Мазь на основі тіотриазоліну для лікування ранового процесу у другій та третій фазах

1. Фармацевтична композиція у формі мазі для лікування ранового процесу у другій та третій фазах з тіотриазоліном, яка відрізняється тим, що додатково містить гексаметилентетрамін та фенілсаліцилат при наступному співвідношенні компонентів (мас. %): гексаметилентетрамін 1,0-15,0 фенілсаліцилат 1,0-15,0 тіотриазолін 0,3-1,5 емульсійна або емульгелева основа решта. 2. Фармацевтична композиція за п. 1, яка відрізняється тим, що необов'язково містить токоферолу ацетат у кількості 0,5-5,0 мас. %. 3. Фармацевтична композиція за п. 1, п. 2, яка відрізняється тим, що містить емульгелеву або емульсійну основу з вмістом масляної фази 0,5-50,0 мас. %. C2 2 (19) 1 3 87052 4 У загальній структурі інфекційних захворювань епітелізації. Застосовується в чистому вигляді або одне з провідних місць займають ранові інфекції і у формі 20% мазі на жировій основі [2]. гнійно-запальні ушкодження шкіри і слизових обоЗазначений препарат є гідрофобною речовилонок. Їх лікування і профілактика залишається ною. Місцево застосовують 20% олійний розчин, однією з актуальних проблем сучасної медицини, що значно обмежує його всмоктування та прониктому що це пов'язано з прогресуючою стійкістю нення у тканини. ранової мікрофлори до існуючих антибактеріальДля місцевого лікування ран і опіків у клініці них препаратів з одного боку, а з іншого - з різким застосовуються препарати, що містять каротиноїзбільшенням кількості ускладнених інфекційних ди, у тому числі «Олія шипшини» [3], «Олія обліуражень. пихи» [4]. Рановий процес - складний комплекс біологічПроте зазначені препарати не мають антимікних реакцій організму, що розвивається у відповідь робної дії та не містять у своєму складі антимікрона ушкодження тканин і спрямований на їх загоєнбного консерванту. ня. З позицій загальної патології рановий процес Для лікування ран у третій фазі ранового проявляє собою окремий випадок запалення, що вицесу доцільне вживання мазей «Актовегін» і «Солявляється сполученням місцевих деструктивнокосерил» [5], які містять депротеінізований гемодізапальних змін і загальних реакцій. алізат, отриманий з крові телят на індиферентній Роботами багатьох авторів доведено, що раоснові, що сприяє епітелізації рани. новий процес незалежно від ґенезу і локалізації Проте такі монокомпонентні препарати мають ран протікає у вигляді трьох фаз, які поступово досить обмежений спектр застосування при гнійній переходять одна в одну: перша фаза - гнійнорановій інфекції. Відсутність у їх складі протимікнекротична (запалення); друга - фаза грануляції; робних речовин обумовлює доцільність їх застосутретя - фаза епітелізації. вання тільки при «чистих» ранах. Більшість існуючих мазей проявляють недоДо препаратів з ранозагоювальною активністю статню ефективність внаслідок того, що мають відносяться також «Пантестин», «Бепантен» [6]. жирову основу, що високо гідрофобна і не дозвоДо складу цих мазей входить декспантенол, який ляє мазям змішуватися з рановим ексудатом, а має виражений позитивний вплив на утворення і тим більше поглинати його. Вони затримують відфункції епітеліальної тканини, сприяє послабленторгнення некрозу, перешкоджають відтоку гнійноню запальної реакції, інтенсифікує ріст грануляго ексудату і тим самим погіршують умови протіційної тканини та стимулює епітелізацію. кання ранового процесу, зокрема у другій та третій Проте тривале застосування зазначених засойого фазах. бів протипоказано при лікуванні гнійно-запальних Крім того, жирова основа не забезпечує повпроцесів, бо викликає сухість шкіри, дерматити. ного вивільнення активних діючих компонентів з Препарати у вигляді мазі та розчину не забезпекомпозиції і не сприяє їхньому проникненню всечують протимікробний захист рани. редину тканин. Низька дегідратуюча здатність і Обґрунтовано вживання мазей, стимулюючих слабка некролітична дія загальноприйнятих презростання грануляції у другій і третій фазах, напаратів для лікування ран не забезпечує їх достаприклад, мазі «Метилурацилової 10%» [7]. Активтнє очищення. Більшість використовуваних на сьоною речовиною цієї мазі є метилурацил 10%, як годнішній день мазей має вузько спрямовану дію. мазева основа використовується суміш ланоліну Для лікування гнійно-запальних захворювань безводного з вазеліном у співвідношенні 1:1. до останнього часу використовувалися антибіотиПроте у відомого засобу відсутня протимікроки широкого спектру дії. Але у зв'язку з тим, що бна активність. Недоцільне застосування його для антибіотики мають побічну дію як на мікро- так і на профілактики вторинного інфікування рани, внамакроорганізм (наприклад, алергійні реакції), в слідок того, що жирова основа перешкоджає вивіданий час на фоні переоцінки місця антибіотиків льненню та проведенню метилурацилу в тканини, відродився інтерес до антисептиків. Останнім частворює умови для розвитку анаеробної інфекції у сом йде активний пошук речовин і складів лікарсьрані, особливо за умов повільного загоєння. ких форм із пролонгованою антисептичною дією. Найближчим до заявленої композиції є раноШироке застосування з цією метою знаходять загоювальний засіб «Мазь тіотриазоліну 2%» [8], мазі і гелі з антисептиками на гідрофільних осноякий містить в якості діючої речовини – тіотриазовах. лін [9]; в якості допоміжних речовин - метилпарагіЯк засіб, що стимулює процеси репарації, відроксибензоат (ніпагін), продомий лінімент бальзамічний за А.А. Вишневським пілпарагідроксибензоат (ніпазол), метилцелюлоза з вмістом дьогтю, ксероформу, касторової олії та водорозчинна, гліцерин дистильований (гліцерол), аеросилу [1]. вода очищена. Показання: рани, які тривало загоПроте відомий засіб не здатний очищувати юються, повільно гранулюються та епітелізуються, рани від залишків гною та некротичних тканин, що трофічні виразки та пролежні; псоріаз, дистрофічні уповільнює регенерацію ранового дефекту. При запальні форми пародонтиту та виразкові уражентривалому застосуванні можливе подразнення ня слизової ротової порожнини та ясен. шкіри. Має специфічний запах. Тіотриазолін володіє антиоксидантною, протиВідомий засіб «Вінілін» (бальзам Шостаковсьвірусною, імуномоделюючою і ранозагоюючою кого) за хімічним складом є полівинилбутиловим активністю. спиртом. Використовується при лікуванні ран як Фармакотерапевтична дія тіотриазоліну зумозасіб, що стимулює регенерацію тканин і процеси влена мембраностабілізуючими властивостями, гальмуванням процесів перекисного окислення 5 87052 6 ліпідів та активацією ферментів антирадикального Як варіант, заявлена композиція виконана на захисту в ушкоджених тканинах шкіри та слизових емульсійній основі, до складу якої входять емульоболонок, що приводить до зменшення стадії трагатор №1, пропіленгліколь, олія вазелінова, вода вматичного запалення, збільшення інтенсивності очищена, а мазь (склад №2) містить компоненти та швидкості репаративних процесів, зменшення при наступному співвідношенні (мас. %): термінів загоювання ран. Тіотриазолін практично гексаметилентетрамін 1,0-15,0 не резорбується при аплікації на шкірі та не надфенілсаліцилат 1,0-15,0 ходить до системного кровотоку. тіотриазолін 0,3-1,5 Недолік прототипу - мазь не має необхідної емульгатор №1 0,5-20,0 антимікробної дії з метою попередження вторинної пропіленгліколь 0,5-40,0 інфекції; не досить ефективно захищає грануляолія вазелінова 0,5-50,0 ційну тканину від механічних ушкоджень. вода очищена решта. Завданням винаходу є створення нової фарВведення до складу мазі гексаметилентетрамацевтичної композиції у формі мазі, яка завдяки міну та фенілсаліцилату забезпечує її виражену сполученню в одній лікарській формі гексаметилеантимікробну активність. Порівняльні дослідження нтетраміну, фенілсаліцилату, тіотриазоліну та, антимікробної активності експериментальних зразнеобов'язково, токоферолу ацетату при викорисків мазей, що поєднано вміщують гексаметилентетанні емульсійної або емульгелевої основи дозвотрамін [10], фенілсаліцилат [11] та тіотриазолін, ляє забезпечити ефективний лікувальний вплив на показали, що їм притаманний широкий спектр анрановий процес у другій та третій фазах, сприяє тимікробних властивостей щодо грампозитивних і повному вивільненню з засобу та проникненню у грамнегативних піогенних мікроорганізмів, а також тканини активних діючих речовин, попереджає по відношенню до патогенного гриба з родини вторинні інфекції; захищає грануляційну тканину Candida, причому зазначені компоненти взаємно від механічних ушкоджень, а також активізує протіпотенціюють дію один одного. кання ранового процесу, знижує мікробну забрудЕкспериментальним шляхом авторами було неність ран і створює умови для епітелізації повевизначено якісний і кількісний склад компонентів рхні рани. наведених варіантів (склад №1, склад №2) заявПоставлене завдання вирішується таким чиленої фармацевтичної композиції, що є новими, ном, що фармацевтична композиція у формі мазі невідомими з джерел інформації. для лікування ранового процесу у другій і третій У випадку використання значних кількостей фазах з вмістом тіотриазоліну, згідно з винаходом рослинної олії, схильної до окислювання, доцільно додатково містить гексаметилентетрамін та фенівключати до складу стабілізатор-антиоксидант, у лсаліцилат при наступному співвідношенні компоролі якого виступає токоферолу ацетат (вітамін Є). нентів (мас. %): Склад №1 заявленої композиції, який додаткогексаметилентетрамін 1,0-15,0 во містить токоферолу ацетат (вітамін Є) в якості фенілсаліцилат 1,0-15,0 стабілізатора-антиоксиданту, виконано на емультіотриазолін 0,3-1,5 гелевій основі. Емульгелева основа містить в якоемульсійна або емульгелева основа решта. сті гелеутворювача співполімери акрилової та меВинаходом також передбачено, що заявлена такрилової кислот, наприклад, карбомер 980. До фармацевтична композиція може необов'язково складу основи входить комплексний емульгатор містити токоферолу ацетат у кількості 0,5№1, який містить вищі жирні спирти, наприклад, 5,0мас.%. цетіловий, стеаріловий або їх суміші. В якості масУ відповідності з винаходом заявлена комполяної фази містить олію соєву. В якості регулятора зиція містить емульгелеву або емульсійну основу з рН (5,0-8,0) містить триетаноламін. вмістом масляної фази 0,5-50,0 мас. %. Склад №2 виконаний на емульсійній основі, Винаходом передбачено, що в якості масляної яка містить, як і у попередньому випадку, комплекфази емульгелева основа містить рослинну, пересний емульгатор №1. В якості гідрофільних неводважно соєву олію, а емульсійна основа містить них розчинників містить пропіленгліколь. В якості мінеральну, переважно вазелінову олію. масляної фази містить мінеральну вазелінову Як варіант, заявлена композиція виконана на олію. емульгелевій основі, до складу якої входять емуДоклінічні випробування експериментальних льгатор №1, карбомер 980, триетаноламін, олія зразків заявленої мазі показали, що співвідношенсоєва, вода очищена, а мазь (склад №1) містить ня компонентів необхідною мірою впливає на лікукомпоненти при наступному співвідношенні вання ранового процесу у другій та третій фазах. (мас.%): На підставі проведених досліджень визначені гексаметилентетрамін 1,0-15,0 інтервали співвідношення компонентів, при яких фенілсаліцилат 1,0-15,0 досягається оптимальний терапевтичний ефект і тіотриазолін 0,3-1,5 технологічність процесу виробництва. токоферолу ацетат 0,5-5,0 Як заявлена композиція, так і наведені її варіемульгатор №1 0,5-20,0 анти відповідають усім вимогам, що пред'являкарбомер 980 0,2-10,0 ються до м'яких лікарських форм: висока біодостуолія соєва 0,5-50,0 пність, термо- і колоїдна стабільність, зручність триетаноламін до необхідного рівню застосування. рН (5,0-8,0) Заявлена композиція проявляє виражену анвода очищена решта. тимікробну і репаративну активність. 7 87052 8 Заявлену фармацевтичну композицію одерДо половинної кількості води очищеної посліжують наступним чином. довно додають 10,0 г гексаметилентетраміну та До одержаної емульсійної або емульгелевої 1,0 г тіотриазоліну. В цей розчин вводять 17,0 г основи додають діючі компоненти у заданій кількопро-піленгліколя. Нагрівають водну фазу на водясті. ній бані до 60°С та охолоджують до 40°С. Винахід ілюструється прикладами. Поступово при структурному переході у водну Приклад 1 фазу додають оліяну фазу, гомогенізують за доВиготовлення мазі на емульгелевій основі помогою турбінної мішалки, водночас охолоджу(склад №1). ють. До половинної кількості води очищеної посліОдержують 100,0 г мазі наступного складу, довно додають 1,0 г карбомеру 980 з точністю до мас.%: 0,01 г. За допомогою турбінної мішалки диспергугексаметилентетрамін 10,0 ють розчин карбомеру 980 протягом 15 хв. Залифенілсаліцилат 10,0 шають на 12 год. для подальшого набухання картіотриазолін 1,0 бомеру 980 з водою. емульгатор №1 8,0 В стакан для емульгування додають 10,0 г олії пропіленгліколь 17,0 вазелінової та 8,0 г емульгатору №1 та 1,0 г вітаолія вазелінова 10,0 мін Є. Суміш гріють на водяній бані до повного вода очищена Решта. розчинення емульгатору. Додають 10,0 г фенілсаПриклад 3 ліцилату. Гомогенізують оліяну фазу за допомогою Для визначення антимікробної активності затурбінної мішалки. явленої композиції (склад №1, склад №2) викорисВ залишку води очищеної розчиняють 10,0 г товували відомий метод дифузії в агар, набір регексаметилентетраміну, 1,0 г тіотриазоліну, додаференс-штамів мікроорганізмів: золотистий ють декілька крапель триетаноламіну до рН 5,0стафілокок (S. aureus ATTC 6538), палички: киш8,0. кова (Е. coli ATTC 25922), сінна (В. subtilis ATTC Цей розчин додають до дисперсної фази кар6633), синьо-зеленого гною (P. aeruginosa ATTC бомеру 980. 9027), дріжджеподібні гриби (С. albicans 885653). Водну фазу додають до емульсії та охолоКультивування мікроорганізмів проводили на джують. Утворюється емульсійний гель. м'ясо-пептонному агарі. В чашки Петрі, встановОдержують 100,0 г мазі наступного складу, лені на горизонтальну поверхню, розливали по 10 мас.%: мл розплавленого незаразного живильного серегексаметилентетрамін 10,0 довища. Після застигання цього шару на ньому фенілсаліцилат 10,0 розташовували стерильні циліндри із неіржавої тіотриазолін 1,0 сталі (висота 10 мм, внутрішній діаметр 6мм) та емульгатор №1 8,0 заливали їх "заразним" агаром в кількості 15 мм. карбомер 980 1,0 Для цього розтоплений і охолоджений агар додаолія соєва 10,0 вали до агарового змиву добової культури мікротокоферолу ацетат організмів. Після застигання другого шару агару (вітамін Є) 1,0 циліндри виймали і в утворені лунки вносили дотриетаноламін до необхідного рівню сліджувані речовини в об'ємі 0,3 ± 0,05 мл. Посіви рН (5,0-8,0) термостатували при 37°С протягом 24-48 годин, вода очищена решта. потім враховували результати (вимірювали зони Приклад 2 затримки росту тест-мікроба, які виразно видимі Виготовлення мазі на емульсійній основі біля лунок). Високочутливими до даних препаратів (склад №2). вважаються мікроорганізми, які дають при їх дії В стакан для емульгування додають 10,0 г олії зони затримки росту, які перевищують 25 мм, чутвазелінової, 8,0 г емульгатору №1. Суміш гріють ливими - 15-25 мм, малочутливими - 11-15 мм. на водяній бані до повного розчинення емульгатоРезультати вивчення антимікробної активності ру. Додають 10,0 г фенілсаліцилату. Гомогенізудослідних зразків мазі (методом дифузії в агар) ють оліяну фазу за допомогою турбінної мішалки. наведені в таблиці 1. Таблиця 1 Вивчення антимікробної активності заявленої фармацевтичної композиції Діаметр зони затримки росту мікробів, мм Варіанти компоПаличка синьозе- Дріжджеподібні Золотистий стафі- Кишкова палич- Сінна паличка зицій леного гною гриби локок (S.aureus) ка (Е. Соlі) (В. subtilis) (Р.aeruginosa) (С.albicans) Склад №1 30,0±0,1 27,0±0,3 36,0±0,3 25,1±0,1 21,0±0,2 Склад №2 27,0±0,4 22,0±0,3 31,1±0,2 20,0±0,1 16,0±0,2 Дані таблиці 1 свідчать про виражену антимікробну активність варіантів заявленої композиції. Порівняльні дослідження антимікробної активності варіантів заявленої композиції показали, що їм притаманний широкий спектр антимікробних властивостей щодо грампозитивних і грамнегативних піогенних мікроорганізмів, а також по відношенню до патогенного гриба з родини Candida. 9 87052 10 Приклад 4 наркозом згідно з вимогами біоетики. Після виходу Репаративну активність заявленої композиції тварин зі стану наркозу починали лікування (зов(склад №1, склад №2) вивчали, використовуючи нішньо). Лікування проводили на протязі 5 днів. відомий метод ранотензіометрії, на моделі лінійКонтрольних тварин не лікували. На шосту добу них різаних ран у щурів. Лінійні різані рани відтвоексперименту тварин виводили з досліду методом рювали згідно з офіційною методикою. Дана модекапітації. Після цього вирізали шматок шкіри з дель впливає на альтернативну ланку запалення. повним захватом рани і перпендикулярно до неї Процес альтерації порушує цілісність клітинних вирізали шматок шкіри з рубцем. На спеціальному мембран та активізує процеси перекисного окиспристрої ранотензіометрі випробували міцність лення ліпідів у клітинах. Експерименти проводили зрощування країв рани. Міцність шва в контрольна 21 нелінійних щурах самцях масою 200 - 250 г. них та піддослідних групах відповідала кількості Досліджували 5 груп тварин, по 7 тварин у кожній: води, при якій шов розходився. Репаративну актиперша група - контрольна патологія; друга та тревність визначали за формулою тя групи - ліковані досліджуваною маззю (склад Мд × 100% Ap = - 100%, №1 і склад №2 відповідно); четверта та п'ята групи Мк - ліковані препаратами порівняння - олія обліпихи Ар - репаративна активність (%) та мазь тіотриазоліну 2% відповідно. На вистриМд - міцність шва рани при розриві в дослідній женій ділянці спини розміром 6 см2 під барбамілогрупі вим наркозом тваринам робили лінійний розріз Мк - міцність шва при розриві в контрольній довжиною 50 мм. групі. Після цього на рану накладали шви на відстані Результати експерименту наведені в таблиці 10мм один від одного та обробляли уражену діля2. нку 5% спиртовим розчином йоду. Під час експерименту тварини знаходились під барбаміловим Таблиця 2 Вивчення репаративної активності варіантів заявленої композиції (склад №1, склад №2) Варіанти композиції Склад №1 Склад №2 Препарат порівняння олія обліпихи Препарат порівняння мазь тіотриазоліну 2% Контрольна патологія 6-а доба досліду Міцність рубця (ν, мл) Репаративна активність (%) 482,833±2,386* 66,85 480,833±2,386* 64,85 451,667±5,725* 54,85 455,667±5,725* 58,85 291,667±6,009 Примітка: *р