4-(((5-(гідрокси(феніл)метил)-4-феніл-4н-1,2,4-триазол-3-іл)тіо)метил)бензонітрил, що виявляє діуретичну активність

Реферат: 1. Об'єкт винаходу: 4-(((5-(гідрокси(феніл)метил)-4-феніл-4H-1,2,4-триазол-3іл)тіо)метил)бензонітрил, що виявляє діуретичну активність. 2. Галузь застосування: фармація, медицина та ветеринарія. 3. Суть винаходу: 4-(((5-(гідрокси(феніл)метил)-4-феніл-4H-1,2,4триазол-3-іл)тіо)метил)бензонітрил в положенні 5 ядра 1,2,4-триазолу містить гідрокси(феніл)метильний замісник, при N 4 ядра 1,2,4-триазолу - фенільний радикал, а також має в своєму складі двовалентний атом сульфуру та нітрильну групу. 5. Технічний результат: UA 112830 C2 (12) UA 112830 C2 високі показники діуретичної активності, нескладна методика отримання, забезпечується доступність реактивів для синтезу, стійкість при зберіганні. UA 112830 C2 5 10 15 Винахід стосується фармації, медицини та ветеринарії та може бути використаний у створенні нових біологічно активних сполук, а також оригінальних лікарських засобів у ряді похідних 1,2,4-триазолу і застосований для фармакокорекції артеріальної гіпертензії, а також при захворюваннях серцево-судинної системи, печінки та нирок, що супроводжуються набряками. До групи препаратів діуретичної дії належать лікарські засоби різноманітної хімічної структури, основна дія яких зводиться до пригнічення реабсорбції натрію та води. На фармацевтичному ринку України ця група широко представлена препаратами гідрохлоротіазиду, фуросеміду і спіронолактону. Вищевказані лікарські засоби хоча й проявляють необхідний фармакологічний ефект, однак мають ряд недоліків, таких як: порушення водно-електролітичного балансу, обміну фосфатів та сечової кислоти, ліпідного й вуглеводного обміну, порушення кислотно-лужного стану, видільної функції нирок, азотермія, ендокринні порушення, а також порушення з боку шлунково-кишкового тракту, алергічні реакції, ототоксична дія. Найбільш близьким, за хімічною структурою та результатом, аналогом для речовини, що заявляється, є Гіпотіазид (Hypothiazid) (Машковский М.Д. Лекарственные средства. - IX.: Торсинг, 1984. - Т. 1. - С. 478-480) і має формулу: Cl H2N O 20 H N S S O O H C 35 N C10H21 NH2 Суттєві ознаки прототипу і винаходу, що збігаються, є такі: присутність в молекулах обох сполук шестичленного циклу з вираженими ароматичними властивостями; молекули даних речовин містять атоми вуглецю, що мають ступінь окиснення -3,-2 і -1; наявність в обох молекулах речовин атому оксигену. наявність в обох молекулах речовин атому сульфуру. наявність в обох молекулах речовин п'ятичленного гетероциклу 1,2,4-триазолу. Але прототип у порівнянні зі сполукою, що заявляється, виявляє менші показники діуретичної дії. В основу винаходу поставлено задачу створення нової біологічно активної сполуки, що може знайти своє застосування при створенні оригінальних лікарських засобів в ряду 1,2,4триазолу і яка проявляє високу діуретичну активність. Поставлена задача вирішується тим, що 4-(((5-(гідрокси(феніл)метил)-4-феніл-4H-1,2,4триазол-3-іл)тіо)метил)бензонітрил в положенні 5 ядра 1,2,4-триазолу містить гідрокси(феніл)метильний замісник, при N4 атомі ядра 1,2,4-триазолу - фенільний радикал, а також має в своєму складі двовалентний атом сульфуру, нітрильну групу і має формулу: N H C OH 40 S N OH 30 O Дана речовина проявляє недостатньо високу діуретичну дію. Прототипом для речовини, що заявляється, є (4-аміно-3-(децилтіо)-1,2,4-триазол-5іл)(феніл)метанол, що виявляє діуретичну активність (Пат. України № 99044; Заявл. 29.12.2014; Опубл. 12.05.2015, Бюл. № 9.) і має формулу: N 25 NH N N S H2 C C C6 H5 N . 1 UA 112830 C2 5 10 15 20 25 Сполуку, що заявляється, отримують взаємодією (5-меркапто-4-феніл-4H-1,2,4-триазол-3іл)(феніл)метанолу з 4-(хлорметил)бензонітрилом в середовищі метанолу в присутності еквімолекулярної кількості натрію гідроксиду при температурі 70-75 °C. Приклад До суміші 0,01 моль (2,83 г) (5-меркапто-4-феніл-4H-1,2,4-триазол-3-іл)(феніл)метанолу і 0,01 (0,04 г) моль натрію гідроксиду у 30 мл метанолу додають 0,01 моль (1,52 г) 4(хлорметил)бензонітрилу, кип'ятять протягом 2 годин, фільтрують побічні продукти реакції, залишають на 24 години при кімнатній температурі до випадіння осаду, осад фільтрують. Вихід складає 3,74 г (94 % в розрахунку на (5-меркапто-4-феніл-4H-1,2,4-триазол-3іл)(феніл)метанол). Аморфна речовина білого кольору з жовтим відтінком з Т пл 170-172 °C, практично не розчинна у воді, розчинна в органічних розчинниках. Знайдено, %: С - 69,42; Н - 4,65; N-14,16; S-8,15. C23H18N3OS. Вирахувано, %: С - 69,33; Н - 4,55; N-14,06; О - 4,01; S-8,05. 1 Сигнали протонів Н ЯМР спектру (δ, м. ч.): 4,39 (2Н, с, -СН2-); 5,90 (1Н, с, -ОН); 6,12 (1Н, с, СН-); 7,14-7,69 (14Н, м, -С6Н5). Кількісне визначення сполуки, що заявляється, проводили спектрофотометричним методом. Методика проведення експерименту: 2,50 мл 1 % (або 1,00 мл 2,5 %) розчину4-(((5(гідрокси(феніл)метил)-4-феніл-4H-1,2,4-триазол-3-іл)тіо)метил)бензонітрилу вміщують в мірну колбу на 100,0 мл, доводять метанолом до позначки, перемішують. 2,00 мл одержаного розчину вміщують в мірну колбу ємністю 25,00 мл, доводять метанолом до позначки, перемішують. Вимірюють оптичну густину при 275 нм на фоні компенсаційного розчину (метанолу). Визначення проводять методом стандарту. В якості розчину порівняння використовували 2,00 мл 0,025 % розчину робочого стандартного зразка 4-(((5-(гідрокси(феніл)метил)-4-феніл-4H1,2,4-триазол-3-іл)тіо)метил)бензонітрилу. Розрахунок відсоткового вмісту проводять за формулою: C%  A  C0  100  25 A0  p  2  l , де A - оптична густина досліджуваного розчину, A 0 - оптична густина розчину порівняння, 30 C 0 - концентрація розчину порівняння (0,002 г/100 мл), p - наважка, мл, l - товщина шару, см. 35 40 Розчинність сполуки, що заявляється, проводили згідно з ДФУ п. 1.4. Згідно з даною класифікацією 4-(((5-(гідрокси(феніл)метил)-4-феніл-4H-1,2,4-триазол-3іл)тіо)метил)бензонітрил належить до малорозчинних, а (4-аміно-3-(децилтіо)-1,2,4-триазол-5іл)(феніл)метанол - до дуже малорозчинних. Вивчення діуретичної активності проводили на безпородних щурах масою 160-210 г за методом Є.Б. Берхіна. Для дослідження сечогінної дії використовували серії тварин по 7 щурів у кожній групі. При вивченні водного діурезу щурів утримували на постійному харчовому раціоні при вільному доступі до води. До водного навантаження тварин витримували протягом двох годин без їжі і води. Потім щурам вводили в шлунок за допомогою зонда досліджувані речовини у вигляді водної суспензії одночасно з водним навантаженням в кількості 3 мл на 100 г маси тіла тварини. Сечу збирали щогодини протягом 2 годин. Як препарат порівняння було використано гіпотіазид. 45 Таблиця № з/п 1 2 3 4 Речовина Контроль Гіпотіазид (4-аміно-3-(децилтіо)-1,2,4-триазол-5-іл)(феніл)метанол 4-(((5-(гідрокси(феніл)метил)-4-феніл-4H-1,2,4-триазол-3іл)тіо)метил)бензонітрил 2 Об'єм сечі через 2 год., мл 1,62 2,51 3,06 3,96 UA 112830 C2 З результатів дослідження видно, що 4-(((5-(гідрокси(феніл)метил)-4-феніл-4H-1,2,4триазол-3-іл)тіо)метил)бензонітрил має більші показники діуретичної активності у порівнянні (4аміно-3-(децилтіо)-1,2,4-триазол-5-іл)(феніл)метанолом та гіпотіазидом. ФОРМУЛА ВИНАХОДУ 5 4-(((5-(Гідрокси(феніл)метил)-4-феніл-4H-1,2,4-триазол-3-іл)тіо)метил)бензонітрил: N H C OH N N S H2 C C C6 H5 N , що виявляє діуретичну активність. 10 Комп’ютерна верстка І. Скворцова Державна служба інтелектуальної власності України, вул. Василя Липківського, 45, м. Київ, МСП, 03680, Україна ДП “Український інститут інтелектуальної власності”, вул. Глазунова, 1, м. Київ – 42, 01601 3