Спосіб виробництва лікарського засобу

1. Спосіб виробництва лікарського засобу октреотид, розчин для ін'єкцій, у відповідності з яким готують розчин октреотиду з вмістом октреотиду синтетичного 0,05-0,1г/л, проводять стерильну фільтрацію, а після фільтрування отримують 1л готового (нерозфасованого) лікарського засобу, фасують в підготовлені ампули, проводять контроль, пакують. 2. Спосіб за п. 1, який відрізняється тим, що при приготуванні розчину як розчинник використовується ізотонічний розчин натрію хлориду, що містить 0,9г натрію хлориду фармакопейного на 1л води для ін'єкцій. 3 12786 4 05.01.1995]. Лікарський препарат Сандостатин стильована, апірогенна вода), що повинна відповімістить 0,1мг/мл октреотиду (основна діюча речодати вимогам ВФС 42-2620-89. вина) та допоміжні речовини: маннітол, молочна Отриману суміш ретельно перемішують. кислота, бікарбонат натрію, вода для ін'єкцій. Після перемішування беруть проби на контНедоліком зазначеного лікарського засобу є роль. Кожну партію води перевіряють на пірогенбагатокомпонентність складу, що порушують одність по методиці, викладеній в ГФ ХІ, вип.2, носпрямованість фармакологічної дії, у зв'язку з стр.183. тим, що чим більша кількість компонентів входить При приготуванні лікарського засобу проводо складу препарату, тим складніша їх сумісна дія дять санітарно-гігієнічну підготовку обладнання, на організм. Допоміжні речовини, що входять до персоналу, приміщень. складу (стабілізатори, регулятори кислотного баБезпосередньо перед приготуванням розчину лансу і т.і.) не є фармакологічно та хімічно інертпрепарату обробляють внутрішню поверхню реакними, можуть викликати алергічні реакції у чутлитора емальованого, ретельно миють щіткою і гавих до них людей, сприяти появі осаду, мутності, рячою водопровідною водою, потім розчином 5% що може призвести до повної втрати лікувальних питної соди, потім ретельно промивають спочатку якостей лікарського засобу. водопровідною, а потім знесоленої теплою водою Найбільш близьким до способу виробництва до одержання в промивній рідині нейтральної реалікарського засобу що пропонується, є спосіб викції рН. готовлення лікарського засобу "Імуноглобулін", в Після цього реактор обполіскують декілька раякому готують розчин імуноглобуліну і допоміжних зів апірогенною дистильованою водою, дають воді речовин в стерильному боксі, піддають стерилізустекти і суху поверхню реактора обпалюють спирючій фільтрації, піддають контролю якості, готують том. первинну упаковку (ампули), розливають в ампуБутлі, використовувані для розливу стерильли, пакують. ного розчину, стерилізують в автоклаві парою під Найбільш близьким до композиції є склад літиском 2атм при температурі 132°С на протязі 1,5 карського засобу Сандостатин, що містить години. 0,1мг/мл октреотиду (основна діюча речовина) та Попередньо випрані халати, марлеві маски, допоміжні речовини: маннітол, молочна кислота, ковпаки, бахіли укладають в мішки з бельтингу і бікарбонат натрію, вода для ін'єкцій в заданому стерилізують в автоклаві парою під тиском 2атм співвідношенні [SU 581945 А, 30.11.1977. SU при температурі 132°С на протязі 1 години. 586837 А, 30.12.1977. ЕР 0203031 A3, 26.11.1986. Шланги, через які провадиться передача суЕР 0515313 А2, 25.11.1992. ЕР 0657174 мішей з місткості в ємність, промивають теплою А1,14.06.1995. WO 95/00553 A, 05.01.1995]. водою і стерилізують. Недоліком зазначеного лікарського засобу є Перед роботою в стерильному боксі співробітбагатокомпонентність складу, що порушують одники повинні в передбокснику ретельно вимити носпрямованість фармакологічної дії, у зв'язку з руки стерильної щіткою гарячою водою з милом, тим, що чим більша кількість компонентів входить зняти робочий халат, ковпак і тапочки, одягти стедо складу препарату, тим складніша їх сумісна дія рильний халат (костюм), маску, ковпак, спеціальні на організм. тапочки (бахіли), потім ретельно протерти відкриті В основу корисної моделі поставлено за мету дріботи тіла 70% розчином етилового спирту. удосконалення способу виробництва, в якому Розчин октреотида до фільтрації контролюють шляхом змін у технології забезпечується отриманна: повноту розчинення, рН=3,5-5,0. ня високоефективного лікарського засобу Проводять стерильну фільтрацію розчину октДруга мета, яку поставлено в основу корисної реотида через фільтр типу Мілліпор, з розміром моделі - створення лікарського засобу з широким пор: 0,45 і 0,22мкм або бактеріальні свічки СФ-7 діапазоном фармакологічної дії на організм людиабо патронні фільтри типу "Мілліпор", "Сарторіус" ни шляхом підбору допоміжних речовин та їх кільз розміром пор 0,22мкм. кісного співвідношення. Стерилізуючу фільтрацію ведуть під тиском Поставлену мету досягають тим, що в способі 0,4-0,5атм. виробництва лікарського засобу, в якому готують Перед розливом розчин препарату контролюрозчин діючої речовини і допоміжних речовин в ють по усім параметрам, що приведені в норматистерильному боксі, піддають стерилізуючій фільтвно-аналітичній документації на розчин октреатиду рації, піддають контролю якості, готують первинну для ін'єкцій. упаковку (ампули), розливають в ампули, пакують Розчин октреотида до розливу зберігають при згідно з корисною моделлю, готують стерильний 8-20°С не більше 1міс. ізотонічний розчин з 0,9г хлориду натрію та 1л Ампули обмивають зовні гарячою водопровідводи для ін'єкцій, розчиняють в ньому 0,12мг октною водою, обполіскують знесоленою водою і стареотиду синтетичного, проводять контроль, провлять в вакуум-мийну машину, де гарячою знесоводять стерилізуючу фільтрацію, одночасно готуленою водою (60-75°С) миється внутрішня ючи стерильне первинне пакування (ампули), поверхня ампул на протязі 5 хвилин (6 циклів - 3 отримують готовий нерозфасований розчин октрази ополіскування і 3 рази відсос води), ставлять реотиду в кількості 1л, розливають в ампули по для просушування в сушильну шафу з витяжкою 1мл, запаюють і проводять фінішний контроль на 20-30хв. при температурі 110°С, стерилізують в якості, пакують. сухожаровій шафі при температурі 180°С на проДля приготування розчину використовують вотязі 2год. ду для ін'єкцій після третьої стадії очищення (бідиРозчини октреотида, що не відповідають ви 5 12786 6 могам НТД по пункту "Механічні включення" підють повному контролю якості, пакують по 5-10 амдаються повторної, що стерилізує фільтрації з пул в пачку. Відбраковані ампули, що не відповіповним наступним переконтролем у відповідності з дають вимогам тесту "Механічні включення", "Міканалітичною нормативною документацією. робіологічна чистота" подрібнюють, Герметичність після запайки перевіряють відфільтровують та піддають повторній стерильній шляхом занурення касети з ампулами в ванну з фільтрації та повному переконтролю. Всі інші види 0,1% розчином фуксину на 3-5 секунд, щоб розчин браку регенерації не підлягають. цілком покривав ампули, виймають касету, відмиОтримують прозорий, безбарвний, стерильвають фарбуючий розчин, переглядають ампули ний, апірогенний розчин, що містить 0,05-0,1г/л (5та відбраковують ті, колір препарату в яких став 10мкг/мл) октреотиду, з рН=3,5-5,0, вільний від червоним (розчин фуксину проник усередину аммеханічних включень. пули при поганий запайці і відсутності герметичноКомпозиція інгредієнтів, яку використовують сті). для здійснення способу виробництва лікарського Другої мети досягають тим, що композиція для засобу, містить, в грамах: виробництва лікарського засобу, що містить октоктреотид синтетичний 0,05-0,1г реотид, воду для ін'єкцій, допоміжні речовини, згінатрію хлорид 0,9г дно з корисною моделлю в якості допоміжних ревода для ін'єкцій до 1л човин використано хлорид натрію за наступним Використання інгредієнтів у меншій кількості, співвідношенням інгредієнтів, в грамах: ніж зазначено, може знизити ефект препарату, а октреотид синтетичний 0,05 до 0,1г збільшення кількості вище зазначеної межі може натрію хлорид 0,9г призвести до появи критичних та загрозливих для вода для ін'єкцій до 1л здоров'я проявів у людей, які лікуватимуться цим Використання в способі виробництва лікарсьлікарським засобом. кого засобу, склад якого зазначено у вищенаведеПриклад 1 ній композиції, та технологічних операцій, що відВологе прибирання і дезінфекцію проводять різняються від відомих, дозволяють отримати щодня після закінчення роботи. Один раз в тижлікарський засіб, що є ефективним при акромегадень проводять генеральне прибирання. Із приміліях, ендокринних пухлинах гастроентеропанкреащення, що підлягає прибиранню, видаляють напітичної системи (купірування симптоматики карцивфабрикати, залишки готової продукції і відходи ноїдних пухлин з ознаками карциноїдного виробництва. Перед обробкою виключають вентисиндрому, пухлин, що характеризуються гіперпроляцію. дукцією вазоактивного інтестинального пептиду), Усі знімні деталі виносять з приміщення і обглюкагономах, гастриномах (синдром Золлінгераробляють окремо чи піддають, якщо це можливо, Елісона), інсуломах, соматоліберіномах, рефракстерилізації в автоклавах. торних діареях у ВІЛ-інфікованих, операціях на Вологе прибирання приміщень проводять розпідшлунковій залозі (профілактика ускладнень), чинами перекису водню з додаванням миючих кровотечах (в т.ч. попередження рецидивів) при засобів. варикозному розширенні вен стравоходу та має Після роботи включають бактерицидну лампу значно менше побічних дій на людський організм. на 2-3 години. Спосіб виробництва лікарського засобу октреБезпосередньо перед приготуванням розчину отид для ін'єкцій здійснюється наступним чином. препарату обробляють внутрішню поверхню реакСпочатку проводять санітарно-гігієнічну обротора емальованого, ретельно миють щіткою і габку виробничих приміщень, обладнання, пакуварячою водопровідною водою, потім розчином 5% льного матеріалу та персоналу. Після проведення питної соди, потім ретельно промивають спочатку бактеріального аналізу чистоти приміщень, виробводопровідною, а потім знесоленої теплою водою ничих поверхонь обладнання, рук персоналу присдо одержання в промивній рідині нейтральної реатупають до приготування розчину лікарського закції рН. собу. Після цього реактор обполіскують декілька раГотують апірогенну, бідистильовану воду для зів апірогенною дистильованою водою, дають воді ін'єкцій. стекти і суху поверхню реактора обпалюють спирНа вагах в окремій тарі зважують 0,05-0,1г октом. треотиду синтетичного, 0,9г натрію хлориду. РозПеред роботою в стерильному боксі співробітчиняють в стерильному бутлі вказані кількості реники повинні в передбокснику ретельно вимити човин в воді для ін'єкцій, доводячи об'єм розчину руки стерильною щіткою гарячою водою з милом, до 1л, ретельно переміщують до повного розчизняти робочий халат, ковпак і тапочки, одягти стенення. Отриманий розчин піддають стерильній рильний халат (костюм), маску, ковпак, спеціальні фільтрації через патронний або мембранний тапочки (бахіли), потім ретельно протерти відкриті фільтр з розміром пор: - предфільтра 0,45мкм, дріботи тіла 70% розчином етилового спирту. фільтра - 0,22мкм. Профільтрований стерильний Приготування води для ін’єкцій розчин збирають до стерильного посуду, провоДистильовану воду одержують на установці дять повний контроль на відповідність вимогам "Супер-Кью" або аналогічній. Для готування преАНД та подають на наповнення. Наповнення і запарату використовують воду після третього ступепаювання проводять у стерильних приміщеннях ня очищення (бідистильована, апірогенна вода), (боксах). Ампули номінальним об'ємом 1мл (перкотра повинна відповідати вимогам ВФС 42-2620винне пакування) попередньо миють та стерилізу89. Кожну партію води перевіряють на пірогенють. Отримані наповнені та запаяні ампули підданість. 7 12786 8 Приготування розчину октреотиду. стекти і суху поверхню реактора обпалюють спирНа вагах, в окремій тарі, зважують 0,05г окттом. реотиду, 0,9г натрію хлориду. В окремому стериПеред роботою в стерильному боксі співробітльному бутлі проводять розчинення вказаних реники повинні в передбокснику ретельно вимити човин в воді для ін'єкцій шляхом ретельного руки стерильною щіткою гарячою водою з милом, перемішування. зняти робочий халат, ковпак і тапочки, одягти стеРозчин октреотида до фільтрації контролюють рильний халат (костюм), маску, ковпак, спеціальні на повноту розчинення, рН=3,5-5,0. тапочки (бахіли), потім ретельно протерти відкриті Стерильна фільтрація розчину. дріботи тіла 70% розчином етилового спирту. Отриманий розчин піддають стерильній фільтПриготування води для ін’єкцій. рації через патронний або мембранний фільтр з Дистильовану воду одержують на установці розміром пор: - предфільтра 0,45мкм, фільтра "Супер-Кью" або аналогічній. Для готування пре0,22мкм. Профільтрований стерильний розчин парату використовують воду після третього ступезбирають до стерильного посуду, проводять повня очищення (бідистильована, апірогенна вода), ний контроль на відповідність вимогам АНД та котра повинна відповідати вимогам ВФС 42-2620подають на наповнення. 89. Кожну партію води перевіряють на пірогенНаповнення (ручне або механічне). ність. Наповнення і запаювання проводять у стериПриготування розчину октреотиду. льних приміщеннях (боксах). Ампули номінальним На вагах, в окремій тарі, зважують 0,1г октреооб'ємом 1мл (первинне пакування) попередньо тиду, 0,9г натрію хлориду. В окремому стерильномиють та стерилізують. му бутлі проводять розчинення вказаних речовин Отримані наповнені та запаяні ампули піддав воді для ін'єкцій шляхом ретельного перемішують повному контролю якості, пакують по 5-10 амвання. пул в пачку. Відбраковані ампули, що не відповіРозчин октреотида до фільтрації контролюють дають вимогам тесту "Механічні включення", на повноту розчинення, рН=3,5-5,0. "Мікробіологічна чистота" подрібнюють, відфільтСтерильна фільтрація розчину. ровують та піддають повторній стерильній фільтОтриманий розчин піддають стерильній фільтрації та повному переконтролю. Всі інші види брарації через патронний або мембранний фільтр з ку регенерації не підлягають. розміром пор: - предфільтра 0,45мкм, фільтра Отримують прозорий , безбарвний, стериль0,22мкм. Профільтрований стерильний розчин ний, апірогенний розчин, що містить 0,05г/л збирають до стерильного посуду, проводять пов(5мкг/мл) октреотиду, з рН=3,5-5,0, вільний від ний контроль на відповідність вимогам АНД та механічних включень. подають на наповнення. Приклад 2 Наповнення (ручне або механічне). Підготовка виробничих приміщень, обладнанНаповнення і запаювання проводять у стериня, персоналу. льних приміщеннях (боксах). Ампули номінальним Вологе прибирання і дезінфекцію проводять об'ємом 1мл (первинне пакування) попередньо щодня після закінчення роботи. Один раз в тижмиють та стерилізують. день проводять генеральне прибирання. Із приміОтримані наповнені та запаяні ампули піддащення, що підлягає прибиранню, видаляють напіють повному контролю якості, пакують по 5-10 амвфабрикати, залишки готової продукції і відходи пул в пачку. Відбраковані ампули, що не відповівиробництва. Перед обробкою виключають вентидають вимогам тесту "Механічні включення", ляцію. "Мікробіологічна чистота" подрібнюють, відфільтУсі знімні деталі виносять з приміщення і обровують та піддають повторній стерильній фільтробляють окремо чи піддають, якщо це можливо, рації та повному переконтролю. Всі інші види брастерилізації в автоклавах. ку регенерації не підлягають. Вологе прибирання приміщень проводять розОтримують прозорий, безбарвний, стерильчинами перекису водню з додаванням миючих ний, апірогенний розчин, що містить 0,1г/л засобів. (10мкг/мл) октреотиду, з рН=3,5-5,0, вільний від Після роботи включають бактерицидну лампу механічних включень. на 2-3 години. Лікарський засіб октреотид, розчин для ін'єкцій Безпосередньо перед приготуванням розчину по 5-10мкг/мл, відрізняється від відомого більш препарату обробляють внутрішню поверхню реакм'яким терапевтичним впливом на організм людитора емальованого, ретельно миють щіткою і гани, який не викликає різких реакцій з боку органів рячою водопровідною водою, потім розчином 5% та систем, добре переноситься, є якісним та ефекпитної соди, потім ретельно промивають спочатку тивним при застосуванні в терапевтичних дозах. водопровідною, а потім знесоленої теплою водою Лікарський засіб октреотид, розчин для ін'єкцій до одержання в промивній рідині нейтральної реапо 5-10мкг/мл може бути рекомендовано для лікукції рН. вання, за показаннями, вказаними в інструкції на Після цього реактор обполіскують декілька рацей лікарський засіб. зів апірогенною дистильованою водою, дають воді 9 Комп’ютерна верстка Л.Литвиненко 12786 Підписне 10 Тираж 26 прим. Міністерство освіти і науки України Державний департамент інтелектуальної власності, вул. Урицького, 45, м. Київ, МСП, 03680, Україна ДП “Український інститут промислової власності”, вул. Глазунова, 1, м. Київ – 42, 01601