Застосування похідних глутарової кислоти або їх фармацевтично прийнятних солей як протиаритмічних засобів

Реферат: Даний винахід стосується застосування похідних глутарової кислоти загальної формули (І), охарактеризованої в описі винаходу, як протиаритмічного засобу. UA 104420 C2 (12) UA 104420 C2 UA 104420 C2 5 10 15 20 25 30 35 Даний винахід стосується медицини і стосується застосування похідних глутарової кислоти, а саме, N-ацильних похідних амінокислот і їх фармацевтично прийнятних солей як протиаритмічних засобів для корекції порушень ритму серцевої діяльності. Попередній рівень техніки Як відомо, в цей час широко використовуваними в клінічній практиці антиаритмічними засобами є пропранолол (анаприлін, обзидан) і аміодарон (кордарон). Їх основними недоліками є недостатня ефективність і низька терапевтична широта, що проявляється високою частотою кардіальних і екстракардіальних побічних ефектів [Машковський М.Д. Лікарські засоби. Посібник для лікарів. Видання 15. Видавництво Нова Хвиля. 2005. C. 390-392, 264-266]. Найбільш близьким за дією аналогом сполук, що заявляються, є дикалієва сіль N-сукцинілD, L-триптофану, що проявляє протиішемічну, кардіотонічну і антиаритмічну дію при дослідженні [Бюлетень експериментальної біології і медицини. 1998. т. 125. № 5. C. 544-547]. Недоліком відомої сполуки є її невисока антиаритмічна активність при введенні всередину, а також недостатня широта терапевтичної дії. У зв’язку із зазначеним вище, актуальним є пошук нових протиаритмічних засобів, які здатні проявляти високу протиаритмічну активність при введенні всередину і мають велику ефективність при лікуванні порушень серцевого ритму. У публікації міжнародної заявки WO 99/01103 описана протиалергійна і гіполіпідемічна дія Nацильних похідних біогенних амінів, наприклад, глутарилгістаміну. N-ацильні похідні амінокислот гістидину і триптофану розкриті в публікації міжнародної заявки WO 2006/135280, де описано їх застосування як протиалергійних і ліпідорегулюючих засобів. У публікації заявки RU 2005118635 описані N-ацильні похідні амінокислот, які мають протиалергійну, протизапальну і гіполіпідемічну дію і можуть бути використані для лікування алергічних захворювань: бронхіальної астми, алергічного риніту, полінозів, сезонного риніту, цілорічного риніту, атопічного дерматиту, псоріазу, кропивниці, алергічних (в тому числі анафілактичних) реакцій на укуси комах і лікарські препарати, холодової алергії, алергічного кон’юнктивіту, хронічних обструктивних захворювань легенів, а саме хронічного обструктивного бронхіту, емфіземи, облітеруючого бронхіту, муковісцидозу, а також захворювань, пов’язаних з порушеннями ліпідного обміну, таких як атеросклероз, ожиріння, ішемічна хвороба серця і головного мозку, інфаркт міокарда, інсульт. Авторами даного винаходу було виявлено, що деякі з N-ацильних похідних амінокислот мають протиаритмічну дію і можуть бути ефективно використані при терапії порушень серцевого ритму. Метою даного винаходу є застосування похідних глутарової кислоти і їх фармацевтично прийнятних солей як протиаритмічних засобів. Короткий опис винаходу Даний винахід стосується застосування похідних глутарової кислоти загальної формули (I): , 40 де R2 = COOH, -COOCH3, -COOC2H5, Н, 1 UA 104420 C2 5 10 або їх фармацевтично прийнятних солей як протиаритмічного засобу. Далі, даний винахід стосується фармацевтичної композиції і засобу, який має протиаритмічну дію, що містить ефективну кількість сполуки формули (I) або її фармацевтично прийнятної солі, а також, якщо потрібний фармацевтично прийнятний носій. Ще одним об’єктом винаходу є спосіб лікування аритмії, що містить введення ефективної кількості сполуки формули (I) або її фармацевтично прийнятної солі. Детальний опис винаходу Сполуки загальної формули (I) представлені в таблиці 1. Таблиця 1 № Сполуки Сполука 2 UA 104420 C2 5 Сполуки загальної формули (I) можуть бути одержані, наприклад, як описано в RU 2005118635, шляхом додання ангідриду глутарової або янтарної кислоти в незмішуваному з водою органічному розчиннику до водного розчину амінокислоти загальної формули: , де R1 представляє: 3 UA 104420 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 Даний спосіб дозволяє використовувати надлишок ацилюючого агента, досягнути повного ацилювання α-аміногрупи амінокислоти і виходу цільового продукту близько 70 %. Для підтримання необхідного pH використовують органічну основу - піридин, який не гідролізує ангідрид, і, крім того, як відомо, є каталізатором ацилювання. Використання піридину дозволяє уникнути забруднення кінцевого продукту неорганічними солями, які разом з продуктом реакції залишаються у водному шарі. Використані підходи дозволяють спростити відділення цільового продукту від ангідриду і відповідної амінокислоти, які не прореагували, і виділяти цільовий продукт простою кристалізацією. Сполуки загальної формули (I) можуть бути також одержані у вигляді фармацевтично прийнятних солей шляхом взаємодії, наприклад, з гідроксидом натрію, гідроксидом калію, карбонатом магнію, гідроксидом літію, карбонатом кальцію рутинними способами, широко описаними в літературі. Сполуки загальної формули (I) мають протиаритмічну активність і можуть бути використані для лікування аритмії. Сполуки загальної формули (I) вводяться в ефективній кількості, яка забезпечує бажаний терапевтичний результат. Для лікування аритмії сполуки загальної формули I можуть бути введені перорально і внутрішньовенно у вигляді стандартних лікарських форм, що містять нетоксичні фармацевтично прийнятні носії. Сполуки загальної формули (I) можуть бути введені пацієнту в дозах, що становлять від 0,01 до 10 мг/кг ваги тіла на день, переважно в дозах від 0,05 до 5 мг/кг один або більше разів на день. При цьому потрібно зазначити, що конкретна доза для кожного конкретного пацієнта буде залежати від багатьох чинників, включаючи активність даної використовуваної сполуки, вік, вагу тіла, стать, загальний стан здоров'я і режим харчування пацієнта, час і спосіб введення лікарського засобу, швидкість його виведення з організму, конкретно використовувану комбінацію лікарських засобів, а також тяжкість захворювання у даного індивіда, що піддається лікуванню. Фармацевтичні композиції за даним винаходом містять сполуку загальної формули (I) в кількості, ефективній для досягнення бажаного результату, і можуть бути введені у вигляді стандартних лікарських форм (наприклад, в твердій, напівтвердій або рідкій формах), що містять сполуки даного винаходу як активний інгредієнт в суміші з носієм або наповнювачем, прийнятним для внутрішньовенного і перорального введення. Активний інгредієнт може бути включений в композицію разом із звичайно використовуваними нетоксичними фармацевтично прийнятними носіями, придатними для виготовлення розчинів, таблеток, пілюль, капсул, драже і будь-яких інших лікарських форм. Як наповнювачі можуть бути використані різні речовини, такі як сахариди, наприклад, глюкоза, лактоза або цукроза, маніт або сорбіт, похідні целюлози і/або фосфати кальцію, наприклад, трикальцій фосфат або кислий фосфат кальцію, як зв'язувальний компонент можуть бути використані такі, як крохмальна паста, наприклад, кукурудзяний, пшеничний, рисовий, картопляний крохмаль, желатин, трагакант, метилцелюлоза, гідроксипропілметилцелюлоза, натрій карбоксиметилцелюлоза і/або полівінілпіролідон. За необхідністю можуть бути використані розпушуючі агенти, такі як вищезазначений крохмаль і карбоксиметилкрохмаль, поперечнозшитий полівінілпіролідон, агар або альгінова кислота або її сіль, така як альгінат натрію. 4 UA 104420 C2 5 10 15 20 25 Можуть бути використані необов'язкові добавки, наприклад, агенти, регулюючі текучість, і змащувальні агенти, такі як діоксид кремнію, тальк, стеаринова кислота і її солі, такі як стеарат магнію або стеарат кальцію, і/або пропіленгліколь. Як добавки можуть бути також використані стабілізатори, загусники, барвники і віддушки. При приготуванні стандартної лікарської форми кількість активного інгредієнта, використовуваного в комбінації з носієм, може варіюватися в залежності від реципієнта, що піддається лікуванню, а також від конкретного способу введення лікарського засобу. Так, наприклад, при використанні сполук загальної формули (I) у вигляді розчинів для ін'єкцій, вміст активного агента в них становить 0,01-5 %. Як розріджувачі можуть бути використані 0,9 % розчин хлориду натрію, дистильована вода, розчин новокаїну для ін'єкцій, розчин Рінгера, розчин глюкози, специфічні добавки для розчинення. При введенні в організм сполук даного винаходу у вигляді таблеток їх кількість становить 5,0-500 мг на стандартну лікарську форму. Лікарські форми даного винаходу одержують за стандартними методиками, такими як, наприклад, процеси змішування, гранулювання, формування драже, розчинення і ліофілізація. Детальне дослідження фармакологічної активності сполук загальної формули (I) представлене в нижченаведених прикладах. Результати дослідження фармакологічної активності сполук загальної формули (I) Приклад 1. Антиаритмічна активність сполук загальної формули (I) і дикалієвої солі Nсукциніл-D, L-триптофану, а також їх вплив на летальність при адреналіновій аритмії у мишей Адреналінові порушення ритму серця відтворювалися на безпородних білих лабораторних мишах обох статей вагою 18-22 г. Експериментальну аритмію у тварин викликали за методом, описаним в джерелі Moore E.N., Spear J.F. Acute animal models for the study of antiarrhythmic drugs for the prevention of sudden coronary death.// Clin. Pharmacol. Antiarrhythmic Therapy. NewYork. 1984. С. 31-46. Результати порівняльного тестування сполук, що заявляються, і дикалієвої солі N-сукцинілD, L-триптофану наведені в таблиці 2. Таблиця 2 Ефективність сполук загальної формули (I) і дикалієвої солі N-сукциніл-D, L-триптофану при адреналіновій інтоксикації у мишей № Умови дослідження, п/п доза (мг/кг) 1 Контроль 2 Пропранолол (0,1) Пропранолол (0,5) 3 4 Дикалієва сіль Nсукциніл-D, Lтриптофану (0,05) Дикалієва сіль Nсукциніл-D, Lтриптофану (0,5) Кількість тварин в зі шлуночковою з AV дослідженні аритмією блокадою 14 14 14 (100 %) (100 %) 4* 5* 14 (29 %) (36 %) 7* 4* 14 (50 %) (29 %) 16±4 14 6* (43 %) 8 (57 %) 14 (100 %) 16±4 6* (43 %) 4* (29 %) 0* (0 %) 0* (0 %) 2* (14 %) 4* (29 %) 4* (29 %) 3* (21 %) 5* (36 %) 0* (0 %) 4* (29 %) 3* (21 %) 12 (86 %) 11 (79 %) 7* (50 %) 7* (50 %) 14 (100 %) 11 (79 %) 32±7* сполука III (0,5) 14 сполука IV, 0,5 мг/кг 10 сполука IV, 0,05 мг/кг 23±4* 14 (100 %) 6 9 20±4 6* (43 %) 14 8 15±2 6* (43 %) сполука III (0,05) Моно-натрієва сіль сполуки II 0,5 мг/кг Моно-натрієва сіль сполуки II 0,05 мг/кг 14 (100 %) 12 (86 %) 11 (79 %) тривалість життя (хв.) 14 5 7 загиблих 14 14 14 14 5 33±5* 19±2,8 22±3,4 18±0,8 24±3* UA 104420 C2 11 сполука II, 0,5 мг/кг 14 12 сполука II, 0,05 мг/кг 14 Моно-натрієва сіль сполуки XIII, 0,5 мг/кг Моно-натрієва сіль 14 сполуки XIII, 0,05 мг/кг 13 14 14 15 сполука X, 0,5 мг/кг 10 16 сполука X, 0,05 мг/кг 10 17 сполука IX, 0,5 мг/кг 10 18 сполука IX, 0,05 мг/кг 10 0* (0 %) 0* (0 %) 3* (21 %) 4* (29 %) 0* (0 %) 4* (29 %) 7* (50 %) 7* (50 %) 5* (36 %) 19±2,8 5* (36 %) 6* (43 %) 6* (43 %) 17±4 3* (30 %) 6* (60 %) 2* (20 %) 7 (70 %) 6 (60 %) 7 (70 %) 5 (50 %) 10 (100 %) 7* (70 %) 27±6* 7* (70 %) 13±4 6* (60 %) 32±4* 8 (80 %) 21±6 22±3,4 28±9* Примітка: * - різниця при порівнянні з контролем вірна при р