Композиційний антиішемічний препарат

1. Композиційний антиішемічний препарат на основі блокатора окислення жирів, що вибраний із групи, яка містить триметазидин і ранолазин, який 3 окремих випадках застосування -блокаторів утрудняє дихання (інколи до бронхоспазму і нападу бронхіальної астми), викликає запори, жовтяницю, дерматити і шкірні висипання, коливання рівня цукру в крові, еректильну дисфункцію у чоловіків та інше. Подібні побічні ефекти дають також блокаторів кальцієвих каналів (особливо верапаміл і дилтиазем) та іАПФ. Крім того, іАПФ в 10-20% випадків викликають кашель, що змушує відміняти їх або знижувати дозу, що негативно впливає на перебіг ІХС. Тому досі найпоширенішими засобами ослаблення симптомів ІХС є нітрати та подібні до них препарати, але і вони не позбавлені таких побічних ефектів, як головний біль, що виникає майже у половини хворих, та гіпотонія. Мало того, до них швидко розвивається толерантність, що вимагає періодичної відмови від їх прийому для відновлення чутливості. Відносно недавно встановлено, що на клітинному рівні ІХС проявляється погіршенням енергообміну. Дійсно, зменшення плину крові крізь коронарні артерії ослабляє окислення поживних речовин типу жирних кислот з відповідним зменшенням синтезу енергоносіїв у вигляді аденозинтрифосфорної кислоти (АТФ) та фосфокреатину (ФК), який вважають транспортною формою АТФ (Parrat J.R, Marshall R.Y. The responce of isolated cardiac muscle to acute anoxia: protective effect of adenosine triphosphate and creatine phosphate // J. Pharm. Pharmacol. - 1974. - 26. - pp.429-437). Цей факт корелює з давно висловленою думкою, що ослаблення синтезу АТФ є щонайменше однією з причин глибокого пригнічення функцій всього організму людини (А.А. Богомолец. Избранные произведения, 1958. - Т.3, с.288). Замісна терапія шляхом уведення в організм АТФ, ФК чи креатину (як акцептора фосфату при перенесенні енергії АТФ з утворенням ФК), наприклад, у вигляді препарату «АтфЛонг®», бажана переважно для купірування нападів ІХС або - за умови систематичного прийому в дозах до 20мг декілька раз на добу - для профілактики загострення хронічної ІХС. Дійсно, великі дози ФК (зокрема, до 20г, і навіть до 80г на добу) припустимі лише тимчасово, наприклад, при лікуванні інфаркту міокарду на тлі ІХС [Голиков А.П., Рябинин В.А. Неотон (фосфокреатин) в лечении инфаркта миокарда и нестабильной стенокардии // Кардиология. - 1993. 33, №7, с. 15-22], бо ФК і креатин в організмі людини перетворюються на креатинін і при тривалому застосуванні можуть підвищувати його рівень в крові, порушуючи функціонування нирок. Обхідний шлях в створенні антиішемічних препаратів базується на відкритті перебудови метаболізму у хворих на ІХС, а саме в посиленні утилізації глюкози для задоволення енергетичних потреб міокарду, яке можливе на тлі обмеженого постачання кисню (Randal, P.J. The glucose fatty acid cycle: its role in insulin sensitivity and the metabolic disturbance of diabetes mellitus. Lancet, 1, 1963, 785-789). Саме такий активатор ферментів пентозофосфатного шунта в міокарді, що містить глюконати 54518 4 магнію і калію (патент України №72317), доступний під маркою «РИТМОКОР®». Оскільки перед нападами аритмії, яка є одним з проявів ІХС, концентрація іонів магнію і калію в кардіоміоцитах суттєво зменшується, він ефективний насамперед для профілактики нападів ІХС (за виключенням лише деяких пацієнтів з підвищеною концентрацією магнію і/або калію в крові). Відомі й таки інші засоби, яки пригнічують синтез АТФ із жирів і сприяють енергоживленню міокарду окисленням глюкози, зокрема триметазидин, тобто дигідрохлорид [2,3,4-триметокси-бензил]піперазину, та ранолазин, тобто гідрохлорид іншого похідного піперазину. Триметазидин селективно інгібує довголанцюговий 3-кетоацилкоензим А-тіолазу в мітохондріях кардіоміоцитів (див.: 1. Kantor P.F., Lucien A, Kozak R, Lopaschuk G.D. The antianginal drug trimetazidine shifts cardiac energy metabolism from fatty acid oxidation to glucose oxidation by inhibiting mitochondrial long-chain 3-ketoacyl coenzyme A thiolase. Circ Res 2000; 86: 580-8; 2. RU 2266052; 3. RU 2232019). Відповідно, триметазидин зменшує частоту нападів стенокардії і дозволяє почасти підвищити працездатність хворих на ІХС. Але цей ефект досягається лише за умови тривалого прийому триметазидину і не завжди проявляється на тлі хронічної серцевої недостатності. В RU 2135182 описані лікарські форми з високим вмістом ранолазину, який не впливає суттєво на артеріальний тиск і пульс, але частково пригнічує окислення жирів в кардіоміоцитах і блокує вхід іонів натрію в них з супутньою антиаритмічною дією. У цьому плані ранолазин краще триметазидину, бо аритмія, як уже згадувалося, є одним з симптомів ІХС. Застосування ранолазину може зменшити потребу в традиційних антиаритмічних препаратах, побічні ефекти яких нерідко загрожують життю пацієнтів з ІХС на тлі хронічної серцевої недостатності. На жаль, ранолазин ефективно діє лише в дозах від 0,75 до 2г/добу, що майже в 10-20 разів більше ефективних доз триметазидину. Саме в дозі 2г/добу ранолазин спричиняє найвищий антиішемічний ефект (Bernard R. Chaitman M.D. Ranolazine for the Treatment of Chronic Angina and Potential Use in Other Cardiovascular Conditions. Circulation. 2006, 113, p.2462-2472). Такі дози окремо узятого ранолазину подовжують інтервал QT на електрокардіограмі, який свідчить про схильність до аритмії, і негативно впливають на роботу нирок. Крім того, приблизно в 9% випадків ранолазин викликає запори. Для подолання цих недоліків був створений двокомпонентний антиішемічний препарат, найближчий за технічною суттю до пропонованого далі препарату (див. патент України на KM №35412) Він містить фармацевтично прийнятні солі триметазидину в кількості від 10мг до 500мг і ранолазину в кількості від 100мг до 3000мг (тобто на 1моль триметазидину 1-10моль ранолазину). Аніони для згаданих солей вибрані із групи, що містить дигідрохлорид, дигідробромид, сульфат, 5 лактат, глюконат, саліцилат, ацетилсаліцилат, або сукцинат. Препарат ефективно пригнічує окислення жирних кислот, послідовно блокуючи відповідні ферменти, і стимулює в міокарді менш витратне по кисню окислення глюкози. Але цей біохімічний процес достатній лише для енергоживлення актину та міозину, тоді як для нормального чергування скорочень і розслаблень міокарду треба забезпечити надійну роботу іонних насосів, які відповідають за циркуляцію іонів кальцію між кардіоміоцитами і кров'яним руслом. Енергоживлення цього процесу базується на використанні таких енергоносіїв, як АТФ та його похідні, тобто аденозиндифосфат (АДФ) та аденозинмонофосфат (АМФ). Таким чином, відомий препарат має, образно кажучи, «однобічну» ефективність і не показаний пацієнтам з хронічною серцевою недостатністю. В основу корисної моделі поставлена задача зміною складу створити такий композиційний антиішемічний препарат, який був би здатний сприяти комплексному енергоживленню міокарда навіть в умовах, коли ІХС перебігає на тлі хронічної серцевої недостатності. Поставлена задача вирішена тим, що композиційний антиішемічний препарат на основі блокатора окислення жирів, що вибраний із групи, яка містить триметазидин і ранолазин, згідно з винахідницьким задумом додатково містить креатинол-офосфат. Креатинол-о-фосфат, тобто 1-(2-гідроксиетил)1-метилгуанідиндигідрфосфат, є синтетичним похідним фосфокреатину. Він був синтезований в 70і роки XX століття як доступний аналог ФК, який не утворює креатинін і в принципі придатний для поліпшення кровообігу в міокарді (Barlattani, M.; Guglielmi, G.; Mammarella, A. Creatinol O-phosphate therapy in patients with inadequate coronary circulation. Double-blind clinical trial. MEDLINE Abstracts - May 30, 1980). Таким чином, композиція, що містить один із зазначених блокаторів окислення жирів і креатинол-о-фосфат як активатор утилізації АТФ, АДФ і АМФ, здатна забезпечувати комплексне енергоживлення міокарда у хворих на ІХС навіть на тлі хронічної серцевої недостатності. Перша додаткова відмінність полягає в тому, що препарат містить від 10 до 200мг триметазидину і від 100 до 1000мг креатинол-о-фосфату. Ця композиція придатна для лікування тих хворих на ІХС, які схильні до аритмії, тобто мають подовжений інтервал QT на кардіограмі. Друга додаткова відмінність полягає в тому, що препарат містить від 100 до 1000мг ранолазину і від 100 до 1000мг креатинол-офосфату. Ця композиція найбільш придатна для лікування тих хворих на ІХС, які не схильні до аритмії. Зрозуміло, що триметазидин або ранолазин можуть бути включені у запропонований препарат у вигляді фармацевтично прийнятних солей з такими аніонами, як дигідрохлорид, дигідробромид, сульфат, лактат, глюконат, саліцилат, ацетилсаліцилат, або сукцинат, і що креатинол-о-фосфат також може бути застосований у вигляді солей з 54518 6 катіонами таких лужних або лужноземельних біометалів як натрій, калій, магній і кальцій (а переважно - калій і/або магній). З метою полегшення всмоктування в шлунково-кишковому тракті креатинол-о-фосфат доцільно застосовувати у вигляді комплексів з ліпосомами або з b-циклодекстрином (див.: 1. Оборотова Н.А. Липосомальные лекарственные формы препаратов (обзор) // Экспериментальная и клиническая фармакология. - 2001, №4, с.58-69; 2. Хомутов С.М., Довбня Д.В., Донова М.В. Модель растворения смеси водонерастворимых стероидов в циклодекстриновых растворах // Экспериментальная и клиническая фармакология. -2001, №11, с.5054). Детальний опис корисної моделі Далі суть корисної моделі пояснюється описом способів одержання препарату і, зокрема, експериментальних лікарських форм; описом експериментів на лабораторних моделях і отриманих результатів у порівнянні з результатами дії загальноприйнятих препаратів та методичними рекомендаціями щодо застосування запропонованого препарату. (1) Способи одержання препарату (зокрема, експериментальних лікарських форм). Сировиною у всіх випадках були доступні як фармакопейні препарати і як хімічні реактиви субстанції зазначених речовин, які мали якість не нижче «хч» (хімічно чисті). Дигідробромід, сульфат, лактат, глюконат, саліцилат, ацетилсаліцилат, чи сукцинат триметазидину або ранолазину можна отримувати з доступних на ринку відповідних дигідрохлоридів шляхом звичайних реакцій заміщення з осадженням хімічної основи триметазидину, його перекристалізацією з абсолютного етанолу, наступною реакцією основи з відповідною кислотою і висадженням отриманих солей етанолом. Солі креатинол-о-фосфату можна отримати шляхом реакції з гідроксидами відповідних зазначених вище лужних або лужноземельних біометалів. Комплекси креатинол-о-фосфату з ліпосомами чи циклодекстрином можна отримати методами, які описані в зазначених вище статтях. Оскільки bциклодекстрин досить дешевий і доступний, був перевірений лише спосіб отримання його комплексу з креатинол-о-фосфатом. Спочатку b-циклодекстрин розчиняли у воді при температурі 55-100°С. Потім, при енергійному помішуванні додавали порошок креатинол-офосфату або його попередньо підготовлений розчин в мінімальній кількості летючого розчинника, зокрема ацетону. Мольне співвідношення зазначених реагентів може бути вибране в широких межах від 1/10 до 10/1, переважно від 1/5 до 5/1. Але найбільш бажане мольне співвідношення 1/1, бо такий комплекс легше отримувати і застосовувати. Для цього b-циклодекстрин брали з надлишком 10-20% відносно стехіометричної кількості, а в його підігрітий водний розчин додавали лише твердий креатинол-о-фосфат. Перемішування закінчували після зниження температури до приблизно 20°С, коли комплекс включення b 7 54518 циклодекстрин/креатинол-о-фосфат випадав в осад. Далі суспензію охолоджували до припинення наростання осаду, і цільовий продукт відділяли декантацією маточного розчину або фільтруванням і висушували. Експериментальні лікарські форми у вигляді розчинів готували з наявних на ринку дигідрохлоридів триметазидину або ранолазину та чистого креатинол-о-фосфату і стандартного стерильного ізотонічного розчину хлориду натрію шляхом звичайних розрахунків і відважування потрібних доз з подальшим ретельним перемішуванням. Далі ці рідкі препарати в зазначених нижче кількостях додавали до стандартного оксигенованого розчину Хензеляйта. Фахівцям зрозуміло, що виготовлення звичайних твердих лікарських форм (таблеток, капсул чи супозиторіїв) із заданим вмістом лікарських субстанцій та, за необхідності, добре відомих допоміжних речовин базується на стандартних технологічних принципах. Ефективність препарату експериментально перевірили згідно з офіційно рекомендованим методом (див. Методические рекомендации. Киев: Фармкомитет МЗ Украины, 1995. 62с.) на ізольованих серцях сірих пацюків, які перфузували по Лангендорфу. Пацюків перед видаленням міокарду приспали етамінал-натрієвим наркозом в дозі 40мг/кг маси. Ізольовані серця до початку експериментів 30 хвилин перфузували оксигенованим розчином Хензеляйта як таким (в контрольних групах), або ним же з додаванням запропонованого препарату чи його окремих інгредієнтів (в дослідних групах), як це показано в прикладах та у таблиці. В кожному експерименті застосовували серця щонайменше десяти пацюків. Ішемію (гіпоксію) моделювали шляхом глюкозо-кисневої депривації, для чого припиняли вико 8 ристання розчину Хензеляйта і перфузували серця протягом 30 хвилин лише ізотонічним розчином хлориду натрію. Після цього протягом 10 хвилин проводили реперфузію кожного серця чистим або модифікованим оксигенованим розчином Хензеляйта. У перфузаті, що відтікав від серця, наприкінці часу моделювання ішемії і одразу після реперфузії вимірювали стандартним методом і визначали в умовних одиницях (далі у.о.) активність маркерних ферментів ушкодження міокарду, тобто МВ-фракції креатинфосфокінази (далі КФК) і лактатдегідрогенази (далі ЛДГ). Отримані дані обробляли статистично. В таблиці позначки (*) після чисел вказують, що статистичні розходження р