Застосування ін’єкційного композиційного матеріалу як замінника кістки

1. Застосування ін'єкційного композиційного матеріалу, що містить керамічну фазу трикальційфосфату та плинну фазу гідрогелю полівінілового спирту як замінника кістки. 2. Застосування ін'єкційного композиційного матеріалу за п. 1, в якому плинною фазою гідрогелю C2 2 92027 1 3 потім включається в процес обміну важливих елементів, таких як кальцій і магній, і для яких кістка складає єдиний присутній в організмі резерв разом з кров'ю та навколишніми рідинами. З метою виконання цієї подвійної функції кісткова тканина зазнає безперервні переміщення та ремоделювання. Ці процеси регулюються широкою і комплексною системою гормональних речовин, деякі із них виробляються самими кістковими клітинами. Механічні властивості кістки виражаються через їх модуль еластичності та максимальні значення міцності на стиснення та на розрив. Загальновідомо, що кістка має більшу міцність на стиснення, ніж на розрив, і що трубчаста кістка має вищі механічні властивості, ніж губчаста кістка. Із літератури відомо, що значення модулю еластичності знаходиться в межах від 50МПа до 2ГПа для губчастої кістки та від 10ГПа до 22ГПа для трубчастої кістки. Значення міцності на стиснення складає від 1МРа до 50МПа для губчастої кістки, тоді як для трубчастої кістки це значення складає від 100МПа до 220МПа. Ці значення визначають опорні значення механічної поведінки замінників кістки. Для того, щоб мати змогу забезпечити функціональну сумісність, що необхідно при повному введенні, замінники кістки повинні дійсно мати механічні властивості, які максимально наближені до властивостей натуральної кістки. Необхідність у застосуванні замінника кістки може виникнути в результаті пошкодження кістки в тих випадках, коли нормальний процес відновлення і росту не може пройти із-за фізіологічних обмежень, або взагалі неможливий, або в результаті хірургічного видалення ракової маси чи кисти кістки, коли виникає потреба заповнити порожнину після хірургічного втручання. Тому замінник кістки повинен забезпечувати механічну стабільність протягом клінічно необхідного періоду і мати остео-сумісні властивості, що сприяє формуванню нової тканини. Однією з основних властивостей замінника кістки є здатність залишатися у контакті з натуральною тканиною протягом невизначеного періоду без необхідності хірургічного видалення. Крім того, все ширше використання артроскопічної техніки призводить до пошуку нових ін'єкційних матеріалів, здатних відповідним чином вводитися в порожнину кістки з її максимальним заповненням без необхідності визначення наперед форми і розміру порожнини кістки і навіть, якщо можливо, не вдаючись до хірургічного втручання. В наш час ін'єкційним матеріалом, що найбільш застосовується в ортопедичній хірургії, є поліметилметакрилат (РММА), але виділення значної кількості тепла при його застосуванні може призвести до некрозу тканин, з якими він контактує. Керамічні матеріали або цементи на основі фосфору і кальцію (СРС) також викликали значний інтерес до використання матеріалів, що включають тверді мінералізовані волокна. Дійсно, ці матеріали не токсичні і не імунологічні, тому що головним чином до їх складу входять іони кальцію і фосфору, які являються природними замінниками 92027 4 керамічної фази кісткової тканини. Однією з найбільш корисних властивостей цементів на основі кальцію і фосфору (СРС) є плинна консистенція, яку вони здобувають при перемішуванні з водною фазою при їх приготуванні. Ще однією корисною властивістю цих цементів є їх здатність до отвердіння в присутності води, що використовується для їх приготування. Серед СРС, трикальційфосфат має здатність зв'язуватися безпосередньо з кістковою тканиною, утворюючи таким чином дуже міцну поверхню розділу між матеріалом та тканиною. Трикальційфосфат, як і всі цементи для кістки на основі кальцій фосфату, є природним пористим матеріалом, але їх механічна поведінка є типовою для крихких матеріалів і тому значно відрізняється від поведінки природної тканини кістки. Крім того, як це часто згадується в літературі, паста, отримана в процесі приготування ТСТ має схильність до дезінтеграції при контакті з біологічними рідинами, якщо використовується вчасно, при використанні ж через деякий час твердне і стає майже непридатною. Нарешті, якщо паста видавлюється із шприца, часто трапляється , що дві фази розділяються і в результаті більшість рідинної фази витікає, а тверда речовина залишається захопленою в шприці. В патентній заявці WO 02/070029 описується робоча суміш, що може використовуватись як замінник кістки, до складу якої входить пористий ТСР і зв'язуюча речовина, обрана з придатних емульсуючих, суспендуючих, загущуючих, гелеутворюючих, зв'язуючих, дезінтегруючих або стабілізуючих речовин. Поміж зв'язуючих речовин згадуються, зокрема, альгінат натрію, гіалурова кислота, целюлоза та її похідні, колаген, пептиди, муцин, хондроітин сульфаті т.п. Гідрогелі - це відомі із рівня техніки матеріали, які були об'єктом особливого інтересу медичних та наукових досліджень в останні десять років, зокрема, в галузі біомедичного застосування. Типова структура їх решітки, тобто структура хімічно чи фізично розгалужених полімерних ланцюгів, дійсно дає їм можливість абсорбувати і утримувати достатню кількість рідини, води чи біологічних рідин без розчинення. Зокрема, значний вміст води призводить до того, що міжповерхневий натяг, який зростає при контакті з біологічними рідинами, є дуже низьким. Ця важлива властивість, пов'язана із здатністю гідрогелів до проникності у порівнянні з малими молекулами, такими як метаболіти чи нутрієнти, робить їх особливо подібними до біологічних тканин. Але, на жаль, вони мають погані механічні властивості, що значно зменшує їх можливості при застосуванні в якості матеріалів для штучних імплантатів. Винахідники встановили, що шляхом комбінування полівінілспиртового гідрогелю з керамічною фазою трикальційфосфату (TCP), стає можливим отримання композиційного матеріалу з оптимальними механічними властивостями, які надзвичайно схожі з властивостями натуральної кістки. Отриманий композиційний матеріал характеризується 5 також покращеною здатністю до вприскування у порівнянні тільки з одним TCP. Винахідники також знайшли, що шляхом зміни концентрації двох фаз можна модулювати механічні та ін'єкційні властивості отримуваного матеріалу в залежності від специфічних вимог конкретного випадку. Тому одним із аспектів даного винаходу є ін'єкційний композиційний матеріал, який, зокрема, придатний для використання у якості замінника кістки, та який містить керамічну фазу трикальційфосфату та плинну фазу полівінілспиртового гідрогелю. Композиційний матеріал за винаходом характеризується переважними механічними властивостями, які дуже подібні до властивостей натуральної кістки. Він також характеризується покращеними ін'єкційними якостями та, отже, більш легким застосуванням у порівнянні з традиційними цементами на основі трикальційфосфату. Ін'єкційний композиційний матеріал за винаходом готують наступним чином. Готують водний розчин полівінілового спирту (PVA) заданої концентрації, переважно в межах від 2% до 30% за масою, більш переважно від 10% до 20% за масою. Потім водний розчин PVA перемішують з порошком трикальційфосфату, переважно -трикальційфосфатом, до отримання пастоподібного матеріалу, здатного до ін'єкції в порожнину кістки, де він твердне в результаті як присутньої у матеріалі води, так і навколишнього середовища. Бажано, щоб ін'єкційний композиційний матеріал за виноходом мав співвідношення полівініловий спирт/трикальційфосфат в межах від 3/97 до 20/80 (в/в). Механічні властивості. З метою дослідження механічних та ін'єкційних властивостей композиційного матеріалу за винаходом були приготовані водні розчини PVA різної концентрації (10%, 17%, 20% за масою). Ці розчини були приготовані шляхом перемішування полімерного порошку з водою при температурі 100°С протягом 20 хвилин. Після охолодження до температури навколишнього середовища полімерні розчини перемішували з порошком (Х-ТСР для отримання трьох різних композицій -TCP/PVA за масою (93/7, 88/12, 86/14) (в/в). Для дослідження механічних властивостей отриманий таким чином композиційний пастоподібний матеріал вприскували в Тефлонові диски відповідної конфігурації і занурювали на 4 дні у водний розчин NaH2РО4 (2.5% за масою) при 37°С для активації затвердіння. Результати тесту на стиснення (ASTM D695), показані в таблиці 1, демонструють, що і механічну поведінку композиційного матеріалу ( -TCP/PVA) можна модулювати шляхом використання різного процентного вмісту за масою полімерної та неорганічної фази. Зокрема, окремі композиції цих матеріалів виявляють навіть кращі механічні властивості, і ніж властивості тільки одного кальцій фосфату. Дійсно, при використанні процентного вмісту полімерної фази до 7% за масою отримували композит (93/7), який показує збільшення значення при максимальній силі стисненні max з 21±3МРа, зареєстрованого тільки для -TCP, до значення 25±5МПа. Подібним чином збільшува 92027 6 лось значеннямодуля пружності Е, від значення 0,8ГПа до значення 1,2ГПа. Незначне збільшення значення максимальної деформації max тобто значення деформації, зареєстрованої при максимальній силі стиснення, було також зафіксовано (0,02±0,01мм/мм тільки для ТСР і 0,03±0,01мм/мм для композиту за винаходом), тоді як отримано значне збільшення параметрів кінцевої деформації u, тобто деформації, зареєстрованої в точці розриву матеріалу, від значення 0,06±0,01мм/мм тільки для -ТСР до 0,09±0,01мм/мм для композиту за винаходом. З практичної точки зору, це свідчить про більшу здатність композиційного матеріалу до деформування перед руйнуванням, ніж у цементів, що можна виразити через поняття в'язкості при руйнуванні матеріалу (ударостійкості), яку можна підрахувати як площу, замкнуту механічною кривою, яка потроює своє значення (2,1МПа) для композиту порівняно зі значенням (0,7МПа) тільки для -ТСР. Із таблиці 1 також слідує, що при вмістах більше 7% за масою отримують композиційні матеріали з міцністю на стиснення та модулем пружності нижчим, або таким же, як у одного вихідного цементу ( -ТСР). Фактично, значення max зменшується до 17±1МПа для композиту -TCP/PVA 88/12 і навіть до 14±3МПа для композиту TCP/PVA 86/14, тоді як значення модулю пружності залишається майже незмінним. Однак, значення максимальної деформації max збільшується до 0,04±0,01мм/мм для композиту 86/12 та до 0,05±0,01мм/мм для композиту 88/14. Що стосується кінцевої деформації u, то для композиту 88/12 це значення є 0,08±0,01мм/мм, яке в незначній і мірі відрізняється від композиту 93/7, тоді як значення для композиту 86/14 значно збільшується до 0,11±0,01мм/мм. Зокрема, в результаті збільшення двох значень деформації, значення ударної в'язкості, зареєстроване для двох композитів 88/12 (Т=1,1МПа) та для композиту 86/14 (Т=1,0МПа) є більшим, ніж значення тільки для одного цементу ( -TCP). Із порівняння значень, отриманих в результаті механічних тестів і значень, раніше наведених для натуральної тканини кістки, виходить, що механічні властивості ін'єкційного замінника кістки за винаходом знаходяться в межах значень для тканини губчатої кістки. Здатність до вприскування. 3 метою оцінки здатності до введення композиційного матеріалу за винаходом і для порівняння його з традиційними цементами на основі кальцій фосфату, були використанні експериментальні параметри здатності до ін'єкції, які визначалися як процентний вміст за масою матеріалу, який може бути виділений із шприца. Здатність до ін'єкції можна виразити наступним співвідношенням: We %I . Wi Для визначення здатності до ін'єкції були використані шприци, наповнені визначеною кількістю матеріалу (Wi) і піддані дії сили на стиснення за допомогою динамометричної машини, в якій шви 7 92027 дкість опускання хрестовини складала 15мм/хв., а прикладене навантаження складало біля 100N. Як тільки компоненти були зважені, вони перемішувалися, поки не була отримана пастоподібна консистенція композиту, яким потім заповнювали шприц, що кріпився на відповідній підставці. Ці операції мали здійснитися протягом 60-90 секунд. Після того, як шприц був заповнений, починався відлік часу тестування. Після закінчення тестування видавлений матеріал зважували (We) і підраховували необхідні параметри. На таблиці 2 показано, що у практичному плані додавання PVA гідрогелю надає різноманітні переваги. Першим значним позитивним результатом є те, що отримана паста має оптимально вигідну консистенцію для видавлювання через шприц, і тому ніяких подальших ускладнень, пов'язаних з розділенням двох фаз, не відбувається, як це іноді буває , коли застосовують тільки -TCP. Другим важливим позитивним результатом є тривалість часу, який залишається у розпорядженні практикуючих медиків (1 година) для введення компози 8 ційного матеріалу перед тим, як він затвердіє. Збільшення у часі є значним (див. Табл.2) у порівнянні тільки з одним -TCP, при застосуванні якого 91% заповненої кількості залишається захопленою у шприці і не може бути введеною навіть вже після 6 хвилин. З більш загальної точки зору перевага, пов'язана із застосуванням PVA гідрогелю з трикальційфосфатом, полягає у тому, що утримувана в гідрогелі вода повільно і повністю виділяється в керамічну фазу, забезпечуючи однорідне кристалічне осадження і наступне кінцеве затвердіння композиту навіть за відсутності зовнішніх водних розчинів. Також не було помічено значного збільшення температури в процесі затвердіння ін'єкційного композиційного матеріалу. Ін'єкційний композиційний матеріал за винаходом може також містити біоактивну добавку (тобто, речовину, що має біологічну активність), вибрану з ліків, клітин, фактора росту і т. п., можливо у формі, придатній для введення з контролем кінетики виділення. Таблиця 1 Механічні властивості при стисненні Матеріал 100% -TCP PVA+93% -TCP PVA+88% -TCP PVA+86% -TCP E (ГПа) 0,8±0,2 1,2±0,1 0,7±0,3 0,9±0,1 (MПa) 21±3 25±5 17±1 14±3 (мм/мм) 0,02±0,01 0,03±0,01 0,04±0,01 0,05±0,01 max max Т (МПа) 0,7 2,1 1,1 1,0 u (мм/мм) 0,06±0,01 0,09±0,01 0,08±0,02 0,11±0,02 Таблиця 2 Ін'єкційні властивості Тверда фаза -TCP -TCP -TCP -TCP -TCP -TCP -TCP -TCP Плинна фаза Вода + 2,5% мас. NaH2PO4 Вода + 2,5% мас. NaH2PO4 Вода + 2,5% мас. NaH2PO4 Вода + 2,5% мас. NaH2PO4 10% мас. розч. PVA 10% мас. розч. PVA 10% мас. розч. PVA 10% мас. розч. PVA Комп’ютерна верстка Л. Ціхановська Час (хв.) 2 3 5 6 7 20 40 60 Підписне %І 44,2% 30,9% 18,8% 9% 100% 100% 100% 95,6% Тираж 26 прим. Міністерство освіти і науки України Державний департамент інтелектуальної власності, вул. Урицького, 45, м. Київ, МСП, 03680, Україна ДП “Український інститут промислової власності”, вул. Глазунова, 1, м. Київ – 42, 01601