3-метил-7-b-гідрокси-g-(n-хлорофенокси)пропіл-8-(2′-бромо-3′-феніл)аліліденгідразиноксантин, який виявляє діуретичну дію

3-метил-7--гідрокси--(n-хлорофенокси)пропіл-8-(2'-бромо-3'-феніл)аліліденгідразиноксантин, формули: 2 Cl O O HN N OH O N CH3 N NH Br N , (13) 64492 (11) UA 2005. - с. 498-508). Недоліками вищезгаданих препаратів є досить складні схеми їх синтезу та значний ряд побічних ефектів. Слід вказати, що субстанції зазначених діуретиків в Україні не виготовляються. Похідні ксантину є перспективним класом органічних сполук для створення препаратів з сечогінною дією. Також ксантини використовують для терапії захворювань серцево-судинної системи (Машковский М.Д. Лекарственные средства. - Изд. 15-е, перераб., испр. и доп. - М.: ООО «Издательство Новая Волна», 2005. - С. 418-423). Прототипом сполуки, що заявляється, може служити 3-метил-7--гідрокси--(nхлорофенокси)пропіл-8-метилтіоксантин (Патент України №42262, МПК C07D473/00. 3-метил-7-гідрокси--(n-хлорофенокси)пропіл-8метилтіоксантин, який виявляє діуретичну дію / Романенко М.І., Черчесова О.Ю., Євсєєва Л.В., Самура Б.А., Таран А.В. - № u200901194; заявл. 13.02.2009; опубл. 25.06.2009): (19) Корисна модель належить до біологічно активних сполук і може бути використана у фармації та медицині. Діуретичні засоби використовуються для регуляції об'єму та складу рідин організму. Вони збільшують екскрецію натрію і води, пригнічують механізм активної реабсорбції у різних відділах ниркових канальців. Діуретики одні з найбільш використовуваних засобів для лікування артеріальної гіпертонії, так як викликають самостійний гіпотензивний ефект та посилюють ефективність практично всіх інших гіпотензивних засобів. Здатність діуретиків зменшувати набряк легенів та венозний застій робить їх незамінними при лікуванні як гострої, так і хронічної серцевої недостатності. В сучасній медичній практиці як діуретичні засоби використовують значний ряд синтетичних препаратів гетероциклічного ряду (гідрохлортіазид, фуросемід, циклометіазид, оксодолін, діакарб, дорзоламід та інші) (Машковский М.Д. Лекарственные средства. - Изд. 15-е, перераб., испр. и доп. - М.: ООО «Издательство Новая Волна», U який виявляє діуретичну дію. 3 64492 Cl O O HN N OH O N S N CH3 CH3 Сполука, що заявляється, за структурою відрізняється від прототипу наявністю в положенні 8 залишку 2'-бромо-3'-фенілаліліденгідразину. Сполука, що заявляється, виявляє сильнішу діуретичну дію, ніж прототип та еталони порівняння. В основу корисної моделі поставлена задача створення нових малотоксичних сполук діуретичної дії, які після поглиблених фармакологічних досліджень можуть бути використані в медичній практиці. Поставлена задача вирішується синтезом 3метил-7--гідрокси--(n-хлорофенокси)пропіл-8-(2'бромо-3'-феніл)аліліденгідразиноксантину, формули: Cl O O HN N OH O N CH3 N NH Br N На відміну від еталонів порівняння (гіпотіазид, фуросемід) та прототипу сполука, що заявляється, виявляє значно сильнішу діуретичну дію. Отримують сполуку, що заявляється, реакцією 8-бромо-7--гідрокси--(nхлорофенокси)пропілксантину з надлишком гідразину гідрату з подальшим сполученням вихідного 8-гідразино-7--гідрокси--(n-хлорофенокси)пропіл3-метилксантину з -бромокоричним альдегідом в середовищі водного ізопропілового спирту. 4 Приклад 1. Етап 1. Синтез 8-гідразино-7-гідрокси--(n-хлорофенокси)пропіл-3-метилксантину. Суміш 4,3 г (0,01 моль) 8-бромо-7--гідрокси-(n-хлорофенокси)пропіл-3-метилксантину (Пат. 32618 Україна, МПК C07D473/00. 7--гідрокси--(Nхлорофенокси)пропіл-3-метил-8-N'фенілпіперазиноксантин, який виявляє гіпохолестеринемічну дію/ Романенко М.І., Сапронова О.Ю., Остапенко А.О., Бєлай І.М., Іванченко Д.Г.; заявник та патентовласник Запорізький державний медичний університет. - № u200800009; заявл. 02.01.2008; опубл. 26.05.2008, Бюл. №10), 5 мл гідразину гідрату, 15 мл води та 50 мл діоксану кип'ятять 1 годину, охолоджують, осад відфільтровують, промивають водою, ізопропіловим спиртом, ефіром, сушать. Вихід 3,3 г (86,8 %), Тпл. 250252 °C. C15H17ClN6O4. Знайдено, %: С - 47,34; Н 4,48; N - 22,05. Розраховано, %: С - 47,31; Н - 4,50; N - 22,07. ПМР-спектр (-шкала, ДМСО, м. ч.): 10,66 (с, 1H) – N1H; 7,91 (с, 1H) - C8NH; 7,08 (кв, 4H) - СНаром.; 4,98 (д, 1Н) - ОН; 4,45-3,8 (м, 7Н) СН2СНСН2+NH2; 3,26 (с, 3Н) - N3CH3. Етап 2. Синтез 3-метил-7--гідрокси--(nхлорофенокси)пропіл-8-(2'-бромо-3'феніл)аліліденгідразиноксантину. До гарячого розчину 2,5 г (0,0065 моль) 8гідразино-7--гідрокси--(n-хлорофенокси)пропіл-3метилксантину у 10 мл води, 30 мл ізопропілового спирту та 3 мл конц. НСl додають 1,47 г (0,007 моль) -бромокоричного альдегіду, кип'ятять 30 хв. Осад, що утворився, відфільтровують, промивають водою, ацетоном та сушать. Вихід 3,5 г (94,1 %), Тпл. 198-200 °C. C24H22BrClN6O4. Знайдено, %: С - 50,11; Н - 3,86; N - 14,66. Розраховано, %: С - 50,23; Н-3,86; N - 14,65. ПМР-спектр (-шкала, ДМСО, м. ч.): 11,76 (с, 1Н) - C8NH; 10,79 (с, 1Н) – N1H; 7,96 (с, 1H) - N=CH; 7,53 (с, 1H) -C=CH; 7,82 (д, 2H) - CHapом; 7,41 (м, 3Н) - СНаром; 7,30-6,82 (кв, 4Н) - СНаром.; 5,51 (д, 1Н) - ОН; 4,80-3,85 (м, 5Н) - N7CH2CHCH2; 3,30 (с, 3Н) - N3CH3. Приклад 2. Вивчення діуретичної дії сполуки, що заявляється, та еталонів порівняння проводили на білих щурах за методом Берхіна Є.Б. (Берхин Е.Б. Методы изучения действия новых химических соединений на функцию почек // Хим.фарм. журн. - 1977. - Т. 11. - №5. - С. 3-11). Як еталони порівняння використовували гідрохлортіазид та фуросемід в дозі 25 мг/кг. 5 64492 6 Таблиця Діуретична дія сполуки, що заявляється, прототипу та еталонів порівняння № п/п 1. 2. 3. 4. 5. Сполука 3-метил-7--гідрокси--(n-хлорофенокси)пропіл8-(2'-бромо-3'-феніл)аліліденгідразиноксантин, сполука, що заявляється 3-метил-7--гідрокси--(n-хлорофенокси)пропіл8-метилтіоксантин - прототип Гідрохлортіазид Фуросемід Контроль Як видно із наведених в таблиці даних, сполука, що заявляється, виявляє сильнішу діуретичну дію, ніж еталони порівняння та прототип. За показником діуретичної дії сполука, що заявляється, на 129,2 % активніша за гідрохлортіазид, на 98,6 % за фуросемід та на 101,1 % за прототип. Комп’ютерна верстка М. Ломалова Доза, мг/кг Діурез, % за контроль 30,0 300,00 30,0 198,90 25,0 25,0 170,80 201,40 100,00 Таким чином, наведені вище дані свідчать про те, що після поглиблених фармакологічних досліджень сполука, що заявляється, може бути використана як субстанція для створення діуретичного засобу. Підписне Тираж 23 прим. Державна служба інтелектуальної власності України, вул. Урицького, 45, м. Київ, МСП, 03680, Україна ДП “Український інститут промислової власності”, вул. Глазунова, 1, м. Київ – 42, 01601