Фармацевтична композиція 1-адамантилетокси-3-діетиламіно-2-пропанолу гідрохлориду або його фармацевтично прийнятних солей для створення лікарських засобів для лікування цереброваскулярної патології

Реферат: Фармацевтична композиція для створення лікарських засобів для парантерального застосування, що містить у складі діючу речовину 1-адамантилетокси-3-діетиламіно-2пропанолу гідрохлорид або його фармацевтично прийнятні солі в діапазоні концентрацій від 1100 мг/мл для лікування цереброваскулярної патології. UA 106032 C2 (12) UA 106032 C2 UA 106032 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 Винахід належить до медицини та фармації і стосується фармацевтичної композиції для парантерального застосування, що містить у складі діючу речовину 1-адамантилетокси-3діетиламіно-2-пропанолу гідрохлорид або його фармацевтично прийнятні солі в діапазоні концентрацій від 1-100 мг/мл для лікування цереброваскулярної патології, нейродегенеративних та нейродеструктивних захворювань центральної нервової системи (ЦНС). Смертність від хвороб системи кровообігу залежить головним чином від цереброваскулярних захворювань (ЦВЗ). Смертність від ЦВЗ уже протягом декількох десятиріч займає друге місце в структурі загальної смертності населення. Окрім значного показника летальності, різні нозології, що інтегрує поняття цереброваскулярна патологія, об'єднує значна кількість спільних факторів ризику та подібність у патогенезу розвитку. Мозковий інсульт, хронічна цереброваскулярна недостатність, постгіпоксична енцефалопатія, нейроінфекції, ураження мозку дегенеративного характеру, діабетична полінейропатія супроводжуються порушенням когнітивно-мнестичних функцій (пам'яті, здатності до навчання, аналізу та прийняття рішень) та зниженням соціальної активності пацієнтів. За даними літератури через 6 місяців після перенесеного гострого порушення мозкового кровообігу (ГПМК) у 48 % хворих відмічається геміпарез, у 22 % - параліч, у 18 % - афазія, у 32 % - виражена депресія, 24-53 % хворих повністю або частково потребують сторонньої допомоги. Ризик розвитку судино-мозкової катастрофи зростає при наявності таких додаткових факторів, як чоловіча стать, вік старше 65 років, супутні цукровий діабет та ураження периферичних артерій. Створення концепції потенційної оборотності наслідків гострої церебральної ішемії сформулювало головні напрями терапії, які включають покращання перфузії головного мозку, органопротекторну терапію та вторинну профілактику повторної оклюзії інфаркт-залежної судини. Лікування хворих з ішемічним ураженням головного мозку являє собою складну інтегровану міждисциплінарну задачу, вирішення якої потребує залучення спеціалістів різного профілю та проведення комплексної інтенсивної фармакотерапії, дія якої, перш за все, спрямована на збереження життєздатності функціонально активних нейронів. Ефективність багатьох цитопротекторів в умовах гострого порушення мозкового кровотоку (ГПМК) за ішемічним або геморагічним типом та при черепно-мозковій травмі (ЧМТ) є сумнівною та недостатньою. Застосування значної кількості препаратів (поліпрагмазія) призводить до підвищення ризику їх небажаної взаємодії та зростання кількості побічних ефектів. Природною альтернативою поліпрагмазії є створення та використання лікарських засобів із політропними фармакологічними ефектами, які гармонійно зіставляються з патогенезом церебральної ішемії різного ґенезу. Оптимальним вирішенням проблеми поліпрагмазії у даному випадку, на нашу думку, є створення препарату, який би поєднував у собі низку фармакологічних ефектів, кожен з яких доповнював би один одного. Новим та перспективним напрямком є розробка препаратів, які здатні перешкоджати наростанню ексайтотоксичності за рахунок часткової блокади NMDA-рецепторів Антагоністи 2+ NMDA-рецепторів зменшують потік іонів Са в клітину через агоніст-залежні кальцієві канали. Зниження активності NMDA-рецепторів попереджає розвиток некрозу нервових клітин та пов'язану з апотозом ексайтотоксичність. Серед препаратів із зазначеним механізмом дії, звертають на себе увагу деякі похідні адамантану, зокрема мемантин - засіб для лікування судинної деменції, хвороби Альцгеймера та розсіяного склерозу. Цей препарат є неконкурентним антагоністом NMDA-рецепторів, що обумовлює його церебропротекторну, ноотропну та протипаркінсонічну дію. Підґрунтям для розробки фармацевтичної композиції для парантерального застосування, що містить у складі діючу речовину 1-адамантилетокси-3-діетиламіно-2-пропанолу гідрохлорид або його фармацевтично прийнятні солі в діапазоні концентрацій від 1-100 мг/мл, є те, що лікарська речовина володіє властивостями зворотної блокади NMDA-рецепторів, що робить її перспективною для створення лікарських засобів. Задачею винаходу, що заявляється, як раз і є створення на основі фармацевтичної композиції лікарських засобів для парантерального застосування, що містить у складі діючу речовину 1-адамантилетокси-3-діетиламіно-2-пропанолу гідрохлорид або його фармацевтично прийнятні солі в діапазоні концентрацій від 1-100 мг/мл для підвищення фармакотерапії цереброваскулярних захворювань різного ґенезу. Запропонована фармацевтична композиція може бути використана як для недиференційованої терапії ГПМК за ішемічним та геморагічним типами, так і після верифікації підтипу в усі періоди інсульту, лікування транзиторних ішемічних атак, відкритої або закритої ЧМТ та її наслідків, енцефалопатії різного ґенезу (алкогольної, інфекційно-токсичної та ін.), гіпоксичних станів різної етіології, постреанімаційної хвороби (стану після проведення 1 UA 106032 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 реанімаційних заходів), лікування та профілактики ішемічних уражень головного мозку після тромболізису, стентування, балонної ангіопластики, атероктоміїі та видалення аневризм в басейні внутрішньої сонної та вертебральних артерій, діабетичних ангіопатій та їх ускладнень. Приклад 1 У дослідах на монгольських піщанках (гербелах) та щурах лінії Вістар встановлено, що використання фармацевтичної композиції для парантерального застосування, що містить у складі діючу речовину 1-адамантилетокси-3-діетиламіно-2-пропанолу гідрохлорид або його фармацевтично прийнятні солі при внутрішньоочеревинному введенні дослідним тваринам з модельним ГПМК за ішемічним та геморагічним типами у дозах 1; 2; 5 та 10 мг/кг покращує кровообіг в каротидному басейні головного мозку, зменшує летальність та виразність неврологічних порушень, що супроводжується покращенням мнестичних функцій. Спроможність фармацевтичної композиції для парантерального застосування, що містить у складі діючу речовину 1-адамантилетокси-3-діетиламіно-2-пропанолу гідрохлорид або його фармацевтично прийнятні солі покращувати кровопостачання головного мозку та неврологічний статус тварин свідчить про доцільність її застосування як для недиференційованої терапії ГПМК за ішемічним та геморагічним типами, так і після верифікації підтипу в усі періоди інсульту, а також для лікування транзиторних ішемічних атак, відкритої або закритої ЧМТ та її наслідків. Приклад 2 Експериментальна терапія щурів з ГПМК за ішемічним або геморагічним типом фармацевтичною композицією для парантерального застосування, що містить у складі діючу речовину 1-адамантилетокси-3-діетиламіно-2-пропанолу гідрохлорид або його фармацевтично прийнятні солі у дозі 2 мг/кг один раз на добу впродовж 96 годин ішемії сприяла нормалізації порушених показників кислотно-лужної рівноваги, оксидативного стресу та енергетичного метаболізму в ішемізованому головному мозку Спроможність фармацевтичної композиції для парантерального застосування, що містить у складі діючу речовину 1-адамантилетокси-3діетиламіно-2-пропанолу гідрохлорид або його фармацевтично прийнятні солі корегувати зміни у метаболічному гомеостазі ішемізованих нейронів свідчить про доцільність її застосування для лікування енцефалопатії різного ґенезу (алкогольної, інфекційно-токсичної та ін.), гіпоксичних станів, постреанімаційної хвороби (стану після проведення реанімаційних заходів), діабетичних ангіопатій та їх ускладнень. Приклад 3 Експериментальна терапія щурів з ГПМК за ішемічним типом фармацевтичною композицією для парантерального застосування, що містить у складі діючу речовину 1-адамантилетокси-3діетиламіно-2-пропанолу гідрохлорид або його фармацевтично прийнятні солі у дозі 5 мг/кг один раз на добу впродовж 96 годин ішемії сприяла зменшенню активності та рівня маркерів нейрональної деструкції та нейроапоптозу (нейронспецифічної енолази білку S 100 та фрагментації ДНК ядер коркових нейронів відповідно), поряд із підвищенням щільності та густини непошкоджених нейронів в одиниці об'єму нервової тканини, що вказує на послаблення досліджуваною композицією деструктивних змін в ішемізованому мозку, збереження структурної цілісності нейроцитів, і як наслідок, зменшення вогнища ішемії та зони пенумбри. Це свідчить про доцільність використання фармацевтичної композиції для парантерального застосування, що містить у складі діючу речовину 1-адамантилетокси-3-діетиламіно-2-пропанолу гідрохлорид або його фармацевтично прийнятні солі для лікування та профілактики ішемічних уражень головного мозку після тромболізису, стентування, балонної ангіопластики, атероктоміїі та видалення аневризм в басейні внутрішньої сонної та вертебральних артерій. Приклад 4 При дослідженні фармакологічних характеристик аспартат-активованих струмів та модуляції їх фармацевтичною композицією для парантерального застосування, що містить у складі діючу речовину 1-адамантилетокси-3-діетиламіно-2-пропанолу гідрохлорид або його фармацевтично прийнятні солі на окремих пірамідних нейронах гіпокампу 15 денних білих щурів лінії Вістар WAG\GSto було встановлено, що досліджувана композиція проявляє властивості блокатора NMDA-рецепторно-іонофорного комплексу пірамідних нейронів гіпокампу із дуже швидкою блокадою/деблокадою NMDA-рецепторів. Це свідчить про доцільність використання фармацевтичні композиції для парантерального застосування, що містить у складі діючу речовину 1-адамантилетокси-3-діетиламіно-2-пропанолу гідрохлорид або його фармацевтично прийнятні солі як для недиференційованої терапії ГПМК за ішемічним та геморагічним типами, так і після верифікації підтипу в усі періоди інсульту, лікування транзиторних ішемічних атак, відкритої або закритої ЧМТ та її наслідків, енцефалопатії різного ґенезу (алкогольної, інфекційно-токсичної та ін.), гіпоксичних станів різної етіології, постреанімаційної хвороби (стану 2 UA 106032 C2 5 10 15 20 25 після проведення реанімаційних заходів), діабетичних ангіопатій та їх ускладнень, а також нейродегенеративних захворювань (хвороба Альцгеймера, паркінсонізм, тощо). Приклад 5 Експериментальна терапія щурів з ГПМК за ішемічним типом фармацевтичною композицією для парантерального застосування, що містить у складі діючу речовину 1-адамантилетокси-3діетиламіно-2-пропанолу гідрохлорид або його фармацевтично прийнятні солі у дозі 10 мг/кг один раз на добу впродовж 96 годин ішемії сприяла зменшенню проявів ендотеліальної дисфункції, нітрозативного стресу, що морфологічно супроводжувалось збереженням ендотелію судин мікроциркуляторного русла головного мозку. Це дає підґрунтя її використання для лікування та профілактики ішемічних уражень головного мозку після тромболізису, стентування, балонної ангіопластики, атероктоміїі та видалення аневризм в басейні внутрішньої сонної та вертебральних артерій. Таким чином, результати проведених досліджень демонструють наявність у діючої речовини та у фармацевтичної композиції для парантерального застосування, що містить у складі діючу речовину 1-адамантилетокси-3-діетиламіно-2-пропанолу гідрохлорид або його фармацевтично прийнятні солі в діапазоні концентрацій від 1-100 мг/мл, виразних церебропротекторних властивостей на різних моделях цереброваскулярної патології. Це дає підстави сподіватись на їх ефективність в клінічних умовах як для недиференційованої терапії ГПМК за ішемічним та геморагічним типами, так і після верифікації підтипу в усі періоди інсульту, лікування транзиторних ішемічних атак, відкритої або закритої ЧМТ та її наслідків, енцефалопатії різного ґенезу (алкогольної, інфекційно-токсичної та ін.), гіпоксичних станів різної етіології, постреанімаційної хвороби (стану після проведення реанімаційних заходів), лікування та профілактики ішемічних уражень головного мозку після тромболізису, стентування, балонної ангіопластики, атероктомії та видалення аневризм в басейні внутрішньої сонної та вертебральних артерій, діабетичних ангіопатій та їх ускладнень. ФОРМУЛА ВИНАХОДУ 30 35 40 1. Фармацевтична композиція, що містить 1-адамантилетокси-3-діетиламіно-2-пропанолу гідрохлорид або його фармацевтично прийнятну сіль для створення лікарських засобів для парантерального застосування при лікуванні цереброваскулярної патології. 2. Фармацевтична композиція за п. 1, яка відрізняється тим, що містить 1-адамантилетокси-3діетиламіно-2-пропанолу гідрохлорид або його фармацевтично прийнятну сіль в діапазоні концентрації від 1-100 мг/мл. 3. Фармацевтична композиція за п. 1 або 2 для використання в недиференційованій терапії ГПМК за ішемічним та геморагічним типами та після верифікації підтипу в усі періоди інсульту, лікування транзиторних ішемічних атак, відкритої або закритої ЧМТ та її наслідків, енцефалопатії різного ґенезу (алкогольної, інфекційно-токсичної та ін.), гіпоксичних станів різної етіології, постреанімаційної хвороби (стану після проведення реанімаційних заходів), лікування та профілактики ішемічних уражень головного мозку після тромболізису, стентування, балонної ангіопластики, атероктоміїі та видалення аневризм в басейні внутрішньої сонної та вертебральних артерій, діабетичних ангіопатій та їх ускладнень. Комп’ютерна верстка О. Рябко Державна служба інтелектуальної власності України, вул. Урицького, 45, м. Київ, МСП, 03680, Україна ДП “Український інститут промислової власності”, вул. Глазунова, 1, м. Київ – 42, 01601 3