Композиційний антиішемічний препарат для лікування ішемічної хвороби серця

1. Композиційний антиішемічний препарат для лікування ішемічної хвороби серця на основі блокаторів окислювання жирних кислот, який відрізняється тим, що препарат містить фармацевтично прийнятну сіль триметазидину в кількості від 10 мг до 500 мг речовини і фармацевтично прийнятну сіль ранолазину в кількості від 100 мг до 3000 мг речовини. 2. Препарат за п. 1, який відрізняється тим, що солеутворюючий компонент триметазидину вибраний з групи: дигідрохлорид, дигідробромид, сульфат, лактат, глюконат, саліцилат, ацетилсаліцилат, сукцинат. 3. Препарат за п. 1, який відрізняється тим, що солеутворюючий компонент ранолазину вибраний із групи: гідрохлорид, гідробромід, сульфат, лактат, глюконат, саліцилат, ацетилсаліцилат, сукцинат. (19) UA (11) (21) a200807319 (22) 27.05.2008 (24) 27.07.2009 (46) 27.07.2009, Бюл.№ 14, 2009 р. (72) КУТНЯК ВІКТОР ПАВЛОВИЧ, КОЗЛОВСЬКИЙ ВАДИМ ОЛЕКСІЙОВИЧ (73) КУТНЯК ВІКТОР ПАВЛОВИЧ, КОЗЛОВСЬКИЙ ВАДИМ ОЛЕКСІЙОВИЧ (56) Graham Jackson / Trimetazidine and the metabolic profi le of ischemia // Heart Metab. - 2006; 32:3-4. - P.26-27 John R. Ussher and Gary D. Lopaschuk / Clinical implications of energetic problems in cardiovascular disease // Heart Metab. - 2006; 32:3-4. - P.9-17 Szwed H, Sadowski Z, Elikowski W, Koronkiewicz A, Mamcarz A, Orszulak W, Skibinska E, Szymczak K, Swiatek J, Winter M. / Combination treatment in stable effort angina using trimetazidine and metoprolol. Results of a randomized, double-blind, multicentre study (TRIMPOL II) // European Heart Journal. - 2001. - 22. - P.2267-2274 Manchanda SC, Krishnaswami S. / Combination treatment with trimetazidine and diltiazem in stable angina pectoris. // Heart. 1997; Oct.,78(4). - P.353357 Manchanda SC / Treatment of stable angina with low dose diltiazem in combination with the metabolic agent trimetazidine. // Int. J. Cardiol. - 2003; Mar. 88(1). - P.83-89 Bernard R. Chaitman MD / Ranolazine for the Treatment of Chronic Angina and Potential Use in C2 2 87631 1 3 зустрічаються у одного пацієнта і їх варто розглядати як процес розвитку і прогресування хвороби. Для усунення симптомів ІХС використовують препарати, здатні зменшити явища ішемії серця, які виділяють в групу антиішемічних препаратів. До них відносять бета-блокатори, блокатори кальцієвих каналів, нітропрепарати та Інгібітори ангіотензин перетворюючого ферменту (іАПФ). До бета-блокаторів належать пропранолол, метопролол, бісопролол, небіволол, карведілол, атенолол, піндолол та ін. До блокаторів кальцієвих каналів належать верапаміл, дилтиазем, ніфедипін, амлодипін, лацидипін та ін. До нітропрепаратів - нітрогліцерин, ізосорбіту-динітрат, ізосорбітумононітрат, ериніт та нітроподібні препарати - молсидомін, нікорандил. До інгібіторів ангіотензин перетворюючого ферменту (ІАПФ) належать каптоприл, еналаприл, рамиприл, спираприл, зофеноприл та ін. Прикладом застосування одного з бетаблокаторів - пропранололу може бути описаний в патенті РФ № 2000122578 (МПК7 А61К31/401, публ.2003.07.20) спосіб лікування інфаркту міокарду. Пропранолол призначається пацієнту перорально після курсу лікування гепарином та нітрогліцерином. Застосування одного з блокаторів кальцієвих каналів - верапамілу при лікуванні гострої коронарної недостатності, стенокардії, тахікардії та екстасистолії описано в патенті РФ № 2145214 (МПК7:А61К9/20, публ.2000.02.10) Застосування нітрогліцерину, як одного з ряду нітропрепаратів, що покращують периферичний кровообіг, викладене в патенті РФ № 2246934 (МПК7:А61К9/06, публ 2004.09.10). Як приклад інгібіторів ангіотензин перетворюючого ферменту може бути описаний в патенті РФ № 2006115456 (МПК7:А61К31/401, публ.2007.11.27) каптоприл. Всі зазначені вище представники антиішемічних засобів мають один спільний недолік - ефективність кожного окремого засобу або ж їх комбінація один з одним не перевищує 20%-40% (ор сіt. В.И. Метелица. Справочник по клинической фармакологии сердечно-сосудистых средств. 2-е издание. Издательство БИНОМ. 2002. с. 184-271.), що, безумовно, є недостатнім. Крім того, всі засоби самі по собі і у сполученні один з одним здатні спричиняти побічні дії, які можуть значно обмежувати їхнє застосування. Так, бета-блокатори часто викликають ураження серцевих скорочень (брадикардію, аж до розвитку блокад серця різного ступеню виразності), гіпотонію (надмірне зниження артеріального тиску, аж до колапсу), порушення з боку діяльності центральної нервової системи (сонливість, запаморочення, пітливість, слабість і швидку стомлюваність, обмежуючи можливості керування механізмами). Вони також викликають зміни з боку інших органів і систем - з боку бронхолегеневого апарату - утруднений подих, аж до бронхоспазму і нападу бронхіальної астми; з боку шлунково-кишкового тракту - запори, гепатити; з боку шкіри - дерматити і шкірні висипання; з боку ендокринної системи - коливання рівня цукру в крові. Ще, що також важливо, бета-блокатори здатні викликати проблеми з ерекцією у чоловіків Усе вищесказане істотно обмежує їхнє застосування 87631 4 для ефективного і безпечного контролю протікання ІХС. Подібні побічні ефекти відзначені і для блокаторів кальцієвих каналів (особливо для верапамілу і дилтіазему) і іАПФ. Крім того, іАПФ здатні в 10%20% випадків викликати кашель, що вимагає або їхнього скасування, або зниження дозування, що не може негативно не позначитись на перебігу хвороби. Нітрати і нітроподібні препарати на сьогодні залишаються найефективнішими засобами для зменшення виразності симптомів захворювання, але і вони не позбавлені побічних ефектів, з яких найбільш частими є головний біль (виникає майже в 20%-50% пацієнтів) і гіпотонія. Варто зазначити, що до подібних препаратів швидко розвивається толерантність, що вимагає їх скасування для відновлення до них чутливості У таких ситуаціях пацієнт залишається «беззахисним» перед ішемією. Крім того, застосування нітропрепаратів не супроводжується поліпшенням прогнозу для стану пацієнтів, що спонукає до постійного пошуку як раціональних комбінацій існуючих препаратів, так і пошуку нових лікарських засобів. Результатами такого пошуку стало застосування препаратів, здатних впливати на біохімічні процеси в міокарді, оскільки ішемія (і ІХС зокрема) проявляється на клітинному рівні зміною процесів енергоутворення. Серце споживає більше енергії, ніж будь-який інший орган. На його роботу затрачується близько 6 кг АТФ у день, що в 20-30 разів перевищує його власну вагу. Щодня серце здійснює приблизно 100000 скорочувальних рухів, перекачуючи більше 10 т крові. Для одержання енергії, необхідної для підтримки серцевої діяльності, у міокарді функціонує механізм перетворення енергії хімічних зв'язків молекул жирних кислот і глюкози в механічну енергію взаємодії актину і міозину, з яких побудовані міофибрили. Ішемія викликає порушення здатності генерувати достатню кількість енергії і обумовлює виникнення механічних перебоїв у роботі серця, відбувається поступовий розвиток серцевої недостатності, що майже завжди супроводжується порушеннями ритмічної діяльності - аритміями (екстрасистолія, тахікардія, фібриляція передсердь), а в особливо тяжких випадках може призвести до раптової аритмічної смерті пацієнта при розвитку фібриляції шлуночків. Варто зазначити, що здорове серце в нормальних умовах 80%-85% енергії «одержує» при окислюванні жирних кислот і лише 15%-20% - при окислюванні глюкози. При дисфункції міокарду відбувається зміна співвідношення між двома основними його енергетичними субстратами - в ішемізованому міокарді відбувається посилення захвату вільних жирних кислот при ослабленні захвату глюкози. Але для хворого (ішемізованого) серця більш вигідно «працювати» на енергії, одержуваної в реакціях окислювання глюкози, оскільки це вимагає меншої кількості кисню, доставка якого порушена внаслідок ішемії (або в результаті атеросклерозу коронарних судин чи їхнього спазму). Природно, що почато спроби створити препарати, які б не мали побічних ефектів вищеописаних засобів і могли б «змусити» працювати серце 5 на глюкозі. Це послужило поштовхом до створення препаратів, що блокують окислювання жирів. Перші спроби виявилися невдалими, оскільки повна блокада окислювання жирів у серцевому м'язі препаратом фенілгліцин (оксифенацин) призвела до погіршення енергоутворення в серцевому м'язі і супроводжувалася нагромадженням жирів у клітинах міокарду, і, як наслідок - їх поступовим жировим переродженням, що зменшувало скорочувальну здатність і тільки погіршувало перебіг хвороби. Надалі спроби медикаментозно «змусити» серце працювати на глюкозі призвели до створення препарату триметазидин, що позбавлений значимих побічних ефектів і хімічно являє собою дигідрохлорид [2, 3, 4-триметоксибензил]пиперазину. Триметазидин здатний блокувати бета-окислювання жирних кислот за рахунок селективного інгібування ферменту - довголанцюгової 3-кетоацил Коа-Тіолази в мітохондріях ішемізованого міокарду (op сіt: Kantor PF, Lucien A, Kozak R, Lopaschuk GD. The antianginal drug trimetazidine shifts cardiac energy metabolism from fatty acid oxidation to glucose oxidation by inhibiting mitochondrial long-chain 3-ketoacyl coenzyme A thiolase. Circ Res 2000; 86: 580-8.), див. також патент РФ № 2266052, МПК7:А61В6/03, публ. 2005.12.20, патент РФ № 2232019, МПК7:А61К31/495, публ. 2004.07.10). Дія триметазидину, як антагоніста окислення жирних кислот, призводить до зменшення участі останніх у формуванні мітохондріями макроергічних сполук і збільшення використання для цих цілей глюкози. Заміна споживаного в енергетичному обміні вихідного субстрату приводить до більш ефективного використання кисню, і, як наслідок - до більш адекватного енергетичного забезпечення ішемізованого міокарду. У клініці це знаходить своє відображення в деякому зниженні кількості нападів стенокардії напруги, у подовженні терміну та збільшенні величини навантаження, якого зазнає хворий. На жаль, триметазидин, звичайно використовуваний у дозах від 60 мг до 100 мг/добу, сам по собі не може повною мірою зменшити симптоми хвороби та її ускладнення. Тому він найчастіше застосовується на тлі інших антиангінальних і антиішемічних препаратів, що веде до збільшення ефективності антиангінального і антиішемічного лікування. Схожий підхід мав місце при створенні препарату ранолазин (гідрохлоридна сіль деривату пиперазину). Так, в патенті РФ № 2135182 (МПК6: А61К31/535, публ. 1999 08.27) описані лікарські форми з високим вмістом активної речовини - ранолазину. Ранолазин не спричиняє вираженого впливу на артеріальний тиск і частоту серцевих скорочень, але здатний парціально (частково) пригнічувати окислювання жирів на рівні їхнього транспорту в клітинах міокарду. Крім того, цей препарат має властивість блокувати проходження іонів натрію в клітину, що супроводжується антиаритмічною дією. У цьому плані ранолазин має істотну перевагу перед триметазидином, оскільки аритмія, як уже згадувалося, є частим симптомом хвороби, що супроводжує ішемію серцевого м'яза. Застосування ранолазину може зменшити необ 87631 6 хідність призначення інших антиаритмічних препаратів, оскільки вони, як правило, самі по собі можуть являти загрозу життя пацієнта в силу побічних ефектів, особливо для пацієнтів з ішемічною хворобою серця. Однак, ранолазин проявляє антиішемічну дію тільки при досить високих дозах (750 мг-2000 мг/доб), що істотно (майже в 10-20 разів) більше ефективних доз триметазидину. Саме в дозі 2000 мг/доб ранолазин спричиняє додаткову антиішемічну дію, коли застосування амлодипіну вже не призводить до зменшення ішемії (op сіt: Bernard R. Chaitman, MD. Ranolazine for the Treatment of Chronic Angina and Potential Use in Other Cardiovascular Conditions. Circulation. 2006,113: 2462-2472.). Однак, таку дозу ранолазину не можна вважати в повній мірі безпечною, оскільки в такому ефективному дозуванні ранолазин сприяв подовженню інтервалу QT на електрокардіограмі, що саме по собі є небезпечним з позиції проаритмогенної дії. Крім того, він в 9% випадків викликав запори. Природно, що не припиняється пошук більш досконалих антиішемічних препаратів, які повинні комплексно відповідати таким умовам: - забезпечувати швидкий і стійкий у часі терапевтичний ефект при використанні у якомога менших разових дозах і - давати якнайменше помітних побічних ефектів. Лікарі і фармакологи добре знають, що комбінування, щонайменше, двох порізно відомих препаратів нерідко здатне підсилити корисні та/або послабити побічні ефекти їхнього роздільного застосування. Якщо механізм дії окремих препаратів добре вивчений, то їх комбінування іноді може бути цілеспрямованим і давати цілком очікувані результати. Наприклад, як уже згадувалося, додавання триметазидину до блокатору кальцієвих каналів підсилює ефективність терапії, але, на жаль, не дозволяє зменшити дозу амлодипіну чи іншого антиішемічного препарату, і, як наслідок, має місце виразність їх побічних ефектів. Отже, створення таких антиішемічних препаратів на основі препаратів, що стимулюють окислювання глюкози міокардом, залишається актуальним завданням. За прототип винаходу прийнятий композиційний антиішемічний препарат для лікування ішемічної хвороби серця на основі блокаторів окислювання жирних кислот (патент України № 72317С2, ΜΠΚ8: Α61К31/191, Α61Κ33/00, 33/06, А61Р9/06, публ. 2004.04.15). Цей препарат стимулює окислювання глюкози в міокарді за допомогою активації ферментів пентозофосфатного шунта, що містить магнію глюконат та калію глюконат, і відомий в Україні під торговельною назвою «ритмокор». Враховуючи той факт, що перед приступами аритмії усередині клітин міокарду концентрація іонів калію та магнію зменшується, "ритмокор" є незамінним засобом для їх поповнення. Але в той же час, маючи антиішемічну та антиаритмічну активність, цей препарат не може бути застосованим для лікування пацієнтів з підвищеними показника 7 ми рівня магнію і/або калію в крові. Це також стосується і пацієнтів з нирковою недостатністю. В основу винаходу поставлена задача створення композиційного антиішемічного препарату для лікування ішемічної хвороби серця з вираженою профілактичною і лікувальною дією шляхом удосконалення його якісного та кількісного складу, зокрема, введенням до композиції оптимальної кількості фармацевтично прийнятних солей триметазидину і ранолазину, в результаті чого забезпечується блокування окислення жирних кислот та активація окислення глюкози при зниженні ефективної дози обраного препарату в порівнянні з його традиційною терапевтичною дозою при монотерапії, і тим самим знижується ризик ускладнень при лікуванні серцево-судинних захворювань. Поставлена задача вирішується тим, що композиційний антиішемічний препарат для лікування ішемічної хвороби серця, до складу якого входять блокатори окислювання жирних кислот, згідно до винаходу, містить фармацевтично прийнятну сіль триметазидину в кількості від 10 мг до 500 мг речовини і фармацевтично прийнятну сіль ранолазину в кількості від 20 мг до 3000 мг речовини. При цьому солеутворюючий компонент триметазидину може бути обраний з групи: дигідрохлорид, дигідробромид, сульфат, лактат, глюконат, саліцилат, ацетилсаліцилат, сукцинат, а солеутворюючий компонент ранолазину може бути обраний з групи: гідрохлорид, гідробромід, сульфат, лактат, глюконат, саліцилат, ацетилсаліцилат, сукцинат. Вказаний вище технічний результат, що досягається в процесі використання запропонованого препарату, обумовлений ознаками, які відрізняють його від ознак подібних антиішемічних засобів, описаних згідно відомого рівня техніки, зокрема, у винаході, прийнятому за прототип. Поєднання антиішемічних препаратів триметазидину та ранолазину у запропонованих даним винаходом співвідношеннях спричиняють синергічну дію, результат якої виражається у можливості зниження ефективної дози запропонованого композиційного препарату у порівнянні з дозою кожного з цих інгредієнтів, яка традиційно призначалась при лікуванні ішемічної хвороби серця. Так, триметазидин "ініціює" блокування окислення вільних жирних кислот за рахунок інгібування ферментів, які беруть участь в окисленні цих кислот в метахондріях, а ранолазин "ініціює" інгібування ферментів, відповідальних за транспортування вільних жирних кислот через мембрани мітохондрій. При такому "тандемі" препаратів суттєво пригнічується окислення жирних кислот і активізується пряме окислення , глюкози, підвищується синтез АТФ, знижується пасивна проникність мембран, нормалізуються трансмембранні іонні потоки. Перелічені фактори сприяють різкому зниженню проявів хвороби. А головним достоїнством композиційного препарату є те, що завдяки визначеній оптимальній дозі кожного інгредієнту, побічні дії, які мали би місце при проведенні монотерапії кожним із засобів, у композиційному препараті зведені до мінімуму А це означає, що такий препарат є не тільки ефективним, а і безпечним для категорії пацієнтів 87631 8 з підвищеним рівнем магнію або калію в крові, та таким, що мають ниркову недостатність. Оптимальний кількісний вміст триметазидину і ранолазину в запропонованому композиційному препараті був вибраний за умови виявлення ним вираженої антиішемічної дії при дотриманні високого ступеню безпечності. В результаті проведення численних експериментів вміст в препараті цих інгредієнтів в межах 10 - 500 мг для триметазидину та 100-3000 мг для ранолазину був визнаний як такий, що відповідає поставленим умовам. Експерименти показали, що синергична комбінація активних компонентів, вміст яких є меншим 10 мг для триметазидину і 100 мг для ранолазину, є явно недостатньою для того, щоб кваліфікувати препарат як антиішемічний. У разі перевищення цієї величини за межі 500 мг для триметазидину та 3000 мг для ранолазину безпечність композиційного препарату різко знизиться - він чинитиме побічні дії, які є характерними для кожного з інгредієнтів. Далі сутність винаходу пояснюється: (1) описом способів одержання експериментальних лікарських форм; (2) описом експериментів на лабораторних моделях і отриманих результатах у порівнянні з результатами дії загальноприйнятих препаратів (приклади); (3) методичними рекомендаціями щодо застосування запропонованої фармацевтичної композиції для блокування і лікування нападів стенокардії та її ускладнень. (1) Спосіб одержання експериментальних лікарських форм. Сировиною у всіх випадках були доступні як фармакопейні препарати і як хімічні реактиви субстанції зазначених речовин, які мали якість не нижче «хч» (хімічно чисті). Гідробромідні, сульфатні, лактатні, глюконатні, саліцилатні, ацетилсаліцилатні, сукцинатні солі триметазидину і ранолазину отримували з гідрохлоридних, шляхом проведення реакцій заміщення з осадженням хімічних основ триметазидину і ранолазину, їхньою перекристалізацією з абсолютного спирту етилового з наступною реакцією хімічних основ з відповідною кислотою. Отримані сполуки висолювали спиртом етиловим. Надалі спосіб виготовлення експериментальних зразків зазначених нижче препаратів відповідно до винаходу включав наступні операції: розрахунок необхідних доз із застосуванням відомих фахівцям методів та вагове дозування обраних сухих інгредієнтів Фахівцеві зрозуміло, що виготовлення твердих лікарських форм із необхідним вмістом субстанций не представляє особливих утруднень. (2) Приклади здійснення винаходу Дослідження проводили на ізольованих серцях пацюків, які піддавали перфузії по Лангендорфу. Дана модель є адекватною експериментальною моделлю для пошуку ліків, застосовуваних для лікування ішемічної хвороби серця людини (Методические рекомендации. К.: Фарм. Комитет МЗ Украины, 1995. 62 с). Всі маніпуляції з лабораторними тваринами виконували під етаміналнатрієвим (40 мг/кг) наркозом, після чого серця 9 87631 витягали і перфузували стандартним оксигенірованим розчином Хензеляйта. Ішемію (гіпоксію) моделювали шляхом глюкозо-кисневої депривації (припинення перфузії оксигенерованого розчину Хензеляйта і заміни його на ізотонічний розчин хлориду натрію) протягом 30 хвилин. Реперфузію проводили поновленням перфузії оксигенірованим розчином Хензеляйта. У відтікаючому від серця перфузаті оцінювали активність маркерних ферментів ушкодження міокарду - МВ-Фракції креатинфосфокінази (далі КФК) і лактатдегідрогенази 10 (далі ЛДГ). Оцінку проводили на 30-й хвилині від початку ішемії і 10-й хвилині реперфузії Експериментальний препарат (механічну суміш препаратів) і препарати порівняння вводили в еквівалентних дозах у перфузуємий розчин Хензеляйта за 30 хвилин до моделювання ішемії. Отримані дані обробляли статистично. Значки (*) після чисел вказують, що статистичні розходження p < 0,05 у порівнянні з контролем. За результатами експериментів комплексно оцінювали активність препаратів. Таблиця 1 Порівняльні дані про антиішемічну ефективність препаратів Препарат N Контроль Триметазидину дигідрохлорид, 10 мкг/мл Ранолазину гідрохлорид, 100 мкг/мл Триметазидину глюконат, 10 мкг/мл Ранолазину глюконат, 100 мкг/мл Триметазидину ацетилсаліцилат, 10мкг/мл Ранолазину ацетилсаліцилат, 100 мкг/мл Триметазидину сукцинат, 10 мкг/мл Ранолазину сукцинат, 100 мкг/мл 6 6 6 6 6 6 6 6 Ішемія КФК, у.о ЛДГ, у.о 212±10 1629±20 172±8 1429±12* 177±7 1549±12* 168±9 1444±35* 169±11 1531±13 170±6 1454±23* 196±9 1521±12* 177±9 1418±17* 187±7 1513±12 Реперфузія КФК, у.о ЛДГ, у. о 364±16 1822±19 246±13* 1322±12* 226±13* 1343±18* 225±11* 1356±17* 217±13* 1313±24* 228±17* 1377±12* 156±13* 1296±28* 216±22* 1302±32* 226±13* 1273±18* Примітка: N - кількість тварин у групі; КФК- креатинфосфокінваза; ЛДГ - лактатдегідрогеназа; у.о - умовні одиниці виміру «*» - р