Засіб для профілактики та лікування грипозної інфекції

Засіб для профілактики та лікування грипу, що містить активну речовину з гр упи похідних адамантану та основу, який відрізняється тим, що як активну речовину він містить a - метилтрицикло[3.3.1.1]декан-1-метанамін, а основу, що забезпечує крізьшкірне проникнення активної речовини, використовують полівініловий спирт та 1,2-пропіленгліколь, при такому співвідношенні компонентів, мас. %: a-метилтрицикло[3.3.1.1]декан-1метанамін 0,6-2,5 полівініловий спирт 10,0-46,0 1,2-пропіленгліколь 54,0-88,0. Винахід належить до області медицини, зокрема до засобів для профілактики та лікування грипозної інфекції. Грип займає особливе місце серед вірусних захворювань, тому що він є найбільш масовою гострою інфекційною хворобою. Епідемії грипу завдають значної шкоди здоров’ю людей, призводять до великих економічних втрат. Згідно з даними ВООЗ, грип посідає перше місце як причина смерті від вірусних інфекцій - 35,8%. Тому розробка методів та засобів боротьби з ним є одним з найважливіших завдань для медичної та фармацевтичної наук та охорони здоров’я. Для хіміопрофілактики та лікування грипу здебільшого використовують лікарські форми перорального застосування (таблетки, сироп та ін.), які містять активну речовину (як правило, противірусну сполуку) та формоутворюючу основу, яка може включати додаткові речовини, що впливають на ефективність застосування засобу. Відомими засобами для хіміопрофілактики та лікування грипу є похідні адамантану, які вживаються перорально у вигляді таблеток або сиропу (Інструкція для медичного застосування препарату РЕМАНТАДИН-КР (RIMANTADINU M-KR). [Регі страційне посвідчення N Р. 11.01/03954; FLUMADINE TABLETS (rimantadine hydrochloride tablets) FLUMADINE SYRUP (rimantadine hydrochloride syrup). In: Physicians Desk Reference. Published by Thomson PDR, 57 Edition, 2003; Патент Російської Федерації RU 94036709 A1 "Противовирусный препарат"]. Крім того, відомим є спосіб профілактики грипу шля хом вживання протягом епідемічного періоду 2 рази на день по 200мг ацикловіру в таблетках [Патент Російської Федерації RU 2210372 С1 "Способ химиопрофилактики гриппа"]. Серйозним недоліком цього способу є той факт, що ентеральне застосування досить великих доз перебігом тривалого часу різко підвищує вірогідність розвитку побічних реакцій, які притаманні для ацикловіру (зовіраксу). Це, в першу чергу, ускладнення з боку шлунково-кишкового тракту та печінки, такі як нудота, блювання, кишкова коліка, підвищення рівня білірубіну та трансаміназ у крові [Зовиракс. В кн: Фарминдекс’97 - лекарственные препараты, под ред. В. Н. Коваленко, А. П. Викторова, изд. НПП "Морион Лтд", Киев, 1997, С.316-318]. Недоліком препарату Полірем, який містить в якості активної речовини сополімер вінілового (19) UA (11) 77974 (13) C2 (21) 20040403194 (22) 28.04.2004 (24) 15.02.2007 (46) 15.02.2007, Бюл. № 2, 2007 р. (72) Кравченко Ірина Анатоліївна, Лозицький Віктор Петрович, Лозицька Регіна Миколаївна, Ларіонов Віталій Борисович (73) УКРАЇНСЬКИЙ НАУКОВО-ДОСЛІДНИЙ ПРОТИЧУМНИЙ ІНСТИТУТ ІМ. І.І. МЕЧНИКОВА, Кравченко Ірина Анатоліївна, Лозицький Віктор Петрович, Лозицька Регіна Миколаївна, Ларіонов Віталій Борисович (56) UA C2 57743 19.07.1999 US 2003/0045577 06.03.2003 3 77974 4 спирту з N-вініламідосукцінатом альфа-метилособливо, для профілактики в епідемічний періальфа-(1-адамантил)метиламіну та допоміжну од. речовину [Патент Російської Федерації RU Задача вирішується тим, що засіб, який заяв94036709 А1 "Противовирусный препарат"] є те, ляється, на відміну від відомого перорального що він, як засіб пролонгованої дії з групи похідних засобу ремантадіну (a-метилтрицикло[3.3.1.1] адамантану, що застосовується ентерально, має декан-1-метанамін гідро хлориду) для лікування підвищену небезпечність щодо його накопичення та профілактики грипу, як активну речовину місв організмі та розвитку побічних реакцій як ретить a-метилтрицикло[3.3.1.1] декан-1-метанамін, зультату передозування препарату. При цьому а в якості основи, яка забезпечує трансдемальну низка терапевтичних заходів для усунення насдоставку, - полівініловий спирт та 1,2лідків передозування є ускладненими, як це завпропіленгліколь, за таким співвідношенням комжди буває з препаратами пролонгованої дії, що понентів, мас. %: застосовуються ентеральним або інєкційним (a-метилтрицикло[3.3.1.1] декан-1шляхом. метанамін 0,6-2,5 Найбільш подібним аналогом засобу, що заполівініловий спирт 10,0-46,0 являється, є засіб для профілактики та лікування 1,2-пропіленгліколь 54,0-88,0. грипу - препарат Ремантадин, що являє собою Новим у винаході є те, що активна речовина похідне адамантану та використовується ентераa-метилтрицикло[3.3.1.1] декан-1-метанамін у льно у вигляді таблеток та сиропу [Інструкція для складі, що заявляється, здатен проникати крізь медичного застосування препарату РЕМАНТАнепошкоджену шкіру до організму повз систему ДИН-КР (RIMANTADINUM- KR). Регістраційне травлення у судинне русло і виявляти антивіруспосвідчення N Р. 11.01/03954; FLUMADINE ну дію. TABLETS (rimantadine hydrochloride tablets) & Бар’єрні властивості шкіри залежать від шляFLUMADINE SYRUP (rimantadine hydrochloride ху проникнення молекул, що ди фундують, та ти х syrup). In: Physicians Desk Reference. Published by властивостей сполук, які сприяють їх проходженThomson PDR, 57 Edition, 2003]. Цей засіб обраню крізь гідрофільні та гідрофобні ділянки. Тому, ний за прототип. як наслідок, найбільшу швидкість проникнення Недоліки прототипу: будуть мати ті речовини, які добре розчинні як у 1. Суттєві протипоказання для перорального ліпідах, так і у воді. вживання: захворювання печінки та гострі та хроСубстанція ремантадину, яка застосовується нічні захворювання нирок перорально, використовується у вигляді гідро2. Побічна дія: можливе підвищення рівня біхлориду та є гідрофільною речовиною. Вона буде лірубіну в крові, тобто несприятливий вплив на погано проходити крізь ліпофільні шари шкірного печінку, біль в епігастрії, метеоризм бар єру та проникати до системи кровообігу. То3. Нестабільність концентрації у крові, що пому для трансдермального проходження активної яснюється особливістю фармакодинаміки таблеречовини застосували a-метилтрицикло[3.3.1.1] тованого препарату (цикли всмоктування препадекан-1-метанамін, який є більш ліпофільною рату слизовою кишечнику та наступного речовиною та легше долає шкірний бар’єр (його виведення його з організму). log P складав 2,61 і був розрахований методом 4. Незручність вживання таблетованих превизначення ліпофільності у системі "октанолпаратів, принаймні з метою профілактики вода" [J.Chem.Inf.Comput.Sci., 27, 21, 1987]. При 5. Велика доза препарату у перший день зацьому не відбувається його первинне прохохворювання (6 таблеток - 300мг) створює підвидження крізь печінку, що дозволяє уникнути нещену небезпеку побічної дії та токсичних ефектів. сприятливого впливу діючої речовини на цей орКлінічні спостереження, проведені в США на ган (особливо у разі його захворювання), кількох тисячах волонтерів, які приймали препазапобігти часткової інактивації та екскреції частират за профілактичною схемою, показали, що ни препарату у складі жовчі. ускладнення з боку шлунково-кишкового тракту у Застосування полімерів (полівінілового спирних виявлялись майже на 5% частіше, ніж у тих, ту) як формоутворюючи х речовин, та 1,2хто приймав плацебо (FLUMADINE TABLETS пропіленгліколю у якості пластифікатора - є тех(rimantadine hydrochloride tablets) FLUMADINE нологічно обґрунтованим відсутністю його осмоSYRUP (rimantadine hydrochloride syrup). In: тичної дії та здатністю підсилювати крізьшкірне Physicians Desk Reference. Published by Thomson проходження лікарських речовин [Кравченко И.А., PDR, 57 Edition, 2003). Андронати С.А., Ларионов В.Б. ФизикоЗадача винаходу полягає у розробці удоскохимические основы усиления трансдермального наленого засобу для лікування та профілактики введения лекарственных препаратов. Одесса. грипу шля хом створення можливості крізьшкірноАстропринт, 2002, 224с.] го проникнення (трансдермальної доставки) акЗасіб готували наступним чином. тивної речовини у судинне русло та, внаслідок Змішували розчини полівінілового спирту у цього, уникнення первинного проходження її крізь воді (1-4,6 г полівінілового спирту у 15 см 3 дистишлунково-кишковий тракт та печінку, що має льованої води, що дорівнює за формулою 10-46 створювати профілактичний та лікувальний ефемас. %) та розчин a-метилтрицикло[3.3.1.1] декти при зниженні разової та сумарної доз активкан-1-метанамін в 1,2 пропіленгліколі (50 або ної речовини, запобігати виникненню побічної дії, 200мг активної речовини в 5,4-8,8см 3 1,2покращити зручність застосування препарату, пропіленгліколі, що відповідає 54,0-88,0мас.%). Суміш наливали у форму розміром 10´10см і 5 77974 6 підсушували при кімнатній температурі до постійле подопытных животных// Ж. микробиол. -1959. ної ваги. Після висушування одержували гідроге№2. -С.102-108]. леву плівку-матрицю завтовшки 500±50мкм. З Результати порівняльного вивчення протиодержаної плівки вирізали фрагменти матриці грипозної ефективності ремантадину при ентеранеобхідного розміру, з розрахунку, що кожний льному введенні та запропонованого трансдер1см 2 містить 0,5-2,0мг активної речовини. мального засобу наведені у таблиці 2. У залежності від співвідношення полівініловоТаким чином, при всіх використаних дозах, го спирту та 1,2-пропіленгліколю, яке було викозапропонований засіб з активною речовиною aристано для формування матриці, отриманий метилтрицикло[3.3.1.1] декан-1-метанамін при засіб може мати різний ступінь в’язкості, що нанашкірному використанні виявляв протигрипозну дає можливість у подальшому використати цю дію, яка була найбільш значною при дозі 2 та властивість для регуляції швидкості проникнення 5мг/мишу. Порівняльно з перорально введеним активної речовини крізь шкіряний покрив. ремантадином запропонований засіб був ефекЕфективні дози активної речовини aтивнішим: вже 0,5мг активної речовини на мишу, метилтрицикло[3.3.1.1] декан-1-метанамін 0,5на відміну від ентерального застосування такої ж 2,0мг/см 2 встановлювались експериментальним дози, забезпечували протигрипозний ефект, шляхом на білих мишах. Доведено, що дози від 1мг/мишу захищав тварин від загибелі краще, ніж 0,5 до 2,0мг/см 2 забезпечували оптимальну лікувведена ентерально така сама доза aвально-профілактичну дію, а при дозі більше метилтрицикло[3.3.1.1] декан-1-метанамін гідро2,0мг/см 2 не спостерігалося подальшого збільхлориду, а в дозі 2мг/мишу aшення протигрипозного ефекту. метилтрицикло[3.3.1.1] декан-1-метанамін при Було проведено порівняльне вивчення протитрансдермальному введенні мав таку ж захисну грипозної ефективності ентерального застосуактивність, як 5мг/мишу при пероральному застовання a-метилтрицикло[3.3.1.1] декан-1суванні (Таблиця 2). метанамін гідрохлориду та запропонованого заОтже, проведені дослідження показали, що собу. Досліди проводили на 320 лабораторних запропонований засіб, який містить aмишах середньою вагою 15±2г. Тварин поділили метилтрицикло[3.3.1.1] декан-1-метанамін як акпо 32 миші у кожній групі. Розподіл експериментивну речовину, є значно ефективнішим для тальних тварин по групах при ентеральному запрофілактики та лікування грипу ніж ремантадин стосуванні препарату наведений у таблиці 1. при пероральному введенні. Трансдермальне При дослідженні запропонованого засобу дозастосування його дозволяє при зниженій дозі та слідним тваринам спочатку виголили на спині кратності використання активної речовини одерділянки неушкодженої шкіри, після чого на вигожати більш значний профілактичний та терапевлені місця здійснювали аплікацію засобу у виглятичний ефект, уникаючи первинного її прохо2 ді гідрогельової пластини розміром 1см . Тваридження крізь шлунково-кишковий тракт та нам контрольної групи накладали гідрогельову печінку, отже усунути побічну дію на систему траматрицю без активної речовини. Мишам 1-ї, 2-ї, влення і звузити коло протипоказань для засто3-ї та 4-ї дослідних гр уп аплікували гідрогельові сування. Аплікаційний спосіб транс дермального матриці з вмістом активної речовини 0,5; 1,0, 2,0 введення активної речовини є набагато зручніта 5,0мг/мишу відповідно. Апліковані ділянки нашим, особливо для проведення профілактичних кривали вологонепроникною плівкою. засобів в епідемічний період, зокрема для дітей, Грипозну інфекцію у білих мишей моделювадо того ж він забезпечує підтримання стабільної ли внутрішньоназальним введенням штаму віруконцентрації у судинному руслі. У разі виникненсу A/PR/8/34(H1N1), використовуючи 4 миші на ня ускладнень алергічного або іншого характеру, кожне логарифмічне розведення вірусу. Загибель така форма застосування дозволяє негайно притварин реєстрували щоденно на протязі 14 діб з пинити надходження діючої речовини до організмоменту зараження. Розрахунок ЛД50 (50%-ної му. летальної дози) у дослідах на мишах проводили за методом Кербера в модифікації Ашмарина [Ашмарин И.П. Вычисление ЕД50 при малом чисТаблиця 1 Розподіл експериментальних тварин по групах при ентеральному застосуванні ремантадину Група Схема введення Зараж. контр. 1 профілактика (за один день до інфікування) 2 -"профілактика + раннє лікування (за 1 день до ін3 фікування та за 1 годину після) профілактика + лікування (за 1 день до інфікуван4 ня та впродовж 4-х наступних днів) Тривалість засто- Разова доза Курсова доза сування препарату 1 день 1 день 0,5мг на мишу0,5мг на мишу 1,0мг на мишу1,0мг на мишу 2 дні 1,0мг на мишу2,0мг на мишу 5 днів 1,0мг на мишу5,0мг на мишу 7 77974 8 Таблиця 2 Результати порівняльного вивчення протигрипозної ефективності прототипу (ремантадину) при ентеральному введенні та запропонованого трансдермального засобу Курсова доза, мг 0 0,5 1,0 2,0 5,0 Ентеральне введення (прототип) lg ЛД50 Різниця з контролем (lg ЛД50) 6,50 6,00 0,50 5,00 1,50 4,25 2,25 3,75 2,75 Приклад 1. 4,6г полівінілового спирту розчинили у 15см 3 дистильованої води, до отриманого розчину додали 5,4см 3 1,2-пропіленгліколю, який містить 50мг розчиненого a-метилтрицикло[3.3.1.1]декан-1метанаміну. Суміш налили у форму розміром 10´10см і підсушили при кімнатній температурі до постійної ваги. Готова лікарська форма засобу у вигляді гідрогельової плівки містить 0,6мас.% aметилтрицикло[3.3.1.1] декан-1-метанаміну, 45,5мас.% полівінілового спирту, 54,0мас.% - 1,2пропіленгліколю, завтовшки 500±50мкм. В 1см 2 матриці міститься 0,5мг активної речовини. Комп’ютерна в ерстка Т.Чепелев а lg ЛД50 6,25 4,75 4,25 3,50 3,50 Крізьшкірна аплікація Різниця з контролем (lg ЛД50) 1,50 2,00 2,75 2,75 Приклад 2. 1г полівінілового спирту розчинили у 15см 3 дистильованій воді та до отриманого розчину додали 8,8см 3 1,2-пропіленгліколю, який містить 200мг розчиненого a-метилтрицикло[3.3.1.1]декан-1метанаміну. Суміш налили у форму розміром 10´10см і підсушили при кімнатній температурі До постійної ваги. Готова лікарська форма засобу у вигляді гідрогельової плівки містить 2,5мас.% aметилтрицикло[3.3.1.1] декан-1-метанаміну, 10,0мас.% полівінілового спирту, 87,5мас.% - 1,2 пропіленгліколю, та завтовшки 500±50 мкм. У 1см 2 матриці міститься 2,0мг активної речовини. Підписне Тираж 26 прим. Міністерство осв іт и і науки України Держав ний департамент інтелектуальної в ласності, вул. Урицького, 45, м. Київ , МСП, 03680, Україна ДП “Український інститут промислов ої в ласності”, вул. Глазунова, 1, м. Київ – 42, 01601