Спосіб лікування локально поширеного раку передміхурової залози

Реферат: UA 108998 U UA 108998 U 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 Корисна модель належить до медицини, зокрема онкології, онкоурології, і може бути використана при лікуванні локально поширеного раку передміхурової залози. Рак передміхурової залози (РПЗ) є однією з найбільш розповсюджених форм злоякісних новоутворень у чоловіків. Більшість фахівців вважає, що наприкінці XX і на початку XXI століття РПЖ став грати роль глобальної соціально-економічної проблеми. Сучасні методи лікування дозволяють досягти довгострокового безрецидивного виживання у хворих з локалізованими формами РПЗ, але рідко - радикально вилікувати хворих з локально поширеними формами рака простати. Гормонотерапія раку передміхурової залози набула значного поширення завдяки застосуванню нових класів фармакологічних препаратів. Найбільш ефективним методом медикаментозного лікування раку передміхурової залози вважається ендокринна терапія, яка спрямована на досягнення андрогенної абляції, чи так званої максимальної андрогенної блокади. Застосування сучасних гормональних та антигормональних лікарських засобів дає змогу уникнути хірургічної кастрації як такого втручання, що завдає хворому тяжкої психічної травми. Відомі способи лікування раку передміхурової залози, суть яких полягає в застосуванні нестероїдних антиандрогенів, зокрема Флутаміду (ніфтолід, флутафарм, флулем), або ж комбінованого поєднання його з естрогенами (синестролом, хонваном) в субтерапевтичних дозах [Патент №22491AUA, МПК А61К 45/06. Опубл.03.03.98, Бюл. №3; Патент № 31724 A UA, МПК А61К 37/24, А61К 31/165. Опубл. 15.12.2000, Бюл. 12; Пат. № 67597 AUA, МПК А61К 31/56, А61Р 13/08, А61Р 35/00. Опубл. 15.06.2004, Бюл. № 6], з успіхом застосовуються при лікуванні цієї патології. Недоліком даних способів є виникнення ускладнень. Тривале застосування нестероїдного антиандрогену флутаміду може викликати діарею, шкірні висини, прояви гінекомастії. За прототип авторами взятий спосіб лікування раку передміхурової залози [WO № 9216233 МПК А61К 31/58; А61К 45/00. Опубл. 10.01.1992], який включає комбіноване використання інгібітора 5-альфа редуктази з антиандрогеном флутамідом. Недоліком цього способу терапії раку передміхурової залози є те, що при довготривалому комбінованому застосуванні цих препаратів флутамід сприяє підвищенню рівня тестостерону, що зменшує ефективність лікування. В основу корисної моделі поставлено задачу удосконалення способу лікування локально поширеного раку передміхурової залози, в якому за рахунок зміни схеми лікування, досягається поліпшення ефективності лікування хворих (збільшення безрецидивного виживання, сповільнення появи метастазів та покращення якості життя) з локально поширеною формою раку передміхурової залози (стадія ТЗ) за рахунок розробки нового комбінованого підходу, який включає в себе гормонотерапію (НГТ) та дистанційну променеву терапію із застосуванням нестандартних доз фракціонування та радіомодифікації. Поставлена задача вирішується в способі лікування локально поширеного раку передміхурової терапії, який здійснюють шляхом використання гормонотерапії, згідно з корисною моделлю, використовують комбіновану гормональну терапію - аналог природного лютеїнізуючого гонадотропін рилізинг-гормону - ЛГРГ (лєйпрорелін) - 22,5 мг п/шкірно один раз у 3-ри місяці + антиандроген нестероїдного типу (бікалутомід) - 50 мг внутрішньо в один і той же час (зранку або ввечері) протягом 3-ох місяців, перед початком променевої терапії; дистанційна променева терапія - перший етап - РОД - 2,2 Гр, СОД - 39,6 Гр (ВДФ - 69 у.о.), кількість сеансів 18 (що, згідно з ВДФ, відповідає СОД - 42 Гр при РОД-2Гр) + другий етап РОД - 2,4 Гр, СОД 28,8 Гр, (ВДФ - 52 у.о.), кількість сеансів - 12 (що, згідно з ВДФ, відповідає СОД - 32 Гр при РОД2Гр), загальна кількість сеансів - 30 (що, згідно з ВДФ, відповідає СОД - 74 Гр при РОД - 2 Гр); під час проведення променевої терапії застосовують радіомодифікацію препаратом класу 2 таксанів (доцетаксел) в дозі 20 мг/м (в середньому 30-40 мг) в/в крапельно, повільно (протягом 1-ої години) 1 раз на тиждень з пероральною премедикацією дексаметазоном у дозі 8 мг за 12,3 та 1 годину до інфузії. Препаратами вибору для проведення медикаментозної кастрації (першої лінії гормонального лікування) являються аналоги природного лютеїнізуючого гонадотропін рилізинггормону (ЛГРГ) та антиандрогени нестероїдного типу, які мають гарну переносимість, відрізняються відсутністю протипоказань (за винятком підвищеної індивідуальної чутливості) та меншою кількістю побічних ефектів. Серед аналогів природного ЛГРГ ми вибрали препарат лєйпрорєлін, тому що на фоні прийому цього препарату концентрація тестостерону знижується до рівня після білатеральної орхіектомії практично у всіх пацієнтів (98 %) за рахунок системи виділення діючої речовини атрігель (препарат має більш велику кількість діючої речовини та більш рівномірне її 1 UA 108998 U 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 визволення протягом довгого часу), що дозволяє збільшити ефективність андрогенної депривації, а рідке застосування препарату приводить до зниження частоти місцевих проявів, пов'язаних з підшкірними ін'єкціями (болю, почервоніння, набряку та ущільнення в місці ін'єкції). Найбільш ефективними препаратами нестероїдного типу є препарати бікалутаміду, які можуть використовуватися без обмежень по дієті та вікових категоріях, не мають протипоказань при нирковій недостатності чи інших порушеннях функцій нирок та мають низьку гепатотоксичність в порівнянні з іншими препаратами за рахунок більш простішого метаболізму. Перевагою медикаментозної кастрації перед хірургічною є виключення операційних ризиків та обратимість хімічної кастрації. Локально поширений пухлинний процес завжди має радіорезистентні гіпоксичні зони, прискорену проліферацію пухлинних клітин та потенцію до метастазування і в цьому випадку використання хіміопроменевої терапії з нетрадиційними режимами фракціонування та радіомодифікацією задля посилення променевого впливу на пухлину може бути корисним. Певний позитивний ефект при комбінованому хіміопроменевому лікуванні здійснюється за рахунок різних механізмів - гальмування клітинної репарації пухлинних клітин та синхронізації пухлини по фазам клітинного циклу, при цьому відбувається реоксигенація пухлинних клітин та зменшується вірогідність їх репопуляції. Але тоді відбувається й пошкодження нормальних тканин, які знаходяться в зоні опромінення. Тому при проведенні одночасної хіміопроменевої терапії задля реалізації модифікуючої дії цитостатиків та обмеження токсичності під мінімальним часом досягнення максимально толерантної дози, можливо, слід розуміти загальний час променевого лікування. Таким чином, фракціонування в РОД - 2,2 Гр на першому етапі (з використанням радіомодифікатора) та в РОД - 2,4 Гр на другому (так як біодоступність пухлини може бути обмежена післяпроменевим фіброзом тканини) дає можливість значно зменшити загальний час проведення променевого компонента лікування та буде сприяти меншому пошкодженню здорових тканин, які потрапляють в зону опромінення, за рахунок розширення радіотерапевтичного інтервалу. Найбільш раціональними модифікаторами є препарати, які мають тумороцидні властивості в фазах циклу, резистентних до дії іонізуючого випромінення (таких як S та G1) та викликаючих затримку поділу клітин в радіочутливих фазах циклу (G2 та М) - з урахуванням інгібірування репарації пошкоджень в пухлині та оптимізації просторового розподілу поглинутої дози призначення таких препаратів (5-фторурацил, платина, гемзар, таксани та ін.) приводить до позитивних клінічних результатів. Серед різноманітних хіміопрепаратів та їх комбінацій препарати класу таксанів, а саме схема доцетаксел/преднізолон признана стандартом хіміотерапії в лікуванні гормононезалежного раку простати, згідно з двома незалежними рандомізованими дослідженнями (TAX 327 і SWOG 9916), які були проведені в 2004 р. і продемонстрували перевагу цієї комбінації препаратів над іншими та в травні 2005 р. терапію доцетакселом затвердило FDA (американський комітет з контролю якості ліків та харчових добавок) для використання у лікуванні гормонорефрактерного раку передміхурової залози. Тому при виборі препарату класу таксанів задля радіомодифікації при проведенні променевої терапії хворим з локально поширеною формою раку передміхурової залози ми також отримуємо пагубний вплив й на гормонорезистентні клітини пухлини. Спосіб, що заявляється, здійснюють таким чином. Пацієнти з локально поширеним раком передміхурової залози зі стадіями T3aN0M0 - Т3вN0М0, яким лікування проводять із застосуванням нестандартних доз фракціонування та радіомодифікації: - комбінована гормональна терапія - аналог природного лютеїнізуючого гонадотропін рилізинг-гормону - ЛГРГ (лєйпрорєлін) - 22,5 мг п/шкірно один раз у 3-ри місяці + антиандроген нестероїдного типу (бікалутомід) 50 мг внутрішньо в один і той же час (зранку або ввечері) протягом 3-ох місяців, перед початком променевої терапії; - дистанційна променева терапія - перший етап - РОД - 2,2 Гр, СОД - 39,6 Гр (ВДФ - 69 у.е.), кількість сеансів - 18 (що, згідно з ВДФ, відповідає СОД - 42 Гр при РОД - 2 Гр) + другий етап РОД - 2,4 Гр, СОД - 28,8 Гр, (ВДФ - 52 у.е.), кількість сеансів - 12 (що, згідно з ВДФ, відповідає СОД - 32 Гр при РОД - 2 Гр); за два етапи запланована СОД - 68,4 Гр (ВДФ - 121 у. е.), загальна кількість сеансів - 30 (що, згідно з ВДФ, відповідає СОД - 74 Гр при РОД-2Гр). Під час проведення променевої терапії застосовують радіомодифікацію препаратом групи таксанів в дозі 20 мг/м" (в середньому 30-40 мг) в/в крапельно (препарат розводять у 100 мл 5 % розчину глюкози або 0,9 % розчину натрію хлориду, отриманий розчин повинен бути використаний протягом не більш ніж 4-ох годин), повільно (протягом 1-ої години) 1 раз на тиждень з пероральною премедикацією дексаметазоном у дозі 8 мг за 12,3 та 1 годину до інфузії (задля попередження реакцій підвищеної чутливості та зменшення затримки рідини). 2 UA 108998 U 5 10 15 20 25 Приклад. Хворий К., 65 років. Діагноз Т3N0М0. ПСА-заг.-22нг/мл. Призначено лікування запропонованим способом. Контролюємо рівень ПСА кожні 3 місяці та робимо контроль УЗД передміхурової залози та органів малого тазу. Через три місяці виявлено зниження рівня ПСА та зменшення розмірів передміхурової залози. Запропонованим способом пролікована група пацієнтів з 50 чоловіків. Всі пацієнти знаходилися на обстеженні та лікуванні в урологічному відділенні та відділенні променевої терапії ПОКОД, а ефективність лікування оцінювали кожні 3-ри місяці від початку лікування. Дослідження ПСА виявило його зниження та за даними УЗД визначено зменшення розмірів передміхурової залози. Таким чином, практична значимість цього дослідження полягає у введенні в клінічну практику оптимальної схеми комбінованого лікування хворих на рак передміхурової залози локально поширеної форми, що надасть можливість не тільки збільшити ефективність лікування, але й покращити якість життя цієї категорії пацієнтів. ФОРМУЛА КОРИСНОЇ МОДЕЛІ Спосіб лікування локально поширеного раку передміхурової залози, який здійснюють шляхом використання гормонотерапії, який відрізняється тим, що використовують комбіновану гормональну терапію - аналог природного лютеїнізуючого гонадотропін рилізинг-гормону - ЛГРГ (лейпрорелін) - 22,5 мг п/шкірно один раз у 3-ри місяці + антиандроген нестероїдного типу (бікалутомід) 50 мг внутрішньо в один і той же час (зранку або ввечері) протягом 3-ох місяців, перед початком променевої терапії; дистанційна променева терапія - перший етап - РОД - 2,2 Гр, СОД -39,6 Гр (ВДФ - 69 у. о.), кількість сеансів - 18 (що, згідно з ВДФ, відповідає СОД - 42 Гр при РОД - 2 Гр) + другий етап - РОД - 2,4 Гр, СОД - 28,8 Гр, ( ВДФ - 52 у. о.), кількість сеансів 12 (що, згідно з ВДФ, відповідає СОД - 32 Гр при РОД - 2 Гр), загальна кількість сеансів - 30 (що, згідно з ВДФ, відповідає СОД - 74 Гр при РОД - 2 Гр); під час проведення променевої терапії 2 застосовують радіомодифікацію препаратом класу таксанів (доцетаксел) в дозі 20 мг/м ( в середньому 30-40 мг) в/в крапельно, повільно (протягом 1-єї години) 1 раз на тиждень з пероральною премедикацією дексаметазоном у дозі 8 мг за 12, 3 та 1 годину до інфузії. 30 Комп’ютерна верстка Л. Бурлак Державна служба інтелектуальної власності України, вул. Василя Липківського, 45, м. Київ, МСП, 03680, Україна ДП “Український інститут інтелектуальної власності”, вул. Глазунова, 1, м. Київ – 42, 01601 3