Спосіб прогнозування ефективності ад`ювантної хіміотерапії недрібноклітинного раку легенів

1. Спосіб прогнозування ефективності ад'ювантної хіміотерапії недрібноклітинного раку легенів, що включає дослідження факторних ознак онкопроцесу і формування висновку на основі нормативу, який відрізняється тим, що додатково як факторні ознаки онкопроцесу досліджують гістотип новотвору, N-статус і лікувальний патоморфоз пухлини, експресію онкопротеїну р53, оцінюють їх за допомогою балів разом з передбачуваними варіантами хіміотерапії й типом виконаної операції, розраховують поточний індекс критичного стану, як норматив застосовують його граничний еквівалент, а при формуванні висновку встановлюють агресивність пухлини і прогнозують можливість проведення ад'ювантної хіміотерапії з трирічним терміном виживання хворого, якщо значення поточного індексу критичного стану перевищує значення його граничного еквівалента, при цьому індекс критичного стану та його граничний еквівалент обчислюють, виходячи з математичної тотожності: 2 (19) 1 3 30515 Корисна модель відноситься до медицини, переважно, до досліджень чи аналізу матеріалів, наприклад, біологічних, до визначення, вимірів або реєстрації даних з діагностичною ціллю та може бути використаною в онкології. З досліджуваного рівня техніки встановлено, що найбільш поширені засоби прогнозування ефективності ад'ювантної хіміотерапії (АХТ), як одного з етапів комплексного лікування недрібноклітинного раку легень (НДРЛ) IIIА стадії, засновані на визначенні характеру розповсюдженості пухлин за системою TNM, з можливістю оцінки загального стану хворого [1]. Для поліпшення точності та об'єктивності прогнозування, щодо доцільності проведення АХТ в останні часи застосовують прогностичні алгоритми та математичні моделі, що включають факторні ознаки онкопроцесу [2]. Натомість, система TNM і прогностичні шкали у їх відомому вигляді залишаються недосконалими, насамперед, з-поза обмеженого представництва факторних ознак онкопроцесу, що корелюють з НДРЛ, мітотичною активністю пухлинного ґенезу, апоптозом, запальною реакцією тощо, та стають чинниками суб'єктивного прогнозу. Відомий спосіб прогнозування ефективності АХТ онкозахворювання, що включає дослідження як факторних ознак онкопроцесу експресії індукованої форми синтази оксиду азоту ІСОА, об'ємної щільності проліферуючих клітин пухлини PCNA, формування висновку на основі порівняння їхні х значень з нормативними і прогнозування ефективності АХТ за перевищенням проліферативної активності клітин пухлини PCNA або експресії ІСОА їхніх нормалей [3]. Об'єктивність кінцевого результату в обсязі наведеного аналогу теж є замалою, оскільки при оцінці пухлинного ґенезу, динаміка котрого змінюється під впливом проведеного лікування, перевага віддана, здебільше, виявленню якісних змін, й істотно стримується відокремленням значущості фактів радикального видалення пухлини і різновидів можливої хіміотерапії. Поряд із цим, суб'єктивність оцінки проліферативної активності онкоцитів, як і вмісту біохімічних субстанцій в пухлині, вимагає застосування додаткових засобів прогнозування для підтвердження характеру поширення пухлин, що встановлює залежність кінцевого результату від досвіду онколога та призводить до помилкового вибору не досить ефективної тактики лікування. Більш близькі об'єкти аналогічного призначення з досліджуваного рівня техніки не встановлені, а решта з них відбиває генезис онкологічних захворювань інших органів і систем, які відрізняються специфічністю факторних ознак або являють засоби іншого призначення. До основи корисної моделі поставлена задача розробити спосіб прогнозування ефективності ад'ювантної хіміотерапії недрібноклітинного раку легенів, застосування котрого дозволило б шляхом ревізії факторних ознак онкопроцесу, що корелюють з трирічним терміном виживання онкохворого, підвищити об'єктивність кінцевого результату. 4 Вищезазначений технічний результат при здійсненні корисної моделі досягається тим, що у відомому способі прогнозування ефективності ад'ювантної хіміотерапії недрібноклітинного раку легенів, що включає дослідження факторних ознак онкопроцесу і формування висновку на основі нормативів, відповідно до корисної моделі, додатково як факторні ознаки онкопроцесу досліджують гістотип новотвору, N- ста тус і лікувальний патоморфоз пухлини, експресію онкопротеїну р53, оцінюють їх за допомогою балів, разом з передбачуваними варіантами хіміотерапії й типом виконаної операції, розраховують поточний індекс критичного стану, як норматив застосовують його граничний еквівалент, а при формуванні висновку встановлюють агресивність пухлини і прогнозують можливість проведення ад'ювантної хіміотерапії з трирічним терміном виживання хворого, якщо значення поточного індексу критичного стану перевищує значення його граничного еквівалента, при цьому індекс критичного стану та його граничний еквівалент обчислюють, виходячи з математичної тотожності: Yi = -0,076 · X1 - 0,123 · X2 + 0,061 · X 3 + 0,131 · X 4 + 0,317 · X5 + 0,076 · X6 - 0,247 Y - індекс критичного стану crit або його Y граничний еквівалент ec ; X1 - оцінка гістотипу новотвор у; X2 - оцінка N-статусу п ухлини; X3 - оцінка експресії онкопротеїну р53; X4 - оцінка лікувального патоморфозу пухлини; X5 - оцінка передбачуваних варіантів хіміотерапії; X6 - оцінка типу операції. За умов, що гісто типу новотвору надають 1 або 2 бали, якщо виявляють ознаки плоскоклітинного чи аденогенного раку, відповідно; N-статусу пухлини привласнюють 1 або 2 бали, якщо він подібний N1- або N2-статусу, відповідно; експресію онкопротеїну р53 оцінюють у 1 або 2 бали, якщо її рівень більше або менше 10%, відповідно; лікувальному патоморфозу надають 1 чи 0 балів, якщо після індукційної хіміотерапії спостерігають ознаки його 2-3 або 0-1 стадії; передбачувані варіанти хіміотерапії оцінюють у 1, 2 або 3 бали, якщо виявляють відсутність ефекту від хіміотерапії, наявність ефекту від ад'ювантної або індукційної хіміотерапії, відповідно; діагностичний або паліативний типи операції оцінюють у 0 балів, пневмонектомією або лобектомію - у 1 або 2 бали, Yec відповідно; початкове значення становить X1, X2 , X3 , X 4 , X5, X6 Yec 0,142; для відбирають на основі ретроспекції протоколів лікування хворих з трирічним терміном виживання; X1, X2 , X3 , X 4 , X5, X6 Yec для піддають корекції у часі масивом їх підтверджених значень. де: Yi 5 30515 6 Зв'язок сукупності істотних ознак дійсного трудомісткість процесу, прискорює оцінку, способу з вищезазначеним технічним результатом виключає потребу у використанні додаткових полягає в наступному. засобів прогнозування. Дослідження гістотипу новотвору, N-ста тусу Отже, за умов запропонованого рішення пухлини, етапів проведеного комплексного задачі виникає шанс визначення доцільності лікування (хіміотерапії, типу виконаної операції), проведення АХТ, насамперед, для хворих на експресії онкопротеїну р53 і лікувального НДРЛ IIІА стадії, зі збільшенням об'єктивності патоморфозу пухлини, розширює відбиття прогнозу більше, ніж у 2,5-3,0 рази, при чутливості молекулярно-біологічних властивостей НДРЛ, 66,7% й специфічності методу 90,0% (р=0,85), що мітотичної, апоптозної і запальної активності є прийнятним для оптимізації терапевтичної онкопроцесу й дозволяє оцінити наслідки тактики та покращення результатів лікування у радикального видалення пухлини або хіміотерапії. подальшому. Збільшення номенклатури факторних ознак у Відомості, які підтверджують можливість масиві значень поліпшує інформативність, що здійснення корисної моделі, з отриманням визначає стан онкохворого в межах його вищезазначеного технічного результату полягають трирічного виживання під можливим впливом АХТ. в наступному. Кодування факторних ознак онкопроцесу за Для здійснення способу прогнозування допомогою пропонованої системи балів визначає ефективності АХТ НДРЛ за допомогою онкологічну вагу останніх, а їх втілення у спірального комп'ютерного томографа СТ-9000 математичну закономірність, котра знайдена «General Electric» (США) визначають N1- або N2статус пухлин шля хом встановлення відхилень Ycrit Yec вперше, дозволяє нівелювати відносно , довжин коротких осей внутрішньогрудних встановлювати характер пухлинної агресії, лімфовузлів від нормалей, а саме, по відповідному прогнозувати виживання онкохворого, а відтак перебільшенню осей бронхопульмонального або встановлювати доцільність застосування АХТ. медіастинального лімфовузлів (МЛВ) 10мм. За Використання достовірної числової основи аналізу медичних карт хворих визначають компенсує вади якісного, перемінного за можливий варіант комплексного лікування з об'єктивністю, шляху оцінки пухлинного ґенезу, з відсутністю чи проведенням індукційної або урахуванням можливостей радикального ад'ювантної хіміотерапії та враховують тип раніш видалення або хіміотерапії. здійсненої операції. За стандартними Yec цитологічними і гістологічними методиками Застосування як нормативного досліджують патоморфологічні характеристики прогностичного аргументу збільшує об'єктивність операційних препаратів. Пухлини, які відносять до висновків, оскільки його початкова величина НДРЛ, розділяють на стандартні гістологічні типи: ґрунтується на підтверджених значеннях факторів плоскоклітинний або аденогенний рак. Експресію онкопроцесу у загальному масиві. Критеріальне онкопротеїну р53 визначають за результатами Y значення ec набуває практичної значущості на дослідження депарафінованих зрізів препаратів межі 0,142од., на котрій трирічний термін пухлини, первинних моноклональних антитіл виживання виявляється з мінімальним впливом (мкАТ) «Santa Cruz» FL-393, вторинних похибок на рівнозначність результатів біотинільованих мкАТ до імуноглобулінів миші прогнозування, відносно доцільності проведення «Dako» і третинних мкАТ до авідинбіотинового АХТ НДРЛ, а у подальшому піддається комплексу «Dako» імуногістохімічним шляхом. Для коригуванню масивом підтверджених факторів оцінки експресії р53 ядерної чи цитоплазматичної онкопроцесу, насамперед, у хворих з адекватним локалізації визначають відсоток позитивно терміном виживаності. Це зсуває прогностичні зафарбовані клітин при підрахунку не менш ніж висновки до області більш вірогідних значень. 2000 онкоцитів. Усі зображення гістологічних препаратів аналізують за допомогою мікроскопу Ycrit Цілочисельні значення , на відміну від оцінки «Axioplan» фірми «Zeiss» (Німеччина) та програми якісних змін НДРЛ, збільшують інформативність «ImagePro» і зберігають на комп'ютері у TIFFпрогностичної основи за рахунок виключення форматі при 40X збільшенні. Для кваліфікації впливу помилок, котрі виникають при кваліфікації лікувального патоморфозу в межах 0-4 стадії як проліферативної активності онкоцитів, так і залучають оцінну шкалу Лавникової Г. А. [4]. вмісту біохімічних субстанцій у пухлині. Факторіал Під час прогнозування, щодо ефективності Ycrit здійснення АХТ НДРЛ факторні ознаки , практично усуває як залежність кінцевого онкопроцесу (Х1-Х6) піддають кодуванню в системі результату від досвіду онколога, так і обрання запропонованих балів. При цьому, якщо помилкової лікувальної тактики, і дозволяє встановлюють ознаки плоскоклітинного чи виявити «високу» або «низьку» агресивність аденогенного раку, то Х1=1 чи 2, відповідно. При пухлини, а відтак констатувати негативний чи N1-або N2-статусі п ухлини Х2=1 або 2, відповідно. позитивний прогноз на трирічне виживання, з Якщо експресія онкобілка р53 більше або менше можливістю застосування АХТ при лікуванні НДРЛ 10%, то Х3=1 або 2, відповідно. Ознаки Ycrit ñ Yec IIІА стадії, наприклад, при . лікувального патоморфозу після ІХТ для 2-3 або 0Додатково дослідження змін особливостей 1 стадії кодують як Х4=1 чи 2, відповідно. За перебігу НДРЛ, разом з математичним відсутністю ефекту від хіміотерапії Х5=1, за моделюванням його онкологічної залежності від наявністю ефекту від проведення ад'ювантної факторних ознак онкопроцесу, істотно знижує хіміотерапії Х5=2, за наявністю ефекту від 7 30515 8 проведення індукційної хіміотерапії Х5=3. Для лікування може бути проведене стандартним діагностичного або паліативного типу операції шляхом, з індивідуальним визначенням потреби у Х6=0, для пневмонектомії Х6=1, для лобектомії системній хіміо- та променевій терапії. (органозберігаючої операції) Х6=2. Початкове Приклад №1. Хвора Б., 47 років перебувала у Дніпропетровському міському онкоторакальному Yec розраховане значення дорівнює 0,142. центрі (і/х №4381/02 від 20.03.02), з діагнозом на X1, X2 , X3 , X 4 , X5, X6 Yec центральний рак верхньої частки лівої легені для відбирають на T2N2M0 IIІА стадії. Враховуючи наявність основі ретроспекції протоколів лікування хворих з аденокарциноми (АК), стадію пухлини, хворій трирічним терміном виживання та піддають запропоновано проведення ІХТ, від якої пацієнтка корекції у часі масивом їх підтверджених значень, відмовилась. Хворій Б. 03.04.02 виконана що збільшує вірогідність прийняття рішень. радикальна органозберігаюча операція - верхня Очікувану ефективність від проведення АХТ лобектомія зліва (ПГЗ №23537-61, від 11.04.02 НДРЛ прогнозують з урахуванням поточних АК з низьким і помірним диференціюванням, значень факторних ознак онкопроцесу слизоутворенням, метастазами у МЛВ. X1, X2 , X3 , X 4 , X5, X6 у конкретного хворого, Онкомаркери: р53+, Всl-2-; Неr-2/neu-). Хворій були проведені 4 курси АХТ за схемою ЕР. У Y розраховуючи crit : серпні 2002р були виявлені ознаки генералізації = -0,076 · X1 - 0,123 · X2 + 0,061 · X 3 + 0,131 · X 4 + 0,317 · X5 + 0,076 · X6 - 0,247 Yi захворювання (метастазування у головний мозок), що через 7 місяців після операції стало причиною Y Y її смерті. де: i - індекс критичного стану crit або його Для аналізу даного клінічного випадку за умов Yec граничний еквівалент ; запропонованого рішення задачі були враховані X1 факторні ознаки онкопроцесу, що корелюють з - оцінка гістотипу новотвор у; трирічним терміном виживання. їх кодували в X2 системі запропонованих балів: Х1=2 (аденогенний - оцінка N-статусу п ухлини; рак); Х2=2 (N2-статус п ухлини, метастази у МЛВ); X3 - оцінка експресії онкопротеїну р53; Х3=1 (експресія р53 >10%); Х4 - не оцінювали X4 (через відсутність індукційної хіміотерапії); Х5=2 - оцінка лікувального патоморфозу (відсутній ефект від хіміотерапії); Х6=2 пухлини; (органозберігаючій тип операції). Початкове X5 - оцінка передбачуваних варіантів Y розрахункове значення ec становило 0,142. хіміотерапії; X6 - оцінка типу операції. Ycrit Yec Порівняння значень і дозволяє встановити агресивність пухлини і виявити Ycrit ñ Yec доцільність застосування АХТ, якщо , і прогнозувати трирічне виживанні хворого при слабкій агресії пухлини й навпаки. Для поліпшення обробки факторних ознак онкопроцесу та автоматизації вибору раціонально втр учання найбільш доцільним є застосування електронної експертної системи, наприклад, табличного процесора «Excel» («Microsoft Office Word»). Результати апробації способу надані у табл.1. На навчальній множині чутливість моделі відповідала 63,9% (СІ 56,4-71%), специфічність 63,3% (СІ 44,8-80,0%). На тестовій множині чутливість методу сягала 66,7% (СІ 5,1-81,4%), специфічність - 90,0% (СІ 60,5-100%). Статистично значущи х відмінностей прогностичних цінностей прогностичної моделі як на навчальній, так і на тестовій множинах не виявлено. Y Одержання значення crit , що виявляє високу агресивність пухлинного процесу, є основою обґрунтування найбільш активного варіанту ад'ювантного лікування. Враховуючи можливу активність прихованої генералізації процесу, розробляють план повного курсу системної терапії на основі препаратів третього покоління та засобів ад'ювантної променевої терапії, з ретельним контролем перебігу пухлинного процесу. У разі низької агресивності пухлини, ад'ювантне Ycrit = -0,076 · X1 - 0,123 · X2 + 0,061 · X3 + 0,131 · X4 + 0,317 · X5 + 0,076 · X6 - 0,247 = = -0,076 · 2 - 0,123 · 2 + 0,061· 1+ 0,317 · 2 + 0,076 · 2 - 0,247 = -0,054 Y Аналіз розрахованого значення i , дозволяє встановити високу агресивність пухлини і негативний прогноз щодо трирічного виживання, Y áY адже crit ec Приклад №2. Хворий P., 65 років був госпіталізований у Дніпропетровський міський онкоторакальний центр (і/х №16668/02 від 21.11.02), з діагнозом на центральний рак лівої легені T2N2M0 IIІА стадії. Врахо вуючи наявність плоскоклітинного раку з місцево-розповсюдженим характером пухлини, були проведені два курси ІХТ (ЕР) з об'єктивним клінічним ефектом. 16.02.03 хворому виконана радикальна лівобічна пневмонектомія. ПГЗ (№6044-86 від 26.02.03): плоскоклітинний рак з G2-3, полями некрозів і метастазами у МЛВ, 2-3 стадії лікувального патоморфозу; онкомаркери: р53-, Bcl-2+, Her2/neu-. У подальшому були призначені 2 курси ад'ювантної хіміотерапії. На протязі 55 міс хворий перебуває під наглядом онколога, ознак прогресування онкозахворювання не спостерігали. При аналізі цього випадку були враховані факторні ознаки онкопроцесу, що корелюють з трирічним терміном виживання, й кодовані у бали: Х1=1 (плоскоклітинний рак); Х2=2 (N2-статус пухлини, метастази у МЛВ); Х3=2 (експресія р53