Фармацевтична композиція для лікування захворювань опорно-рухового апарату

1. Фармацевтична композиція для лікування захворювань опорно-рухового апарату, що має болезаспокійливу, протизапальну, спазмолітичну дію та містить активні речовини, яка відрізняється тим, що як активні речовини використано терапевтично ефективну кількість диклофенаку натрію та терапевтично ефективну кількість толперизону гідрохлориду, а також допоміжні речовини. 2. Фармацевтична композиція за п. 1, яка відрізняється тим, що використовується для лікування суглобного синдрому (ревматоїдного артриту, хвороби Бехтерєва, остеоартриту, подагри), невралгії, міальгії, больового синдрому та запалень після травм і оперативних втручань на опорно-руховому апараті, дорсопатії (дорсалгії, спондилоартрозу), U 2 (19) 1 3 ва, остеоартрит, подагра), болі у хребті, невралгії, міальгії, больовий синдром та запалення після операцій та травм, аднексит, проктит, інфекційнозапальні захворювання (як допоміжний засіб). Диклофенак натрію послаблює біль у стані покою та при рухах, вранішню скованість, припухлість суглобів, поліпшує їх функціональну здатність. Збалансований ефект диклофенаку натрію забезпечує високу терапевтичну активність при хорошому перенесенні лікування. Експериментальні дослідження показали, що диклофенак натрію може у значній мірі стримувати міграцію лейкоцитів до осередку запалення. В значній мірі диклофенак натрію може впливати й на баланс цитокінів, знижуючи концентрацію інтерлейкину-6 та підвищуючи вміст інтерлейкину10. Такі зміни співвідношення цих продуктів сприяють сповільненню секреції протизапальних факторів. Зменшення виробки вільних кисневих радикалів, яке відбувається під впливом диклофенаку натрію, також може сприяти зниженню активності запального процесу та обмеженню його руйнівної дії на тканини. Окрім ярко вираженої протизапальної активності, диклофенак натрію має й потужний аналгетичний потенціал, не пов'язаний з його впливом на запалення. Диклофенак натрію оказує комплексну дію на різні механізми сприйняття больових відчуттів, забезпечуючи ефективне пригнічення больового синдрому різної етіології. Препарат здійснює як центральний, так й периферичний антиноцицептивний вплив. Результати лабораторних досліджень дозволяють припустити, що периферичний антиноцицептивний ефект диклофенаку натрію може бути пов'язаним з активацією декількох типів калієвих каналів, що проходить з участю NO та гуанозинцикломонофосфату. Таким чином, аналгетичний ефект диклофенаку натрію може бути обумовленим його впливом на різні рівні та ланцюги патогенезу больового синдрому. Крім перерахованих показань, диклофенак натрію є дуже корисним для лікування дорсопатії, тобто больових синдромів в області тулуба та кінцівок невисцеральної етіології, пов'язаних з дегенеративними захворюваннями хребта. Ключовою неспецифічною ланкою формування больового синдрому у спині (дорсалгій) є хворобливий м'язовий спазм, оскільки фізіологічна роль напруги м'язів, яка виникає внаслідок болю будь-якого походження, полягає в іммобілізації враженої ділянки тіла, в створенні так званого «м'язового корсету». В той же час в таких м'язах розвивається локальна ішемія з наступним викидом медіаторів запалення. Головною задачею при лікуванні пацієнтів з гострим больовим синдромом є зниження його інтенсивності. При дорсалгіях з цією метою частіше за все використовують нестероїдні протизапальні засоби та препарати, які блокують потік ноцицептивної імпульсації. Проте, є теоретичні передмови та практичні докази успішності комплексного лікування дорсалгій з включенням в терапію міорелаксантів. 50581 4 Найбільш ефективним патогенетичним принципом лікування еластичності є медикаментозне зниження аномально високого м'язового тонусу. Тому схеми реабілітаційної терапії, спрямованої на поліпшення якості життя хворих з органічними ураженнями центральної нервової системи та захворюваннями опорно-рухового апарату дегенеративного або запального характеру, доцільно будувати на основі фармакотерапії з застосуванням міорелаксантів у поєднанні із фізіотерапією та лікувальною фізкультурою. Основними вимогами сучасної медичної науки та практики до міорелаксантів є селективність центрального міорелаксувального ефекту та безпека терапії. Ідеальний міорелаксант повинен послаблювати рефлекторну збудливість м'язів, але без додаткового пригамування тонічної імпульсації, яка забезпечує м'язову силу при рухах, підтриманні статури та пози. Міорелаксант також повинен мати добру переносимість, в тому числі при тривалому застосуванні, необхідному при хронічних розладах, а також при лікуванні хворих похилого віку та дітей - груп пацієнтів, особливо чутливих до бічних ефектів лікарських препаратів, а також не мати негативного впливу на активність та працездатність пацієнта, та добре поєднуватися з іншими лікарськими засобами, які входять до схеми лікування патологічного синдрому. Більшість міорелаксантів центральної дії мають суттєві бічні ефекти, зокрема, седативний ефект, симптоми порушення свідомості, запаморочення голови, погіршення координації, слабкість, синдром відміни, антихолінергічні несприятливі реакції. Толперизону гідрохлорид принципово відрізняється від інших центральних міорелаксантів. Препарат ефективно послабляє болісні для хворого спазми та напруження м'язів, покращує рухові функції, дозволяє зменшити звичайні дози нестероїдних протизапальних засобів, тим сам знижує ризик виникнення ускладнень від лікування. Підтверджені висока клінічна ефективність толперизону гідрохлориду та його вплив на якість життя хворих з руховими порушеннями при дегенеративних захворюваннях суглобів, при ревматичних захворюваннях, при лікуванні синдрому хворобливого рефлекторного спазму, пов'язаного з патологією хребта або проксимальних суглобів та багатьма іншими захворюваннями. У всіх публікаціях відмічена висока ефективність та безпека толперизону гідрохлориду при лікуванні синдромів, пов'язаних з підвищеним тонусом м'язів, болями порушенням трофіки. Знижуючи м'язовий тонус, толперизону гідрохлорид полегшує довільні дії, не викликаючи при цьому м'язової слабкості. Толперизону гідрохлорид є єдиним центральним міорелаксантом, який не виявляє седативної дії та не взаємодіє із алкоголем. За рахунок зниження тонусу м'язів толперизону гідрохлорид виявляє непрямий аналізуючий ефект та, маючи мембраностабілізучі властивості і впливаючи на неопіоїдну нейрональну систему, 5 50581 виявляє пряму анальгезуючу дію, а також локальну анестезуючу активність. Сьогодні на фармацевтичному ринку присутня достатня кількість комбінованих лікарських препаратів, у складі яких диклофенак натрію є одним з основних компонентів. Поєднання декількох лікарських препаратів з різними 6 механізмами дії у одній лікарській формі дозволяє підвищити ефективність лікування. У Таблиці 1 наведені дані стосовно відомих комбінованих лікарських препаратів, які вміщують диклофенак натрію, та використовуються для лікування больових синдромів. Таблиця 1 Назва препарату 1. Бол-Ран (BOL-RAN®), Scan Biotech 2. Фаниган (FANIGAN), Кусум Хелтхкер Пвт. Лтд; 3. Фламидез(FLAMIDEZ), Synmedic 4. Тилда (Tilda), Джеком Биотек 5. АФЕНАК-МР, Bafna Pharmaceuticals Ltd. Склад (активні речовини) Диклофенак натрію (50 мг) + парацетамол (500 мг) Диклофенак натрію (50 мг) + парацетамол (500 мг) Диклофенак натрію (50 мг) + парацетамол (500 мг) + серратіопептидаза(15 мг) Диклофенак натрію (50 мг) + парацетамол (500 мг) + хлорзоксазон (250 мг) Диклофенак натрію (50 мг) + парацетамол (500 мг) + хлорзоксазон (500 мг) Хлоразоксон має седативні властивості, тому у період лікування не можна керувати транспортними засобами та займатися іншими потенційно небезпечними видами діяльності, які потребують високу концентрацію уваги та швидких психомоторних реакцій. Дія хлорзоксазону посилюється іншими засобами, які пригнічуючи впливають на центральну нервову систему, та алкоголем. Згідно даних від МОЗ України, комбінація парацетамолу та хлорзоксазону є небезпечною для організму людини, оскільки ці препарати є індукторами одного цитохрому Р-450, що збільшує їхню гепатотоксичність, аж до канцерогенезу печінки. Корисна модель, що заявляється, позбавлена зазначених вище недоліків. Метою корисної моделі, що заявляється, є створення фармацевтичного препарату, який являє собою комбінацію активних інгредієнтів, яка потенційно виявляла би високі анальгезуючі властивості під час болю помірної інтенсивності з одночасним ефектом міорелаксації. Зазначеної вище мети винахідники досягай у результаті поєднання нестероїдного протизапального засобу диклофенаку натрію з центральним міоспазмолітичним засобом, яким є толперазину гідрохлорид. Комбінація диклофенаку натрію з толперазину гідрохлоридом має переваги не тільки у відношенні посилення його фармакодинамічних ефектів в лікуванні даного типу больового синдрому, але також може сприяти більшій безпеці використання диклофенаку натрію. Зазначеної мети було досягнуто за допомогою фармацевтичної композиції для лікування захворювань опорно-рухового апарату, що має водночас болезаспокійливу, протизапальну та спазмолітичну дію та містить активні речовини, де в якості активних речовин використано терапевтично ефективну кількість диклофенаку натрію та Недоліки Відсутність у складі міорелаксуючого засобу Застосування у якості міорелаксуючого засобу хлорзоксазон, який має побічні ефекти терапевтично ефективну кількість толперазину гідрохлориду, а також допоміжні речовини. Під виразом «терапевтично ефективна кількість» у даному описі мається на увазі така кількість активної сполуки або фармацевтичного агента, що викликає біологічну або медичну реакцію у тканинній системі, тварині або людині, котру очікує дослідник, ветеринар, медичний лікар або інший клініцист, яка включає послаблення симптомів хвороби або розладу, що піддаються лікуванню. Під виразом «терапевтично ефективне співвідношення» у даному описі мається на увазі таке кількісне співвідношення активних сполук або фармацевтичних агентів, що викликає біологічну або медичну реакцію у тканинній системі, тварині або людині, котру очікує дослідник, ветеринар, медичний лікар або інший клініцист, яка включає послаблення симптомів хвороби або розладу, що піддаються лікуванню. Фармацевтична композиція, що заявляється, призначена для лікування суглобного синдрому (ревматоїдного артриту, хвороби Бехтерева, остеоартриту, подагри), невралгії, міальгії, больового синдрому та запалень після травм і оперативних втручань на опорно-руховому апараті, дорсопатії (дорсалгії, спондилоартрозу), спастичного паралічу, міопатії та рушійних розладів запального характеру, м'язових спазмів запального та дегенеративного походження. Фармацевтична композиція може бути виконана у вигляді твердої лікарської форми, зокрема у формі таблеток або у вигляді рідкої лікарської форми, зокрема у формі розчинів для ін'єкцій. До складу таблеток та/або розчинів для ін'єкцій може входити 25 мг диклофенаку натрію та 75 мг толперизону гідрохлориду або 50 мг диклофенаку натрію та 100 мг толперизону гідрохлориду або диклофенак натрію та толперизону гідрохлорид у 7 50581 будь-якому іншому терапевтично ефективному співвідношенні. Матеріали та методи досліджень Дослідження проводили на самцях білих щурів лінії Вістар масою 150-180 г та білих мишах обох статей масою 20-25 г. Догляд, утримання та годування тварин здійснювали згідно умовам нормативних документів в стандартних умовах віварію Дніпропетровської державної медичної академії та відповідав правилам, прийнятих Європейською конвенцією по захисту хребетних тварин, які використовуються за науковою метою (Страсбург, 1986). Дані експериментів обробляли методом варіаційної статистики (гемокседастичний t-тест з однаковими дисперсіями) за допомогою персональної комп'ютерної техніки - Intel Pentium III та програми для Excel 2000. Вірогідність отриманих результатів оцінювали, використовуючи параметричний критерій t Стьюденту у розрахунках. А) Дослідження больової чутливості у щурів методом електрошкірного подразнення 8 (Caroll M.N, Lim R.K.S., 1960). Оцінку антиноцицептивної активності проводили по методу, суть якого складається в електричному подразненні кореня хвоста щура (Caroll M.N., Lim R.K.S., 1960). Для цього тварини на відстані 10 мм від кореня хвоста під шкіру вводили стальні гольчасті електроди (діаметр 0,5 мм) із фіксованою відстанню між електродами (10 мм). Тваринам дослідних груп за 30 хвилин до тестування внутрішньошлунково однократно вводили: 1 - диклофенак натрію у кількості 10 мг/кг, 2 - диклофенак натрію (5 мг/кг) + толперизону гідрохлорид 50 мг/кг, 3 (контроль) - дистильовану воду в еквівалентному обсязі. Оцінку больової чутливості здійснювали в вихідному стані та через 30, 60, 90 та 120 хвилин при появі голосової реакції (писк, вокалізація) у відповідь на електричне подразнення від стимулятора ЕСЛ-1, потужність якого поступово збільшували. Тривалість кожного подразнення (при частоті прямокутних імпульсів 50 Гц і тривалості 0,5 мсек) знаходилась в межах 1 сек. Результати досліджень наведені в Таблиці 1. Таблиця 1 Динаміка змін порогу больової чутливості у щурів (електрошкірне подразнення) при внутрішньошлунковому введенні досліджуваних речовин 30 хв. 60 хв. 90 хв. 120 хв. 180 хв. 10 10 Вихідний стан 3,05±0,189 2,78±0,198 3,15+0,269 4,0±0,247* 3,15±0,224 5,03±0,253* 3,35±0,198 5,2±0,26* 3,5±0,149 4,28+0,337* 3,1±0,314 3,4±0,305 10 2,95±0,217 4,4±0,267* 5,4±0,145* 5,9±0,179* # 4,75+0,214* 4,05±0,252* Препарат n Контроль Диклофенак натрію Диклофенак натрію + толперизону гідрохлорид Примітка: * - зміни достовірні (Р