться один раз или несколькими разделенными дозами Фармакологические испытания Восьми добровольцам вводили бензилпенициллин отдельно и в комбинации с омепразолом и измеряли концентрацию антибиотика в плазме крови Когда вводили один бензилпенициллин, его концентрация в плазме была, недостаточной для терапевтического эффекта (Таблица 1) Когда бензилпенициллин вводили в комбинации с омепразолом, достигалась терапевтически эффективная концентрация его в плазме (Таблица 2) Сходные результаты были получены после орального введения лактобионата эритромицина до и после омепразол-индуцированного сокращения секреции кислоты у человека (Таблицы 3 и 4) Полуразлагаемые макролиды, например, Егу-Мах® и кларитромицин до некоторой степени всасывались (Таблицы- 5 и 7) Однако, после введения ингибитора кислотной секреции, омепразола, наблюдалось значительное увеличение биологической доступности макролидов, о чем свидетельствует различие в Смаке и AUC у здоровых добровольцев (Таблицы 6 и 8) Сравните также рис 1 и 2, показывающие точные концентрации в плазме ЕгуМах® и кларитромицина с омепразолом и без него Высокие концентрации антибиотиков в плазме после сокращениясекреции желудочной кислоты свидетельствуют о значительном уменьшении распада в желудке применяемых антибиотиков Это приводит к увеличению количества активного антибиотика в полости желудка, что, в свою очередь, приводит к увеличению местного антимик 7 43830 робного эффекта Это также ведет к увеличению количества антибиотика, доступного для всасывания, в результате чего повышаются уровни антибиотика в плазме и тканях (повышается биологи 8 ческая доступность) Наилучшим вариантом осуществления настоящего изобретения является комбинирование омепразола с эритромицином Таблица 1 Концентрация бензилпенициллина в плазме после орального приема дозы 1,0г (без омепразола) Номер испытуемого 1 2 3 4 5 6 7 8 Среднее СО Смаке 30' 45' 0,24 0,53 0,23 0,076 0,26 0,33 0,17 0,104 0,24 0,50 1,60 0,51 0,23 0,50 0,37 0,26 0,125 0,51 0,54 1,47 0,45 0,20 0,41 0,26 0,23 0,124 0,46 4 час