Аніліди 4-r-2,3-діоксо-1,4-дигідропіразин-1-іл оцтових кислот, що проявляють протисудомну активність

Аніліди 4-R-2,3-діоксо-1,4-дигідропіразин-1-іл оцтових кислот загальної формули: O R1 2 де R1=Bn або С6Н4-С1 (4), або С6Н5, або С6Н3(СН3)2(3,5), або С6Н4-ОСН3(3), або С6Н3-(ОСН3)2 (3,4); R2=C6H3-(OCH3)2 або C6H4-OCH3, або С6Н3(ОСН3)2(2,4), або С6Н3-(ОСН3)2(3,5), або (СН2)2С6Н5, або С6Н3-ОСН3(4)-Сl(5), або С6Н4-Вr, або С6Н3-(ОСН3)2(3,4), які виявляють протисудомну активність. O N Корисна модель відноситься до хімікофармацевтичної промисловості, зокрема, до біологічно активних сполук, а саме похідних анілідів 4-R-2,3-діоксо-1,4-дигідропіразин-1-іл оцтових кислот, що проявляють протисудомну активність. Аналогом заявлених сполук за фармакологічною дією є препарат «Депакін», активною речовиною якого є вальпроєва кислота. [1] Основним недоліком зазначеного препарату є серйозні побічні ефекти, такі як порушення функції печінки, підшлункової залози, зниження згортання крові, диспептичні явища, алергічні шкірні висипання. [2] Завданням корисної моделі є створення нових хімічних сполук похідних 4-R-2,3-діоксо-1,4дигідропіразин-1-іл оцтових кислот з вираженою протисудомною активністю. Поставлене завдання вирішується шляхом си нтезу анілідів 4-R-2,3-діоксо-1,4-дигідропіразин-1іл оцтових кислот загальної формули: O R1 (11) , 43601 (13) R2 O N N R2 N H 1 де R = Bn або С6Н4-Сl (4) або С6Н5 або С6Н3(СН3)2(3,5) або С6Н4-ОСН3(3) або С6Н3(ОСН3)2(3,4); R2=C6H3-(OCH3)2 або С6Н4-ОСН3 або С6Н3(ОСН3)2(2,4) або С6Н3-(ОСН3)2(3,5) або (СН2)2-С6Н5 або С6Н3-ОСН3(4)-Сl(5) або С6Н4-Вr або С6Н3O UA N H (19) O U N 3 43601 (ОСН3)2(3,4), які виявляють протисудомну активність. Заявлені сполуки одержують методом алкілуO R1 O N NH 1 + вання відповідних 1-бензилзаміщених 1,4дигідропіразин-2,3-діонів (1) похідними амідами хлороцтової кислоти (2) відповідно до схеми: O H N Cl 4 R1 R2 O N N O 2 N H O R2 3 Для отримання цільових продуктів синтезу до розчину відповідного 1-R-1,4-дигідропіразин-2,3діону в розчині диметилформаміду додавали безводний карбонат калію і відповідний амід хлороцтової кислоти. Вихідні аніліди (арилалкіламіди) хлороцтових кислот були попередньо отримані загальноприйнятою реакцією амідування галогенкарбонових кислот. Корисна модель ілюструється наступними прикладами: Приклад 1 Одержання заявленої сполуки анілід 4-R-2,3діоксо-1,4-дигідропіразин-1-іл оцтових кислот при R1 = Bn, R2=С6Н3-(ОСН3)2 (3,4) (Сполука 1). До розчину 2,02г (1моль) 1-бензил-1,4-дигідропіразин2,3-діону в 5мл диметилформаміду додають 0,4г (3моль) безводного карбонату калію та 1,2моль 3,4-диметоксифеніламіду хлороцтової кислоти. Отриману суміш нагрівають при 90°С впродовж 2 годин. Після охолодження додають 10мл води та відфільтровують осад, який утворився. Продукт перекристалізовують з диметилформаміду. Вихід: 1,52г (75%), Тпл 168-170°С, М.м. 395,4 Брутто-формула: C20H19N3O5 Розраховано: С 62,65%, Н 5,52%, N 10,96%, О 20,86% Знайдено: С 62,59%, Н 5,47%, N 10,87 %, О 20,94% Спектр ПМР d , м.д, ДМСО-Д6.: 10,22, 1H, с; 7,35-6,85,8Н,м; 6,65, 2Н, м; 4,92 2Н, с;4,55, 2Н, с; 3,62, 6Н, д. Згідно до наведеної схеми отримують 4-R-2,3діоксо-1,4-дигідропіразин-1-іл оцтових кислот при R1=C6H4-Cl(4), R2=C6H4-OCH3(3), вихідними речовинами виступають 1-хлорфеніл-1,4дигідропіразин-2,3-діон та м-метоксифеніламід хлороцтової кислоти (Сполука 2). Вихід: 1,58г (71%), Тпл 158-160°С, М.м. 385,8 Брутто-формула: С19Н18СlN3О4 Розраховано: С 58,84%, Н 4,68%, N 10,83%, О 16,50%, СІ 9,14% Знайдено: С 58,79%, Н 4,61%, N 10,76%, О 16,61%, СІ 9,22% Спектр ПМР d , м.д, ДМСО-Д6.: 10,25, 1Н, с; 7,27, 7Н, м, 6,67, 3Н, м; 4,95 2Н, с; 4,55, 2Н, с; 3,72, 3Н, д. Згідно до наведеної схеми отримують 4-R-2,3діоксо-1,4-дигідропіразин-1-іл оцтових кислот при R1=C6H5, R2=C6H3-(OCH3)2 (2,4), вихідними речовинами виступають 1-феніл-1,4-дигідропіразин2,3-дюн та 2,4-диметоксіфеніламід хлороцтової кислоти (Сполука 3). Вихід: 1,47г (78%), Тпл 182-184°С, М.м. 381,4 Брутто-формула: C20H21N3O5 Розраховано: С 62,65%, Н 5,52%, N 10,96%, О 20,86% Знайдено: С 62,58%, Н 5,64%, N 11,07%, О 20,92% Спектр ПМР d , м.д, ДМСО-Д6.: 9,42, 1Н, с; 7,67-7,45, 6Н, м; 4,65, 2Н, с; 6,67-6,42, 4Н, м; 3,82, 3Н, с; 3,72, 3Н, с Згідно до наведеної схеми отримують 4-R-2,3діоксо-1,4-дигідропіразин-1-іл оцтових кислот при R1=C6H3-(CH3)2 (3,5), R2=C6H3-(ОСН3)2 (2,4), вихідними речовинами виступають 1-(3',5'диметілфеніл)-1,4-дигідропіразин-2,3-діон та 2,4диметоксіфеніламід хлороцтової кислоти (Сполука 4). Вихід: 1,73г ( 80%), Тпл 96-98°С, М.м. 409,5 Брутто-формула: C22H23N3O5 Розраховано: С 64,22%, Н 6,12%, N 10,21%, О 19,44% Знайдено: С 64,18%, Н 6,21%, N 10,18%, О 19,51% Спектр ПМР d , м.д, ДМСО-Д6.: 9,48, 1H, с, 7,32-6,51, 8Н, м; 4,58, 2Н, с; 2,28, 6Н, м; 2,27, 6Н, с Згідно до наведеної схеми отримують 4-R-2,3діоксо-1,4-дигідропіразин-1-іл оцтових кислот при R1 = С6Н3-(СН3)2 (3,5), R2=С6Н3-(ОСН3)2 (3,5), вихідними речовинами виступають 1-(3',5'диметілфеніл)-1,4-дигідропіразин-2,3-діон та 3,5диметоксіфеніламід хлороцтової кислоти (Сполука 5). Вихід: 1,62г (75%), Тпл 221-223°С, М.м. 409,2 Брутто-формула: C22H23N3O5 Розраховано: С 64,22%, Н 6,12%, N 10,21%, О 19,44% Знайдено: С 64,18%, Н 6,18%, N 10,31%, О 19,38% Спектр ПМР d , м.д, ДМСО-Д6.: 10,25, 1H, с; 7,08, 3Н, д; 6,84-6,23, 5Н, м; 4,55 2Н, с; 3,72, 6Н, с; 2,28, 6Н, с Згідно до наведеної схеми отримують 4-R-2,3діоксо-1,4-дигідропіразин-1-іл оцтових кислот при R1= С6Н3-(СН3)2 (3,5), R2=С6Н3-(ОСН3)2 (3,4), вихідними речовинами виступають 1-(3’,5'диметілфеніл)-1,4-дигідропіразин-2,3-діон та 3,4диметоксіфеніламід хлороцтової кислоти (Сполука 6). Вихід: 1,68г (78%), Тпл 198-200°С, М.м. 409,2 Брутто-формула: C22H23N3O5 Розраховано: С 64,22%, Н 6,12%, N 10,21%, О 19,44% 5 Знайдено: С 64,18%, Н 6,21%, N 10,15%, О 19,38% Спектр ПМР d , м.д, ДМСО-Д6.: 10,15 1Н, с; 7,33-6,84, 6Н, м; 6,68, 2Н, м; 4,58 2Н, с; 3,68, 6Н, д; 2,28, 6Н, с. Згідно до наведеної схеми отримують 4-R-2,3діоксо-1,4-дигідропіразин-1-іл оцтових кислот при R1=C6H4-OCH3(3), R2=(CH2)2-С6Н5, вихідними речовинами виступають 1-(3'-метоксіфеніл)-1,4дигідропіразин-2,3-діон та метилбензиламід хлороцтової кислоти (Сполука 7). Вихід: 1,53г (70%), Тпл 202-204°С, М.м. 379,2 Брутто-формула: C21H21N3O4 Розраховано: С 66,13%, Н 6,08%, N 11,02%, О 16,78% Знайдено: С 66,18%, Н 6,18%, N 11,09%, О 16,69% Спектр ПМР d , м.д, ДМСО-Д6.: 8,28, 1H, с; 7,48-6,98, 9Н, м; 6,58, 2Н, т; 4,38, 2Н, с; 3,72, 3Н, с; 3,35, 2Н, т, 2,71, 2Н, т. Згідно до наведеної схеми отримують 4-R-2,3діоксо-1,4-дигідропіразин-1-іл оцтових кислот при R1=C6H4-OCH3(3), R2=C6H3-(ОСН3)2 (3,5), вихідними речовинами виступають 1-(3'-метоксіфеніл)1,4-дигідропіразин-2,3-діон та 3,5диметоксіфеніламід хлороцтової кислоти (Сполука 8). Вихід: 1,68г (77%), Тпл 216-218°С, М.м. 412,2 Брутто-формула: C21H21N3O6 Розраховано: С 61,01%, Н 5,61%, N 10,16%, О 23,22% Знайдено: С 61,09%, Н 5,58%, N 10,25%, О 23,18% Спектр ПМР d , м.д, ДМСО-Д6.: 10,22, 1H, с; 7,45-6,22, 9Н, м; 4,53, 2Н, с; 3,72, 3Н, с; 3,62, 6Н, д. Згідно до наведеної схеми отримують 4-R-2,3діоксо-1,4-дигідропіразин-1-іл оцтових кислот при R1=C6H4-OCH3(3), R2=C6H3-(ОСН3)2 (3,4), вихідними речовинами виступають 1-(3'-метоксіфеніл)1,4-дигідропіразин-2,3-дioн та 3,4диметоксіфеніламід хлороцтової кислоти (Сполука 9). Вихід: 1,68г (77%), Тпл 198-200°С, М.м. 412,2 Брутто-формула: C21H21N3O6 Розраховано: С 61,01%, Н 5,61%, N 10,16%, О 23,22% Знайдено: С 60,95%, Н 5,71%, N 10,25%, О 23,18% Спектр ПМР d , м.д, ДМСО-Д6.: 10,15, 1Н, с; 7,42-6,88, 7Н, м; 6,73, 2Н, т; 4,58, 2Н, с; 3,68, 9Н, д. Згідно до наведеної схеми отримують 4-R-2,3діоксо-1,4-дигідропіразин-1-іл оцтових кислот при R1 = С6Н3-(ОСН3)2 (3,4), R2=(CH2)2-С6Н5, вихідними речовинами виступають 1-(3'4'-диметоксіфеніл)1,4-дигідропіразин-2,3-діон та метилбензиламід хлороцтової кислоти (Сполука 10). Вихід: 1,81г (73%), Тпл 196-198°С, М.м. 409,2 Брутто-формула: C22H23N3O5 Розраховано: С 64,22%, Н 6,12%, N 10,21%, О 19,44% Знайдено: С 64,18%, Н 6,18%, N 10,31%, О 19,34% Спектр ПМР d , м.д, ДМСО-Д6.: 8,25, 1H, с; 7,28-6,95, 8Н, м; 6,55, 2Н, т; 4,35, 2Н, с; 3,72, 6Н, д; 43601 6 3,27, 2Н, с, 2,22, 2Н, т. Згідно до наведеної схеми отримують 4-R-2,3діоксо-1,4-дигідропіразин-1-іл оцтових кислот при R1= С6Н3-(ОСН3)2 (3,4), R2=C6H3-ОСН3 (4)-Сl (5), вихідними речовинами виступають 1-(3'4'диметоксіфеніл)-1,4-дигідропіразин-2,3-діон та 5хлор-4-метоксіфеніламід хлороцтової кислоти (Сполука 11). Вихід: 1,79г (72%), Тпл 208-210°С, М.м. Брутто-формула: C21H20CIN3O6 Розраховано: С 56,32%, Н 4,95%, N 9,38%, О 21,43%, СІ 7,92% Знайдено: С 56,38%, Н 4,87%, N 9,42%, О 21,51%, СІ 7,84% Спектр ПМР d , м.д, ДМСО-Д6.: 10,28, 1Н, с; 7,72-7,02, 6Н, м; 6,62, 2Н, м; 4,58, 2Н, с; 3,78, 9Н, т. Згідно до наведеної схеми отримують 4-R-2,3діоксо-1,4-дигідропіразин-1-іл оцтових кислот при R1 = С6Н3-(ОСН3)2 (3,4), R2=С6Н4-Вr (4), вихідними речовинами виступають 1-(3'4'-диметоксіфеніл)1,4-дигідропіразин-2,3-діон та 4-бромфеніламід хлороцтової кислоти (Сполука 12). Вихід: 1,91г (77%), Тпл 272-274°С, М.м. 460,2 Брутто-формула: C20H18BrN3O5 Розраховано: С 51,96%, Н 4,36%, N 9,09%, О 17,30%, Вr 17,28% Знайдено: С 51,91%, Н 4,28%, N 9,14%, О 17,37%, Вr 17,36% Спектр ПМР d , м.д, ДМСО-Д6.: 10,41, 1Н, с; 7,52-7,02, 7Н, м; 6,62, 2Н, м; 4,60, 2Н, с; 3,78, 6Н, д. Згідно до наведеної схеми отримують 4-R-2,3діоксо-1,4-дигідропіразин-1-іл оцтових кислот при R1=C6H3-(OCH3)2 (3,4), R2=C6H3-(ОСН3)2 (3,5), вихідними речовинами виступають 1-(3'4'диметоксіфеніл)-1,4-дигідропіразин-2,3-діон та 3,5диметоксіфеніламід хлороцтової кислоти (Сполука 13). Вихід: 1,81г (73%), Тпл 198-200°С, М.м. 441,2 Брутто-формула: C22H23N3O7 Розраховано: С 59,59%, Н 5,68%, N 9,48%, О 25,25% Знайдено: С 59,64%, Н 5,74%, N 9,56, О 25,34% Спектр ПМР d , м.д, ДМСО-Д6.: 10,28, 1Н, с; 7,05-6,22, 8Н, м; 4,61, 2Н, с; 3,78, 12Н, т. Згідно до наведеної схеми отримують 4-R-2,3діоксо-1,4-дигідропіразин-1-іл оцтових кислот при R1=C6H3-(OCH3)2 (3,4), R2= С6Н3-(ОСН3)2 (3,4), вихідними речовинами виступають 1-(3'5'диметоксіфеніл)-1,4-дигідропіразин-2,3-діон та 3,4диметоксіфеніламід хлороцтової кислоти (Сполука 14). Вихід: 1,86г (75%), Тпл 182-184°С, М.м. 441,2 Брутто-формула: C22H23N3O7 Розраховано: С 59,59%, Н 5,68%, N 9,48%, О 25,25% Знайдено: С 59,64%, Н 5,74%, N 9,54%, О 25,34% Спектр ПМР d , м.д, ДМСО-Д6.: 10,15, 1Н, с; 7,32-7,02, 6Н, м; 6,61, 2Н, м; 3,72, 12Н, т. Приклад 2 Вивчення проявів протисудомної активності ряду заявлених сполук проводили на білих безпо 7 43601 родних щурах вагою 200г на широковживаній моделі судом, викликаних аналептиком кордіаміном. Лабораторних тварин розподілили на групи відповідно до препарату, що вони одержували: 1. Контрольна патологія - кордіамін - 1 група. 2. Тварини, що отримали сироп Депакін, що містить вальпроат натрію у дозі 5,764г/100мл - 2 група. 3. Тварини, яким було введено синтезовані сполуки - 3-20 групи Препарати, що досліджувалися, вводили в шлунок щурів через зонд у розчині 2мл 1% крахмального гелю із розрахунку 0,05мг препарату на 1кг маси тіла. Депакин сироп вводили також в шлунок щурів через зонд, як і досліджувані сполуки, у вигляді готового перорального розчину у дозі 30мг/кг маси тіла (згідно до інструкції до застосування). Кордіамін вводили внутрішньо-м'язово у дозі 300мг/кг маси тіла через 30 хвилин після введення досліджуваної сполуки Латентний період виникнення судом визначали безпосередньо після 8 введення кордіаміну. Рівень судомної готовності оцінювали через 1 годину після виникнення судом [4]. В якості показників досліджувалися латентний період прояву судом, після введення досліджуваних сполук та сила конвульсій за наступною шкалою: 0 балів - відсутність рухливого збудження та судомної реакції; 1 бал - здригування та незначна бігова реакція; 2 бали - виражена бігова реакція з наступним падінням на бік та клонічними судомами 3 бали - клоніко-тонічна екстензія 4 бали - судомний напад з тонічною напругою всієї мускулатури. Поведінку дослідних тварин оцінювали за наступними показниками: збудливість, реактивність, спонтанна активність, положення тіла, положення кінцівок, тонус кінцівок. Відсутність судом (не приймаючи до уваги тремор) є показником протисудомної активності досліджуваної сполуки [4]. Таблиця 1 Вивчення протисудомної активності досліджуваних сполук на моделі кордіамінових судом у щурів Речовина Кордіамін Депакін сироп Сполука 1 Сполука 2 Сполука 3 Сполука 4 Сполука 5 Сполука 6 Сполука 7 Сполука 8 Сполука 9 Сполука 10 Сполука 11 Сполука 12 Сполука 13 Сполука 14 Латентний період, хв.. 3±0,5 48±4 5±1,5 5±1,5 5±0,4 13±4,0 6±0,5 15±2 5±1,2 13±3,5 15±2 15±2,7 25±2,5 15±3,2 3±0,4 25±3,0 Прояв судом після латентного періоду, бали 3,4±0,5 2,0±0,3 2,3±0,3 2,1±0,3 2,8±0,3 1,8±0,5 3,7±0,4 1,5±0,2 3,4±0,4 2,2±0,7 2,0±0,3 2,3±0,3 1,2±0,2 3,2±0,6 3,7±0,4 1,5±0,2 Аналіз даних таблиці 1 свідчить про наявність протисудомної активності у заявлених сполук. Більшість досліджуваних сполук здатні відстрочувати судомні напади у порівнянні з контролем та захищати тварин від загибелі при судомах, викликаних аналептиком кордіаміном. Так, сполуки 4, 6, 8, 9, 10, 11, 12, 14 суттєво подовжують латентний період виникнення судом (13-25хв.). Найбільш активними виявились сполука 11 та сполука 14, які подовжують латентний період виникнення судомного нападу до 25хв. та після закінчення латентного періоду піддослідні тварини демонстрували незначну збудливість, що виявляє кращі результати, ніж у препарату порівняння сиропу Депакін. Всі заявлені сполуки проявляють протисудомну активність на рівні або перевищують дію препарату порівняння. Заявлені сполуки можуть бути Прояв судом через 1 год., бали Тварини, що вижили, % Вага тварин, г 3,8±0,2 2,1±0,3 3,6±0,4 3,4±0,4 1,7±0,4 1,4±0,5 3,2±0,4 2,2±0,5 3,0±0,4 1,5±0,4 1,5±0,3 1,8±0,4 1,4±0,2 2,2±0,3 2,6±0,5 0,9±0,2 16,7 100 70 87 100 100 16,7 100 50 100 100 100 100 100 50 100 194±4,3 197±5,2 204±2,1 198±4,1 197±2,3 198±3,7 199±3,6 198±3,5 205±3,4 201±2,3 202±3,5 197±3,4 196±3,2 196±2,7 204±2,4 201±2,7 одержані в умовах хіміко-фармацевтичних підприємств за доступною технологією без використання токсичних реагентів. Проведені авторами дослідження свідчать про доцільність їх застосування в якості лікарських субстанцій протисудомних препаратів у медичній практиці для лікування нервово-психічних захворювань, які супроводжуються судомами. Джерела інформації 1. Машковский М.Д. Лекарственные средства: В 2 т. - М.: ООО «Издательство Новая Волна»: 14-е изд. 2003. - T.1. - С. 45. 2. Компендиум 2007 - лекарственные препараты / Под ред. В.Н. Коваленко, А.П. Викторова. - К.: МОРИОН, 2007. - Т. 1. - С.Л-410-Л-411). 3. Методические указания по изучению противосудорожной активности фармакологических веществ / Т.А. Воронина, Л.Н. Неробкова // Руко 9 43601 водство по экспериментальному (доклиническому изучению новых фармакологических веществ. Москва: Ремедиум, 2005. - 138-146; Комп’ютерна верстка А. Крулевський 10 4. Гацура В.В. Методы первичного фармакологического исследования биологически активных веществ. - М.: Медицина. - 1974. - 143с. Підписне Тираж 28 прим. Міністерство освіти і науки України Державний департамент інтелектуальної власності, вул. Урицького, 45, м. Київ, МСП, 03680, Україна ДП “Український інститут промислової власності”, вул. Глазунова, 1, м. Київ – 42, 01601