Спосіб отримання 6-метилурацил-5-сульфохлориду

Реферат: Спосіб отримання 6-метилурацил-5-сульфохлориду включає взаємодію 6-метилурацилу з хлорсульфоновою кислотою у молярному співвідношенні 1:3. Реакцію сульфохлорування проводять в середовищі інертного органічного розчинника при температурі кипіння розчинника º в межах 60-80 С з наступною відгонкою розчинника і виділенням цільового продукту відомими прийомами. UA 106558 U (12) UA 106558 U UA 106558 U 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 Корисна модель належить до синтезу та технології одержання 6-метилурацил-5сульфохлорида (МУСХ) - важливого вихідного продукту для синтезу барвників, медичних препаратів типу сульфамідів (антивірусні препарати), сульфонілсечовин (глікімічні препарати), для синтезу гербіцидів, росткових препаратів. Спосіб синтезу полягає у взаємодії метил урацилу з хлорсульфоновою кислотою в середовищі інертного органічного розчинника аліфатичних полігалогенопохідних, як-то: хлористий метилен, трихлорметан, тетрахлорметан, дихлоретан. Для здійснення процесу в органічному розчиннику розчиняють хлорсульфонову кислоту и при кімнатній температурі та інтенсивному розмішуванні до отриманого розчину невеликими порціями придають метилурацил. При цьому температура піднімається до 40-45 C. Дають витримку 1,5-2 год., потім нагрівають до температури кипіння розчинника і дають витримку до припинення виділення хлороводню та відсутності вихідного метилурацилу. Відганяють розчинник, який використовують в наступних синтезах, а цільовий продукт виділяють відомими способами, виливаючи реакційну масу на лід. Відомий спосіб синтезу 6-метилурацил-5-сульфохлориду взаємодією 6-метилурацилу сумішшю хлорсульфонової кислоти і хлористого тіонілу при температурі 75 C протягом 8 годин. Цільовий продукт виділявся при розкладанні реакційної маси в суміші льоду і води. Вихід МУСХ становив 72 % від теоретичного, т.пл. 235 °C [А.С. СРСР 226620, опублікований 16.09.81]. До недоліків цього методу належить досить низький вихід кінцевого продукту, значний розхід хлорсульфонової кислоти та хлористого тіонілу: на 1 моль МУСХ витрачається 2,7 моль хлорсульфонової кислоти і 1,6 моль тіонілхлориду, а також трудність регулювання процесу у зв'язку з наявністю в реакції сульфохлорування періоду індукції та можливості стрибкоподібного виділення газів, різкого підвищення температури, що створює небезпеку процесу та утворення побічних продуктів [Патент РФ 2087471]. Присутність в реакційній масі ДМФА і тіонілхлориду приводить до формування ароматичних і гетероциклічних сполук (реакція Зандмейєра), що призводить до забруднення цільового продукту. Відомий спосіб синтезу МУСХ взаємодією метилурацилу з надлишком хлорсульфонової кислоти та наступною обробкою продукту реакції трихлористим фосфором в присутності диметилформаміду (ДМФА) як каталізатора. Співвідношення реагентів: Метилурацил: хлорсулфонова кислота: трихлористий фосфор - 1,0: 2,7: 2,2. Недолік наведеного способу полягає у складності здійснення технологічного процесу. Метилурацил порціями придають до хлорсульфонової кислоти, підтримуючи температуру реакційної маси в межах не вище 40 °C, так як реакція досить екзотермічна. Потім протягом 30 хв. температуру підвищують до 80 °C і дають витримку протягом години. Потім реакційну масу охолоджують до 40-45 °C, вносять ДМФА як каталізатор і протягом 2 годин порціями придають трихлористий фосфор. Після чого температуру реакційної суміші піднімають до 6063 °C і дають витримку ще протягом години. Потім масу охолоджують до 0-5 °C і розбавляють етиловим спиртом, підтримуючи температуру 0-10 °C і розмішують протягом ще години. При цьому етанол може легко реагувати з надлишком хлорсульфонової кислоти і трихлористим фосфором, утворюючи ряд побічних продуктів, що негативно впливає на якість МУСХ, в тому числі і продукт формілювання метилурацилу. Задачею корисної моделі являється розширення сировинної бази виробництва сульфамідних препаратів, похідних сульфонілсечовин як глікімічних препаратів, спрощення технологічного процесу за рахунок проведення реакції сульфохлорування в середовищі інертних органічних розчинників, зниження вартості вихідних компонентів процесу сульфохлорування метилурацилу і, як наслідок, зниження вартості медпрепаратів на його основі. Поставлена задача вирішується тим, що вихідний метилурацил сульфохлорують хлорсульфоновою кислотою в середовищі інертних органічних розчинників з температурою кипіння, близькою до температури проведення процесу сульфохлорування. Найбільш підходящими розчинниками в цьому процесі являються хлороформ (т. кип. 61-62 °C), тетрахлорметан (т. кип. 77 °C), дихлоретан (т. кип. 83-84 °C). Використання згаданих розчинників дає можливість уникнути перегріву реакційної маси із-за екзотермічної реакції сульфохлорування. В наслідок цього уникається утворення побічних продуктів, а також різкого підвищення температури в реакційній масі за рахунок екзотермічної реакції сульфохлорування. Після закінчення реакції сульфохлорування розчинник відганяють при звичайному тиску і використовують в наступних синтезах. Залишок, який складається МУСХ, сірчаної кислоти і невеликої кількості незмінної хлорсульфонової кислоти, після вилучення розчинника, охолоджують і при інтенсивному розмішуванні виливають на лід. Виділяють МУСХ з виходом 89-93 % і т.пл. 252-253,5 °C (в літературі 235°) відомим способом. Схему синтезу можна представити у вигляді 1 UA 106558 U H N O + 2HCO3Cl HN O 5 10 15 20 25 30 35 40 45 H N O CH3 -HCl CH3 + H2SO4 HN CO2 Cl O . Спосіб ілюструється наступними прикладами. Приклад 1. В апарат з механічною мішалкою, контактним термометром, зворотним холодильником з хлоркальцієвою трубкою і крапельною лійкою загружають 25 мл хлороформу. При розмішуванні розчиняють 10 мл (17,66 гр., 0,151 моль) свіжеперегнанної хлорсульфонової кислоти. При інтенсивному перемішуванні до розчину невеликими порціями придають 6,4 гр. (0,051 моль) метилурацилу, попередньо висушеного при 105-110 °C. При цьому температура піднімається до 40-45 °C. Через 20-30 хв. метилурацил повністю розчиняється і реакційна маса стає гомогенною. Реакційну масу нагрівають до температури кипіння хлороформу (60-65 °C) і дають витримку 4-5 год., до припинення виділення хлороводню та відсутності вихідного метилурацилу (по хроматографії на Сілуфолі, система етилацетат, Rf=0,88). Вміст колби охолоджують до кімнатної температури і обережно, при інтенсивному перемішуванні виливають на 50 мілко подрібненого льоду. Випавший осадок 6-метилурацил-5сульфохлориду відфільтровують, 2-3 рази промивають ізопропіловим спиртом (по 10 мл) і сушать у вакуум-ексикаторі над сірчаною кислотою (до постійної маси). Виділено 10,1 г (88,1 % від теоретичного). Т.пл. 242-243 °C (оцтова кислота), 235 °C (з розпадом) (Література). Знайдено, %: С - 26,58, 26,65; Н - 2,28, 2,33; Сl-15,88, 16,05; S-14,02, 14,16. C5H5ClN2O4S. Вирахуваного: С - 26,72; H-2,22; Сl-15,81; S-14,25. Від фільтрату відділяють хлороформ, який після очистки використовують у наступному синтезі. Водну частину фільтрату (55 мл) нагрівають до кипіння, придають 10 г кухонної солі і залишають на ніч. Наступного дня випавший осадок натрієвої солі метилурацилсульфокислоти фільтрують, промивають водою, пропанолом і сушать. Отримано 1,15 г 10,7 %) моногідрату метилурацилсульфоната натрію. Приклад 2. В апарат з прикладу 1 поміщають 25 мл чотирихлористого вуглецю. При розмішуванні розчиняють 10 мл (0,151 моль) свіжеперегнаної хлорсульфонової кислоти. До розчину придають 6,4 г (0.051 моль) метилурацилу. Після переходу метилурацилу в розчин, реакційну масу нагрівають до кипіння (77-80 °C) і витримують при цій температурі 4-4,5 год. Подальше виділення продукту реакції проводять як в прикладі 1. Отримано 10.6 г (92,5 % від теоретичного). Т.пл. 243-243,5 °C (оцтова кислота). Приклад 3. Проводять як в прикладі 1, взявши замість хлороформу 25 мл дихлоретану. Вміст колби нагрівають до кипіння (84-85 °C) і витримують при цій температурі протягом 3,5-4 год. Подальшу обробку проводять як в прикладі 1. Виділяють 11,0 г (96,1 % від теоретичного). Т.пл. 243243,5 °C (з оцтової кислоти). Приклад 4. Проводять як у прикладі 3, взявши замість 10 мл (0,15 моля) хлорсульфонової кислоти тільки 6,6 мл (0,10 моль) хлорсульфонової кислоти дали витримку 4,5 год. Подальшу обробку проводили як у прикладі 1. Виділено 8,9 г (77,6 % від теоретичного) МУСХ з Т.пл. 242-243 °C. З фільтрату висолюванням виділено 2,4 г моногідрату метилурацилсульфонату натрію. Приклад 5. Проводять як в прикладі 3, взявши замість 10 мл (0,151 моль) хлорсульфонової кислоти 15 мл (26,5 г; 0,227 моль). Подальшу обробку проводили як у прикладі 1. Виділено 11,1 г (97,3 % від теоретичного) МУСХ з Т.пл. 242-242,5 °C. ФОРМУЛА КОРИСНОЇ МОДЕЛІ 50 Спосіб отримання 6-метилурацил-5-сульфохлориду, що включає взаємодію 6-метилурацилу з хлорсульфоновою кислотою у молярному співвідношенні 1:3, який відрізняється тим, що реакцію сульфохлорування проводять в середовищі інертного органічного розчинника при º температурі кипіння розчинника в межах 60-80 С з наступною відгонкою розчинника і виділенням цільового продукту відомими прийомами. 55 2 UA 106558 U Комп’ютерна верстка А. Крижанівський Державна служба інтелектуальної власності України, вул. Василя Липківського, 45, м. Київ, МСП, 03680, Україна ДП “Український інститут інтелектуальної власності”, вул. Глазунова, 1, м. Київ – 42, 01601 3