Спосіб селективного окиснення сульфіду до сульфоксиду

Реферат: Даний винахід стосується галузі органічної хімії, зокрема хімії гетероциклічних сполук, а саме способу селективного окиснення сульфіду до сульфоксиду на прикладі 1,5-бензоксатієпіну з метою одержання розширеного асортименту сполук, які можуть бути застосовані в медицині як сполуки для одержання фізіологічно активних речовин. Технічний результат: доступність реагентів; високий вихід цільових продуктів - 72 % та 75 %, відповідно; відсутність потреби у використанні додаткових окисника та каталізатора; простота виділення продуктів реакцій; виділення чистих сполук, які не потребують додаткової очистки. O O2 N S O 1 OR OR UA 112712 C2 Даний винахід стосується галузі органічної хімії, зокрема хімії гетероциклічних сполук, а саме способу селективного окиснення атома сірки до сульфоксиду на прикладі 1,5бензоксатієпіну загальної формули 1: O O2 N S OR OR O 1 5 10 15 , де R є Alk (C1-C6 алкіл), які можуть бути застосовані як проміжні сполуки для отримання фізіологічно активних речовин в медицині [1-5]. Найбільш близьким до запропонованого винаходу є метод селективного окиснення сульфідів 2 до сульфоксидів 3, за яким процес відбувається в одну стадію при використанні каталітичної кількості брому з наступною його регенерацією окисненням киснем при каталізі нітритом натрію [6] або пероксидом водню [7] за кімнатної температури з кількісними виходами цільових продуктів (схема 1): Схема 1 R 1 S R 2 O2, CH3CN R 2 20 25 30 O Br2/NaNO2 або H2O2/H2O 1 S 3 R 2 . Недоліком цього способу є: використання вибухонебезпечного О2; використання каталізаторів; трудомісткість процесу виділення продукту; необхідність додаткової очистки продукту. В основу винаходу поставлено задачу створити новий, більш зручний спосіб селективного окиснення сульфіду до сульфокиду на прикладі 1,5-бензоксатієпін-3-ону 4, зменшити трудомісткість виділення продуктів та підвищити безпеку проведення синтезів. Поставлена задача вирішується при здійснені способу отримання сульфоксиду загальної формули 1 в одну стадію з використанням молекулярного брому, як окисника, в органічному протонному розчиннику за кімнатної температури за схемою 2. 8-Нітро-2H-1,5-бензоксатієпін-3(4H)-он розчиняють в органічному розчиннику та додають 5 еквівалентів Вr2 (схема 2). Через 5 днів фільтрують осад цільового 3,3-диметокси-8-нітро-3,4дигідро-2H-1,5-бензоксатієпін-5-оксиду (1а) або 3,3-діетокси-8-нітро-3,4-дигідро-2H-1,5бензоксатієпін-5-оксиду (1b), промивають відповідним спиртом, сушать. Схема 2 35 O O2 N O Br2 O O2 N ROH S 4 40 R: Me, Et OR OR S O 1a,b . Одержані продукти мають достатню чистоту для подальшого використання. Однак, якщо є потреба у додатковій чистоті продукту, то одержані за заявленими способами 3,3-диметокси-8нітро-3,4-дигідро-2H-1,5-бензоксатієпін-5-оксид та 3,3-діетокси-8-нітро-3,4-дигідро-2H-1,5бензоксатієпін-5-оксид можуть бути очищені загальновідомими методами, такими як кристалізація. В результаті виділяють чистий 3,3-диметокси-8-нітро-3,4-дигідро-2H-1,5 1 UA 112712 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 бензоксатієпін-5-оксиду (1а) з виходом 72 % та 3,3-діетокси-8-нітро-3,4-дигідро-2H-1,5бензоксатієпін-5-оксид (1b) з виходом 75 %. Винахід підтверджується наступними прикладами, які ілюструють, але не обмежують об'єм даного винаходу. Методики селективного окиснення сульфіду до сульфоксиду 3,3-диметокси-8-нітро-3,4-дигідро-2Н-1,5-бензоксатієпін-5-оксиду (1а) До розчину 8-нітро-2H-1,5-бензоксатієпін-3(4H)-ону (0.23 г, 1 ммоль) в метанолі (10 мл) додають Вr2 (0.25 мл, 5 ммоль) і залишають при кімнатній температурі на 5 днів. Кристали 1 фільтрують, промивають МеОН і сушать. Вихід 72 %; т. пл. 192-193 °C (МеОН); ЯМР Н δ, м.ч.: 3.24 (с, 3Н, СН3), 3.32 (с, ЗН, СН3), 3.43 (д, J=12.4 Гц, 1H, 4-СНН), 3.77 (м, 2Н, 2-СН2), 4.43 (д, J=12.4 Гц, 1Н, 4-СНН), 7.82 (д, J=8.4 Гц, 1Н, Н6), 7.96 (с, 1Н, Н9), 8.26 (д, J=8.4 Гц, 1Н, Н7); ЯМР 1З -1 С δ, м.ч.: 48.5, 49.0, 58.5, 72.8, 98.1, 117.5, 120.5, 127.2, 147.3, 150.1, 155.4; ІЧ спектр ν, см : 1533 (NO2), 1352 (NO2), 1052 (SO). Знайдено, %: С 46.01, H 4.56, N 4.89. Розраховано для C11H13NO6S, %: С 45.99, Н 4.56, N4.88. 3,3-діетокси-8-нітро-3,4-дигідро-2Н-1,5-бензоксатієпін-5-оксиду (1b) До розчину 8-нітро-2Н-1,5-бензоксатієпін-3(4H)-ону (0.23 г, 1 ммоль) в етанолі (10 мл) додають Вr2 (0.25 мл, 5 ммоль) і залишають при кімнатній температурі на 5 днів. Кристали 1 фільтрують, промивають EtOH і сушать. Вихід 75 %; т. пл. 195-196 °C (ЕtOН); ЯМР Н , м.ч.: 1.24 (м, 6Н, 2СН3), 3.27 (д, J=12.4 Гц, 1Н, 4-СНН), 3.43 (м, 4Н, 2СН2), 3.68 (м, 2Н, 2-СН2), 4.01 (д, J=12.4 Гц, 1H, 4-СНН), 7.86 (д, J=8.4 Гц, 1Н, Н6), 8.01 (с, 1Н, Н9), 8.37 (д, J=8.4 Гц, 1Н, Н7); ЯМР 13 С , м.ч.: 15.3, 15.5,56.5,57.0,58.7,72.6,98.8, 117.9, 121.0, 127.6, 147.0, 150.8, 155.5; ІЧ спектр , -1 см : 1538 (NO2), 1349 (NO2), 1057 (S=O). Знайдено, %: С 46.01, H 4.56, N 4.89. Розраховано для C13H14NO6S, %: С 49.51, Н 5.43, N 4.44. Таким чином, технічним результатом винаходу є розробка нового способу селективного окиснення сульфіду до сульфоксиду та синтез раніше невідомих 3,3-диметокси- та 3,3-діетокси8-нітро-3,4-дигідро-2H-1,5-бензоксатієпін-5-оксидів загальної формули 1. Спосіб, що патентується, дозволяє не використовувати додатково окисника та каталізатора для регенерації молекулярного брому. Джерела інформації: 1. Pat. US 4672064 United States Patent. Int. СІ. А61К 31/495, C07D 411/06. 1,5-Benzoxathiepin derivatives, their production and use / Hirosada Sugihara, Minoru Hirata; Takeda Chemical Industries, Ltd. - № 806.809; filed 10.12.1985; patented 09.06.1987. 2. Monica Dfaz-Gavilan, Ana Conejo-Garcfa, Olga Cruz-Lopez [et al.] / Synthesis and anticancer activity of (R, S)-9-(2,3-dihydro-l, 4-benzoxathiin-3-ylmethyl)-9H-purines // ChemMedChem.-2008. № 3. P. 127-135. 3. Maria Kimatrai, Ana Conejo-Garcia, Alberto Ramirez [et al.] / Synthesis and anticancer activity of the (R, S)-benzofused 1,5-oxathiepine moiety tethered to purines through alkylidenoxy linkers // ChemMedChem. - 2011. - № 6. - P. 1854-1859. 4. Pat. US 5538974 United States Patent. Int. СІ. А61К 31/495, A61K 31/39. Ophthalmic composition for lowering intraocular pressure / Takahiro Ogawa, Takaaki Deguchi; Senju Pharmaceutical Co., Ltd. - № 378.244; filed 24.01.1995; patented 23.07.1996. 5. M. del Carmen Nunez, Antonio Entrena, Fernando Rodriguez-Serrano [et al.] / Synthesis of novel l-(2,3-dihydro-5H-4,1-benzoxathiepin-3-yl)-uracil and-thymine, and their corresponding Soxidized derivatives // Tetrahedron. - 2005. - № 61. - P. 10363-10369. 6. Hua Zhang, Chunyu Chen, Renhua Liu [et al.] / Transition-metal-free highly efficient aerobic oxidation of sulfides to sulfoxides under mild conditions // Molecules. - 2010. - № 15. - P. 83-92. 7. Anna Bravo, Barbara Dordi, Francesca Fontana, Francesco Minisci / Oxidation of organic sulfides by Br2 and H2O2. Electrophilic and free-radical processes // J. Org. Chem. - 2001. - № 66. P. 3232-3234. 50 ФОРМУЛА ВИНАХОДУ Спосіб селективного окиснення атома сірки до сульфоксиду на прикладі 1,5-бензоксатієпіну загальної формули 1, 55 2 UA 112712 C2 O O2 N S OR OR O 1 a) R = CH3 b) R = C2H5 5 , який відрізняється тим, що 8-нітро-2H-1,5-бензоксатієпін-3(4H)-он розчиняють в метанолі або етанолі, або в органічному розчиннику, що містить метанол або етанол, та додають надлишок Вr2, а через 5 днів фільтрують осад цільового 3,3-диметокси-8-нітро-3,4-дигідро-2H-1,5бензоксатієпін-5-оксиду (1а) або 3,3-діетокси-8-нітро-3,4-дигідро-2H-1,5-бензоксатієпін-5-оксиду (1b), промивають відповідним спиртом, сушать. Комп’ютерна верстка Т. Вахричева Державна служба інтелектуальної власності України, вул. Василя Липківського, 45, м. Київ, МСП, 03680, Україна ДП "Український інститут інтелектуальної власності", вул. Глазунова, 1, м. Київ – 42, 01601 3