Способи лікування фіброзу

Реферат: Даний винахід стосується лікування фіброзу печінки або фіброзу кишечнику, що включає введення терапевтично ефективної кількості 2-метоксі-3-(4'-амінофеніл)пропіонової кислоти або її фармацевтично прийнятної солі або стереоізомера. UA 114190 C2 (12) UA 114190 C2 UA 114190 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 Дана заявка запитує пріоритет заявки EP12425027.5, поданої 9 лютого 2012, і заявки U.S.S.N. 61/644 544, поданої 9 травня 2012, кожна з який включена в дану заявку за допомогою посилання в повному обсязі. СПИСОК ПОСЛІДОВНОСТЕЙ Дана заявка включає список послідовностей, що був поданий в електронному вигляді в текстовому форматі і включений у дану заявку в повному обсязі за допомогою посилання. Вказана текстова копія, створена 21 травня 2013, названа PS966PCT_SL.txt і має розмір 3284 байти. ПЕРЕДУМОВИ ВИНАХОДУ Фіброз полягає у формуванні надлишкової фіброзної сполучної тканини в органі або тканині у відновному або реактивному процесі, наприклад, при загоєнні, звичайно внаслідок травми або тривалого запалення. Фіброз викликає затвердіння і/або набрякання уражених тканин і зменшує потік рідин через ці тканини. У результаті тканини, уражені фіброзом, можуть втратити здатність функціонувати належним чином. Наприклад, фіброз печінки можна описати, як реакцію загоєння у відповідь на хронічне ураження печінки, у результаті, наприклад, алкогольної або наркотичної залежності, вірусної або паразитарної інфекції (наприклад, гепатиту, такого, як гепатит B або C), неалкогольного стеатогепатиту (НАСГ), надлишку заліза або міді, а також аутоімунних захворювань. Усі хронічні захворювання печінки можуть приводити до фіброзу печінки, причому його основними причинами є хронічний вірусний гепатит B і захворювання печінки, викликані алкоголем. Ендоканабіоїдна система печінки опосередковує як про-, так і анти-фіброгенний ефекти за рахунок активації різних сигнальних шляхів, які по-різному впливають на проліферацію і смерть фіброгенних типів клітин. З часом ці процеси можуть приводити до цирозу печінки, при якому структурна організація функціональних одиниць печінки розбудовується до такого ступеня, що кров протікає через печінку і діяльність печінки порушується. Фіброз печінки являє собою поширену і непросту проблему світового значення. В даний час єдиним радикальним шляхом лікування цирозу на кінцевій стадії є трансплантація, але навіть у розвинутих країнах кількість донорських органів, доступних у клінічних умовах для потенційних реципієнтів, обмежує застосовність даної методики. Прогресування фіброзу і, зокрема, цирозу, є причиною значної захворюваності і смертності. Таким чином, існує нагальна потреба в розробці стратегій боротьби з фіброзом, які застосовні при фіброзі печінки. Фіброз нирок приводить до значної захворюваності і смертності як первинна набута патологія, приводячи до необхідності діалізу або трансплантації нирок. Фіброз може виникати або у фільтруючому, або в реабсорбуючому компоненті нефрону, тобто функціональної одиниці нирки. Крім того, фіброз може виникати в серці, наприклад, фіброз серця може виявлятися у вигляді стовщення серцевого клапана. Фіброз кишечнику є поширеним ускладненням запального захворювання кишечнику (ЗЗК), що може виявлятися у вигляді симптомів і може потребувати хірургічного втручання, якщо в результаті фіброзу формується звуження просвіту кишечнику. Більшість традиційних і нових механізмів, які лежать в основі фіброзу кишечнику, пов'язані з хронічним запаленням. СУТЬ ВИНАХОДУ Даний винахід стосується, наприклад, способів лікування фіброзу, що включає введення пацієнту сполук, розкритих у тексті даної заявки. Крім того, у винаході розроблені сполуки для застосування у вказаних способах. Наприклад, у винаході розроблений спосіб профілактики або лікування фіброзу печінки і/або фіброзу кишечнику в суб'єкта або пацієнта, що має потребу в цьому або страждає на вказані захворювання, що включає введення терапевтично і/або фармацевтично прийнятної кількості сполуки формули: , 50 де замісник R10 вибраний із групи, яка складається з H і C1-C6 алкілу; 1 UA 114190 C2 5 10 замісник R11 вибраний із групи, яка складається з H, C1-C6 алкілу і -C(O)-C1-C6 алкілу; замісник R5 являє собою C1-C6 алкіл; а також її фармацевтично прийнятні солі. У деяких варіантах здійснення, придатний замісник R5 може являти собою H. Придатні варіанти C1-C6 алкільних груп для фрагментів R10, R11 і/або R5 можуть бути незалежно вибрані з групи, яка складається з: метилу, етилу, пропілу, пентилу і гексилу. Алкільні групи можуть бути лінійними або розгалуженими. Особливо переважними є метильні і етильні алкільні групи, причому метил є найбільш переважною алкільною групою. Придатними точками приєднання атома азоту до циклу можуть бути положення 2', 3', 4' або 5'. Переважно, азот приєднаний за положеннями 3' або 4'. Найбільш переважним є положення 4'. Типові сполуки за даним винаходом можуть мати формули A' і A", де замісники R 10, R11 і R5 відповідають даним вище визначенням і де 15 20 25 30 35 40 45 У деяких варіантах здійснення, придатний замісник R5 може являти собою H. Придатні варіанти C1-C6 алкільних груп для фрагментів R10, R11 і/або R5 можуть бути незалежно вибрані з групи, яка складається з: метилу, етилу, пропілу, пентилу і гексилу. Алкільні групи можуть бути лінійними або розгалуженими. Особливо переважними є метильні і етильні алкільні групи, причому метил є найбільш переважною алкільною групою. У деяких варіантах здійснення, R5 означає метил, етил, пропіл або, наприклад, метил. У деяких варіантах здійснення, R5 означає метил, етил, пропіл або, наприклад, метил. Крім того, даний винахід стосується способу профілактики або лікування фіброзу печінки або кишечнику, що включає введення пацієнту, якому це необхідно, фармацевтичного препарату, який включає PPARγ агент, наприклад, сполуку, розкриту в даній заявці. Винахід охоплює способи профілактики або лікування фіброзу нирок, фіброзу серця, ендоміокардіального фіброзу, ідіопатичного фіброзу легень, мієлофіброзу, заочеревинного фіброзу і/або нефрогенного системного фіброзу, що включають уведення пацієнту, якому це необхідно, фармацевтичного препарату, що включає PPARγ агент, наприклад, сполуку, розкриту в даному винаході. Способи, розкриті в даній заявці, можуть, наприклад, включати способи, у яких пацієнт є людиною. Відповідно, сполуки, описані в даній заявці, можуть застосовуватися для лікування і/або профілактики вказаних захворювань/станів. Ці й інші аспекти і переваги даного винаходу стануть зрозумілі з наведеного нижче ілюстративного матеріалу, докладного опису і формули винаходу. КОРОТКИЙ ОПИС ФІГУР На фіг. 1 зображена зміна маси тіла мишей при введенні CCl4, JWH-133 і сполуки 34. На фіг. 2 (A) наведене розшифрування балів шкали METAVIR і (B) відображений вплив уведення CCl4, JWH-133+CCL4 і сполуки 34+CCl4 на печінку, і наведені результати за шкалою METAVIR для кожної групи. На фіг. 3 (A) відображені результати за шкалою METAVIR і (B) результати за адаптованою шкалою METAVIR для печінки мишей, що піддавалися дії CCl4, JWH-133+CCL4 і сполуки 34+CCl4. На фіг. 4 відображена дія CCl4, JWH-133+CCL4 і сполуки 34+CCl4 на рівні α-SMA і колагену-1. На фіг. 5 наведений розклад дослідження кишкового фіброзу. На фіг. 6 відображена дія сполуки 34 на ободову кишку мишей з фіброзом кишечнику. На фіг. 7 наведена протизапальна дія сполуки 34 на ободову кишку мишей з фіброзом кишечнику. На фіг. 8 відображена дія сполуки 34 на ободову кишку мишей з фіброзом кишечнику. 2 UA 114190 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 На фіг. 9 відображена дія сполуки 34 на ободову кишку мишей з фіброзом кишечнику, визначена за результатами імуногістохімічного аналізу основних маркерів фіброзу (колагену IIII, CTGF, SMAD 2/3, PDGF, α-SMA і TGF-β1). На фіг. 10 показана дія сполуки 34 на ободову кишку мишей з фіброзом кишечнику, визначена за допомогою вестерн-блотингу. На фіг. 11 показана крива маси тіла мишей, яким вводили DSS і DSS+GED. На фіг. 12 показаний рівень розвитку фіброзу в ободовій кишці мишей, що одержували DSS і DSS+GED порівняно з контрольними мишами, які одержували звичайну воду. На фіг. 13 показані результати мікроскопічного дослідження ободової кишки мишей із хронічним колітом, які одержували DSS і DSS+GED. Тканини ободової кишки фіксували в 4 %PFA і поперечні зрізи (4 мкм) забарвлювали барвником Мея-Грюнвальда-Гімза (H&E) і трихромом за Масоном. Миші DSS демонстрували сильний ступінь запалення і фіброзу, як у підслизуватому шарі, так і в серозній оболонці порівняно з контрольними тваринами, у той час як уведення GED забезпечувало відновлення нормальної структури кишкової стінки. Дані наведені у вигляді середнє значення ±SEM (стандартна помилка середнього значення); *=p