Синтез морфолінових похідних

1. Спосіб одержання сполуки формули (І)

де R2 і R3 незалежно вибирають з групи, що складається з:

водню, С1-6-алкілу, С2-6-алкенілу і фенілу;

R6, R7 і R8 незалежно вибирають з групи, що складається з:

водню, С1-6-алкілу, фтору, хлору, брому, йоду і -СF3;

R11, R12 і R13 незалежно вибирають з групи, що складається з:

водню, С1-6-алкілу, фтору, хлору, брому, йоду і -СF3; і

Z - С1-4-алкіл,

при якому проводять (і) взаємодію сполуки формули (II)

або її солі, де R2, R3, R6, R7, R8, R11, R12, R13 і Z є такими як визначено раніше, із сполукою формули (III)

,

де LG являє собою групу, що відходить, вибрану з галогену (наприклад, брому, хлору або йоду) або алкіл- або арилсульфонатної групи (наприклад, мезилатної або тозилатної), в органічному розчиннику і в присутності основи; і

(іі) збір отриманої кристалічної сполуки формули (І).

2. Спосіб одержання сполуки 2-(R)-(1-(R)-(3,5-біс(трифторметил)феніл)етокси)-3-(S)-(4-фторфеніл)-4-(3-(5-оксо-1Н,4Н-1,2,4-триазоло)метил)морфоліну, при якому проводять

(і) взаємодію 2-(R)-(1-(R)-(3,5-біс(трифторметил)-феніл)-етокси)-3-(S)-(4-фторфеніл) морфоліну або його солі із сполукою формули (ІІІ)

, (III)

як визначено в п. 1, в органічному розчиннику і в присутності основи, і

(іі) збір отриманого кристалічного 2-(R)-(1-(R)-(3,5-біс(трифторметил)феніл)етокси)-3-(S)-(4-фторфеніл)-4-(3 -(5-оксо-1Н,4Н-1,2,4-триазоло)метил)морфоліну.

3. Спосіб за п. 1 або п. 2, де група LG, що відходить, являє собою хлор.

4. Спосіб за п. 1 або п. 2, де основа є органічною основою.

5. Спосіб за п. 4, де органічну основу вибирають з діізопропілетиламіну або триетиламіну.

6. Спосіб за п. 1 або п. 2, де основа є неорганічною основою.

7. Спосіб за п. 6, де неорганічну основу вибирають з гідриду натрію або карбонату калію.

8. Спосіб за будь-яким з пунктів 1-5, де органічний розчинник є ацетонітрилом.

9. Спосіб за будь-яким з пунктів 1-3, 6 або 7, де органічний розчинник є диметилформамідом.

10. Спосіб за п. 1 або п. 2, де стадію (і) здійснюють в диметилформаміді в присутності карбонату калію.

11. Спосіб за будь-яким з пунктів 1-10, де реакцію здійснюють при кімнатній температурі.

12. Спосіб за будь-яким з пунктів 2-11, де 2-(R)-(1-(R)-(3,5-біс(трифторметил)феніл)етокси)-3-(S)-(4-фторфеніл)-морфолін, що використовують на стадії (і), знаходиться в формі його вільної основи або його солі з (R)-камфорсульфоновою кислотою, або його солі з паратолуолсульфоновою кислотою.

13. Спосіб одержання 3-хлорметил-1,2,4-триазолін-5-ону, при якому проводять (і) обробку гідрохлориду семікарбазиду бензилоксіацетилхлоридом в умовах Шоттена-Баумана з одержанням бензилоксіацетилсемікарбазиду,

(іі) циклізацію продукту зі стадії (і) в лужних умовах з отриманням 3-бензилоксиметил-1,2,4-триазолін-5-ону,

(ііі) гідрування продукту зі стадії (іі) з отриманням 3-гідроксиметил-1,2,4-триазолін-5-ону, і (iv) обробку продукту зі стадії (ііі) хлоруючим агентом з отриманням 3-хлорметил-1,2,4-

триазолін-5-ону.

14. Спосіб одержання 3-гідроксиметил-1,2,4-триазол-5-ону, при якому проводять (і) обробку гідрохлориду семікарбазиду бензилоксіацетилхлоридом в умовах Шоттена-Баумана з отриманням бензилоксіацетилсемікарбазиду,

(іі) циклізацію продукту зі стадії (і) в лужних умовах з отриманням 3-бензилоксиметил-1,2,4-триазолін-5-ону, і

(ііі) гідрування продукту зі стадії (іі) з отриманням 3-гідроксиметил-1,2,4-триазолін-5-ону.

15. Спосіб за п. 13 або 14, де, на стадії (і), умови Шоттена-Баумана включають використання водного лугу в простому ефірі при зниженій температурі.

16. Спосіб за п. 15, де водний луг є водним гідроксидом натрію.

17. Спосіб за п. 15 або 16, де простий ефір являє собою тетрагідрофуран.

18. Спосіб за будь-яким з пунктів 15-17, де реакцію Шоттена-Баумана здійснюють при температурі між -10°С і +10°С.

19. Спосіб за п. 13 або 14, де, на стадії (іі), циклізацію здійснюють в присутності основи при підвищеній температурі.

20. Спосіб за п. 19, де основа є гідроксидом лужного металу.

21. Спосіб за п. 20, де гідроксид лужного металу є гідроксидом натрію.

22. Спосіб за будь-яким з пунктів 19-21, де реакцію здійснюють при кип'ятінні.

23. Спосіб за п. 13 або 14, де, на стадії (ііі), гідрування здійснюють шляхом каталітичного гідрування з використанням водню в органічному розчиннику і в присутності каталізатора на основі благородного металу на носії.

24. Спосіб за п. 23, де органічний розчинник є спиртом.

25. Спосіб за п. 24, де спирт є метанолом.

26. Спосіб за будь-яким з пунктів 23-25, де каталізатором на основі благородного металу є паладій або платина або їх оксиди.

27. Спосіб за будь-яким з пунктів 23-26, де носієм є деревне вугілля.

28. Спосіб за будь-яким з пунктів 23-27, де реакцію здійснюють при кімнатній температурі і тиску.

29. Спосіб за п. 13 або 14, де, на стадії (ііі), гідрування здійснюють шляхом гідрування з перенесенням в органічному розчиннику з використанням каталізатора гідрування в присутності донора водню.

30. Спосіб за п. 29, де органічний розчинник є спиртом.

31. Спосіб за п. 30, де спирт є метанолом.

32. Спосіб за будь-яким з пунктів 29-31, де каталізатор гідрування є паладієм на деревному вугіллі.

33. Спосіб за будь-яким з пунктів 29-32, де донор водню вибирають з гіпофосфіту натрію, форміату триетиламонію, форміату калію, форміату амонію і циклогексену.

34. Спосіб за п. 33, де донором водню є форміат амонію у воді.

35. Спосіб за будь-яким з пунктів 29-34, де гідрування з перенесенням здійснюють при підвищеній температурі.

36. Спосіб за п. 35, де реакцію здійснюють при температурі між 50°С і 70°С.

37. Спосіб за п. 13, де, на стадії (iv), хлоруючий агент є хлорангідридом неорганічної кислоти.

38. Спосіб за п. 37, де хлорангідрид неорганічної кислоти вибирають з SOCl2, РСl5, РСl3 і РОСl3.

39. Спосіб за п. 37 або 38, де реакцію переважно здійснюють в органічному розчиннику.

40. Спосіб за п. 39, де органічний розчинник є ацетонітрилом.

41. Спосіб за будь-яким з пунктів 37-40, де реакцію здійснюють при кімнатній температурі і тиску.