Засіб для лікування запальних гінекологічних захворювань

1. Засіб для лікування запальних гінекологічних захворювань, виконаний у формі вагінальних супозиторіїв з вмістом концентрату олії обліпихової, який відрізняється тим, що додатково містить фенольний гідрофобний препарат прополісу при C2 1 3 Коваленко, А.П.Викторова. - К.: Морион, 2004. С. Л-764 - Л-765; С. Л-773; С. С. - 2004]. Пімафуцин містить як діючу речовину антибіотик натаміцин і проявляє протигрибкову дію. Препарат у формі вагінальних супозиторіїв призначають при лікування вагініту, вульвіту, вульвовагініту, викликаних переважно грибами роду Candida. До недоліків пімафуцину можна віднести передусім моноспрямованість фармакологічної дії. При застосуванні пімафуцину у формі вагінальних супозиторіїв можливе виникнення подразнень та відчуття печії. Препарат протипоказаний при підвищенні чутливості до натаміцину. Вагінальні супозиторії повідін-ЛХ в якості діючої речовини містять повідон-йод, що є водорозчинною комплексною сполукою йоду з синтетичним нетоксичним полімером повідоном. Засіб проявляє виражений бактерицидний, фунгіцидний, спороцидний, вибірковий противовірусний ефект, є активним у відношенні найпростіших. Зазначені супозиторії застосовують при лікуванні кольпіту, викликаного змішаною мікрофлорою, гострого і хронічного неспецифічного вагініту, трихомоніазу, грибкових уражень піхви. Протипоказанням до застосування зазначеного засобу є підвищена чутливість до йоду, гіпертиреоз, аденома щитовидної залози, ниркова недостатність, герпетиформний дерматит Дюринга, період перед терапією радіоактивним йодом та ін. Відомий засіб рослинного походження евколек у формі вагінальних супозиторіїв [Лекарственные препараты Украины. Под ред. В.П.Черных, И.А. Зупанца, Харьков, Изд-во НФаУ, «Золотые страницы», 2005, С.460]. Один супозиторій містить 0,05г густого екстракту хлорофіліпту (у перерахунку на суху речовину). Засіб проявляє антибактеріальний ефект, активний по відношенню до стафілококів. Евколек показаний при захворюваннях жіночих статевих органів (кольпіти, вульвовагініти та ін.), запальних захворюваннях прямої кишки, викликаних антибіотикостійкими штамами стафілококів. Недоліком відомого засобу можна вважати його монокомпонентність, що звужує спектр фармакологічної дії. За прототип обрані обліпихові супозиторії [Компендиум. Лекарственные препараты 2003. Под ред. В.Η. Коваленко, А.П.Викторова. К.: Морион, 2003, С. Л.-551], які містять 0,3г концентрату олії обліпихової. Супозиторії мають протизапальну і репаративну дію, обумовлену мембраностабілізуючим та антиоксидантним ефектом олії обліпихи, і призначаються при лікуванні хронічних захворювань прямої кишки, геморою, коліту. Наведені супозиторії є ректальними, вони протипоказані при панкреатиті та жовчокам'яній хворобі. Крім того монокомпонентний склад супозиторіїв обмежує їх фармакологічну дію. Завданням винаходу є створення нового засобу у формі вагінальних супозиторіїв для лікування запальних гінекологічних захворювань, який завдяки поєднанню в одній лікарській формі засобу рослинного походження - олії обліпихової та продукту бджільництва - фенольного гідрофобного 87051 4 препарату прополісу при використанні збалансованої супозиторної основи дозволяє одержати ефективний лікувальний засіб з широким спектром фармакологічної дії та високими технологічними характеристиками. Поставлене завдання вирішується таким чином, що засіб для лікування запальних гінекологічних захворювань, виконаний у формі супозиторіїв з вмістом концентрату олії обліпихової, у відповідності з винаходом, додатково містить фенольний гідрофобний препарат прополісу при наступному співвідношенні компонентів (г на супозиторій): фенольний гідрофобний препарат прополісу 0,049-0,051 концентрат олії обліпихової 0,049-0,051 супозиторна основа решта. Винаходом також передбачено, що компоненти супозиторної основи вибрані з переліку поліетиленоксид-400, поліетиленоксид-1500, твін-80. Найбільш бажаним варіантом заявленого засобу є той, що містить компоненти при наступному співвідношенні (г на супозиторій): фенольний гідрофобний препарат прополісу 0,049-0,051 концентрат олії обліпихової 0,049-0,051 поліетиленоксид-400 0,29-0,31 твін-80 0,08 поліетиленоксид-1500 до 3,0. Загальновідомі лікувальні, передусім антимікробні, властивості продукту бджільництва - прополіса, основною групою природних речовин якого є фенольні сполуки. Авторами запропоновано використання в якості однієї з діючих речовин заявленого засобу стандартизованої субстанції прополісу - фенольного гідрофобного препарату прополісу (ФГПП) [А.И. Тихонов, Т.Г. Ярных, В.П.Черных и др. Теория и практика производства лекарственных препаратов прополиса, Харьков, «Основа», 1998, С.175-200]. Кількісний вміст ФГПП та концентрату олії обліпихової як діючих речовин заявленого засобу визначений експериментальним шляхом і дорівнює по 0,049-0,051г на один супозиторій. При зменшенні кількості діючих речовин від 0,049г спостерігається зниження терапевтичної дії засобу. Збільшення вмісту діючих речовин понад 0,051г не призводить до суттєвого зростання терапевтичної дії і є економічно недоцільним. Найбільш бажаний вміст речовин заявленого засобу дорівнює по 0,05г на один супозиторій. Експериментальним шляхом визначено неочевидну синергідну дію між діючими речовинами, що дозволило знизити у шість разів вміст у супозиторії концентрату олії обліпихової у порівнянні з прототипом при збереженні високої ефективності заявленого засобу. В якості супозиторної основи може бути використана будь-яка фармацевтично та технологічно прийнятна основа. Проте проведені авторами дослідження дозволили визначити як найбільш бажану основу з вмістом наступних компонентів: поліетиленоксид-400, поліетиленоксид-1500, твін-80, взятих у заявленому співвідношенні. Саме такий склад супозиторної основи забезпечує максимальну терапевтичну дію засобу, сприяє найбільш 5 повному вивільненню і проникненню у тканини активних діючих речовин, дозволяє одержати супозиторії з високими якостями та фізико-хімічними властивостями. Вивчена залежність "доза-ефект" корелює з результатами біофармацевтичних досліджень, де максимальне вивільнення фенольних сполук ФГПП та каротиноїдів олії обліпихової з наведеної вище основи спостерігалося при дозі діючих речовин по 0,05г на супозиторій. Поліетиленоксид-400 (ПЕО-400) відіграє у складі заявленого засобу роль розчинника ФГПП та у сплаві з поліетиленоксидом-1500 (ПЕО-1500) формує основу супозиторіїв. Твін-80 використовується в якості співрозчинника для ФГПП і емульгатора для олії обліпихової та є допоміжним компонентом супозиторної основи. Кількісний вміст компонентів основи у заявлених інтервалах ефективних значень визначений шляхом проведення серії експериментів. Таким чином, компоненти наведеного оптимального варіанту супозиторної основи заявленого засобу виконують не лише формоутворюючу функцію, а й відіграють роль розчинників діючих речовин, сприяють проникненню останніх у тканини, завдяки виникненню осмотичного ефекту забезпечують видалення ексудату з запаленої ділянки, а також утворюють супозиторії які стабільну лікарську форму з терміном зберігання два роки. До складу заявленого лікарського засобу входять відомі компоненти, проте їх сполучення та кількісний вміст є новим, невідомим з інформаційних джерел. Заявлений засіб одержують наступним чином: задану кількість ФГПП подрібнюють, додають ПЕО-400 та твін-80, розчиняють при нагріванні; одержану масу додають при перемішуванні у розтоплений напівохолоджений ПЕО-1500. До отриманої маси додають концентрат олії обліпихової і ретельно перемішують. Після одержання однорідної супозиторної маси її розливають у контурну упаковку з полівінілхлоридної плівки. Одержують супозиторії світло-коричневого кольору, середньою масою 3,0г з температурою плавлення 45°С. У розрізі супозиторіїв допускається повітряний стрижень. Винахід ілюструється прикладами. Приклад 1 Розрахункова маса компонентів заявленого засобу без урахування технологічних втрат склала 50г ФГПП, 50г концентрату олії обліпихової, 30г ПЕО-400, 80г твіну-80, 2520г ПЕО-1500. Для виготовлення супозиторіїв були відважені зазначені інгредієнти зі збільшенням маси на відсоток технологічних втрат. ФГПП розчинили у ПЕО-400, додали твін-80, одержану масу та концентрат олії обліпихової послідовно ввели при перемішуванні до розплавленої маси ПЕО-1500. 87051 6 Однорідну супозиторну масу розлили у контурну упаковку з полівініл-хлоридної плівки. Отримали 1000 супозиторіїв масою 3,0г зі складом компонентів в г на супозиторій: ФГПП 0,05 концентрат олії обліпихової 0,05 ПЕО-400 0,30 твін-80 0,08 ПЕО-1500 2,52. Зазначений склад заявленого засобу у формі супозиторіїв є оптимальним за фармакологічними та технологічними властивостями. Приклад 2 Дослідження фармакотерапевтичної дії заявленого засобу проводили на моделі формалінового вагініту на білих безпородних статевозрілих самицях щурів вагою 200-250г. З експериментальних тварин були сформовані чотири групи: перша (n=8) - інтактний контроль, друга (n=8) - контрольна патологія, третя (n=8) - дослідна група, що одержувала заявлений засіб у формі супозиторіїв вагінально у дозі 20мг/кг, четверта (n=8) - дослідна група, яку лікували вагінально препаратом порівняння супозиторіями обліпиховими з вмістом концентрату олії обліпихової у дозі 42мг/кг. Для моделювання контрольної патології в якості флогогену був використаний 15% розчин формаліну, який вводили у дозі 0,2мл на тварину. Досліджувані препарати вводили один раз на добу протягом трьох діб до введення флогогену та семи діб пісня введення. Тривалість експерименту склала 11 днів. Фармакотерапевтичну дію препаратів оцінювали за їх впливом на клінічний перебіг захворювання у порівнянні з групою контрольної патології та інтактним контролем. Критеріями вираженості клінічного плину вагініту слугували: загальний стан тварин, набряклість м'яких тканин навколо піхви, морфологічний склад периферичної крові та швидкість зсідання еритроцитів (ШЗЕ) на сьому добу після введення формаліну. Для оцінки макроскопічних змін слизової піхви враховували ступінь ураження піхви у порівнянні з контрольною патологією. Результати досліду представлені у таблицях 1, 2. За даними табл.1 показники периферичної крові свідчать про те, що на сьому добу в групі контрольної патології зберігається запальний процес, про що свідчить збільшена кількість лейкоцитів, сегментноядерних нейтрофілів, ШЗЕ, знижена кількість лімфоцитів (у порівнянні з групою інтактних тварин). У тварин, які отримували заявлений засіб ознаки запалення майже відсутні, загальна кількість лейкоцитів та сегментноядерних нейтрофілів дещо збільшена, однак кількість лімфоцитів на рівні інтактного контролю. Заявлений засіб за протизапальною дією знаходиться на рівні препарату порівняння, проте він ефективніший останнього за деякими показниками, наприклад за кількістю лейкоцитів та лімфоцитів у периферичній крові. 7 87051 8 Таблиця 1 Вплив заявленого засобу у порівнянні з супозиторіями обліпихи на показники периферичної крові у самиць щурів на моделі формалінового вагініту на сьому добу після введення флогогену Варіанти досліду Інтактний контроль(на сьому Контрольна пато- Заявлений засіб Супозиторії облідобу після введення флогогелогія, (n=6) x±Sx (n=6) x±Sx пихи (n=6) x±Sx ну) (n=6) x±Sx 113,83±2,22 108,16±2,66 109,33+2,56 110,67±0,62 3,54±0,06 3,48±0,10 3,40±0,08 3,45±0,14 6,06±0,16 9,50±0,65* 7,07±0,57** 7,67±0,33* 4,33±0,49 3,00±0,21 4,16±0,40 3,83±0,31 24,83±1,19 36,47±0,37* 27,17±0,60** 29,34±0,54*/** 0,33±0,21 0,50±0,22 0,66±0,21 0,83±0,31 68,50+1,62 60,00±1,23* 66,50±1,56** 64,33+2,91 1,50±0,34 1,83±0,31 1,50±0,23 1,67±0,21 2,33±0,21 4,00±0,36 3,50±0,56 3,67±0,49 Показники периферичної крові Гемоглобін, г/л Еритроцити 10 12/л Лейкоцити 10 9/л Нейтрофіли паличкоядерні Сегментноядерні Еозинофіли Лімфоцити Моноцити ШЗЕ, мм/год * - відхилення показника достовірне щодо інтактного контролю, р