Спосіб одержання похідних тіазолідиндіону

1 Спосіб одержання сполуки формули (І) R' (CH JIT (І), або и таутомерної форми, або и фармацевтично прийнятної солі, або її фармацевтично прийнятного сольвату, де А1 являє заміщену або незаміщену ароматичну гетероциклічну групу, R1 являє атом водню, алкільну групу, ацильну групу, арилалкільну групу, в якій арильний фрагмент може бути заміщеним чи незаміщеним, або заміщену чи незаміщену арильну групу, А являє бензольне кільце, що має до п'яти замісників, і п - ціле число від 2 до 6, який включає каталітичне відновлення сполуки формули (II) R A (II), де A 1 , R1, А 2 і п означають теж саме, що у формулі (І), який відрізняється тим, що реакцію відновлення здійснюють під тиском водню більше 1,38 бар, і потім, якщо це необхідно, проводять одержання фармацевтично прийнятної солі і/або фармацевтично прийнятного сольвату сполуки формули (І) 2 Спосіб за п 1, який відрізняється тим, що реакцію проводять при тиску водню в межах від 3,45 до 103,5 бар, від 4,14 до 103,5 бар, від 5,175 до 103,5 бар або від 13,8 до 103,5 бар 3 Спосіб за п 1 або 2, який відрізняється тим, що тиск водню в реакції знаходиться в межах від 4,83 до 69 бар 4 Спосіб за будь-яким із пп 1-3, який відрізняється тим, що тиск водню в реакції складає 4,83, 5,175, 34,5 і 69 бар 5 Спосіб за будь-яким із пп 1-4, який відрізняється тим, що каталізатором гідрування є 10%ний паладій на вугіллі 6 Спосіб за будь-яким із пп 1-5, який відрізняється тим, що загрузка каталізатора складає від 5 до 100% (відношення каталізатора до субстрату в мас %) 7 Спосіб за будь-яким із пп 1-6, який відрізняється тим, що розчинником в реакції є оцтова кислота, водна оцтова кислота, алканол з добавленням водної мінеральної кислоти, тетрапдрофуран або тетрапдрофуран з добавленням водної мінеральної кислоти 8 Спосіб за п 7, який відрізняється тим, що розчинником в реакції є оцтова кислота 9 Спосіб за будь-яким із пп 1-8, який відрізняється тим, що температура реакції знаходиться в межах від 80°С до 115°С 10 Спосіб за будь-яким із пп 1-9, який відрізняється тим, що сполука формули (II) являє 5{4[2(г\І-метил-г\І-(2-піридил)аміно)етокси]-бензиліден}2,4-тіазолідиндюн або її таутомерну форму, або її сіль, або її сольват і сполука формули (І) являє 5{4[2-г\І-метил-г\І-(2-піридил)аміно)етокси]-бензил}2,4-тіазолідиндюн або її таутомерну форму, або її сіль, або и сольват О (О (О ю 56269 Винахід відноситься до принципово нового способу і, особливо до способу одержання деяких заміщених похідних тіазолідиндюну В заявці на Європейський патент з номером публікації 0306228 розкриті деякі ПОХІДНІ тіазолідиндюну формули (А) який включає каталітичне відновлення сполуки формули (II) А—N (ЄН2}Л— (II) / T V (CHjJrV—04-АЧСН № (А) Y о або його таутомірна форма, або його фармацевтично прийнятна сіль, або його фармацевтично прийнятний сольват, де Аа являє заміщену або незаміщену ароматичну гетероциклічну групу, Ra являє атом водню, алкільну групу, ацильну групу, арилалкільну групу, в якій арильний фрагмент є заміщеним або незаміщеним, або заміщену чи незаміщену арильну групу, Rb і Rc, кожний, являє водень або Rb і Rc разом означають зв'язок, А ь являє бензольне кільце, що має до п'яти замісників, і п 1 є цілим числом від 2 до 6 В Європейському патенті також розкритий спосіб відновлення сполук формули (А), в якій Rb і Rc разом означають зв'язок (бензилідентіазолідин2,4-дюни) з ВІДПОВІДНИМИ сполуками формули (А), в якій Rb і Rc, кожний, являють водень (бензилтіазолідин-2,4-дюни) Окремі способи відновлення, які розкриті в Європейському патенті 0306228, являють собою способи, що основані на розчиненні металів, і, способи каталітичного гідрування В даному винаході було знайдено, що при проведенні каталітичного гідрування бензилідентіазолідин-2,4-дюнів з використанням підвищеного тиску водню дана реакція може бути здійснена з несподіваним зменшенням загрузки каталізатора та часу реакції і, що найбільш дивовижно, із значним зменшенням утворення побічних продуктів ВІДПОВІДНО ДО ЦЬОГО В даному винаході пропону ється спосіб одержання сполуки формули (І) (І) або и таутомірної форми, або и фармацевтичне прийнятної солі, або її фармацевтичне прийнятного сольвату, де А1 являє заміщену або незаміщену ароматичну гетероциклічну групу, R1 являє атом водню, алкільну групу, ацильну групу, арилалкільну групу, в якій арильний фрагмент може бути заміщеним чи незаміщеним, або заміщену чи незаміщену арильну групу, А являє бензольне кільце, що має до п'яти замісників, і п - є ціле число від 2 до 6, де A1, R1, А2 і п означають теж саме, що у формулі (І), який характеризується тим, що реакція відновлення здійснюється під тиском водню приблизно 1,38бар, і потім, якщо це необхідно, проводиться одержання фармацевтично прийнятної солі і/або фармацевтичне прийнятного сольвату сполуки формули (І) Реакцію слід проводити при тиску в області від 3,45 до 103,5бар, також, як і в області від 4,14 до 103,5бар, від 5,175 до 103,5бар, від 13,8 до 103,5бар, від 4,83 до 69бар або від 13,8 до 69бар, і більш підходящим чином від 4,83 до 69бар Приклади тиску в реакції включають величини в 4,83, 5,175, 5,52, 34,5та69бар Підходящим каталізатором гідрування є каталізатор, що оснований на благородних металах, ВІДПОВІДНО паладієвий каталізатор Переважними каталізаторами є каталізатори на основі благородних металів, нанесені на підложку, такі, як каталізатор-на-вупллі, зазвичай що містить від 5 до Юмас % паладію Переважним каталізатором є каталізатор, який являє собою 10%-ний паладій-на-вупллі Загрузка каталізатора (виражена як відношення каталізатора до субстрату в мас %) знаходиться, як правило, в області від 5 до 100%, зазвичай в області від 10 до 50% і переважно в області від 25 до 50% Реакція може бути проведена з використанням будь-якого підхожого розчинника, такого, як оцтова кислота або алканол, такий, як метанол чи етанол, переважно з добавленням водної мінеральної кислоти, такої, як хлороводнева кислота Як розчинник переважною є оцтова кислота чи водна оцтова кислота, наприклад, суміш оцтової кислоти і води у співвідношенні 4 1 Реакцію проводять при температурі, яка забезпечує відповідну швидкість утворення продукту, що вимагається, підхожою є підвищена температура, переважно близько 70°С, наприклад, в області від 80°С до 115°С Сполуки формули (І) виділяють із реакційної суміші і далі очищують з використанням звичайних способів виділення і очищення, таких, як хроматографія і кристалізація-перекристалізація Підхожими, вдалими, переважними і найкра1 2 1 щими значеннями A , A , R і п у формулі (І) і (II) є ті значення, які визначено для формули (І) Європейського патента 0306228 Найкращим значенням для А1 є група 2піридил 2 Найкращим значенням для А є фрагмент нижчеподаної формули 56269 рюються при дії мінеральних кислот, таких, як бромоводнева, хлороводнева та сірчана кислоти, і органічні кислоти, такі, як метансульфонова, винна 1 кислота і малеїнова кислоти, особливо винна і Найкращим значенням для R є метильна грумалеїнова кислоти Переважною сіллю є малеат па Переважними сольватами є фармацевтично Найкращим значенням для п є 2 прийнятні сольвати, такі, як гідрати Найкращим значенням формули (І) є 5-{4-[2Сполуки формули (II) одержують згідно відо(г\І-метил-г\І-(2-піридил)аміно)етокси]бензил}-2,4мим способам, наприклад з використанням ВІДПОтіазолідиндюн, його таутомірна форма або його ВІДНОГО способу, розкритого в Європейському пасіль, або його сольват тенті 0306228 Кристалічний 5-{4-[2-(г\І-метил-І\І-(2Вміст Європейського патента 0306228 вклюпіридил)амшо)етокси]бензиліден}-2,4чено в даний контекст у вигляді посилання тіазолідиндюн виділяють із даної реакційної суміНаступні приклади ілюструють даний винахід, ші, і як такий він являє собою подальший аспект але ні в якій мірі не обмежують його даного винаходу Підходящим розчинником для Приклад кристалізацм-перекристалізацм є оцтова кислотаВідновлення (Z)-5{4[2-N-Me™>N-(2денатурований етанол, кристалізація переважно піридил)амшо)етокси]-бензиліден}-2,4проводиться з киплячого розчинника, при подальтіазолідиндюну до 5{4[2-г\І-метил-І\І-(2шому охолодженні якого і утворюється потрібна піридил)аміно)етокси]-бензил}-2,4-тіазолідиндюну сполука До розчину (Z)-5{4[2-N-MeTHn-N-(2Найкращим значенням формули (II) є 5-{4-[2піридил)амшо)етокси]-бензиліден}-2,4(г\І-метил-г\І-(2-піридил)аміно)етокси]бензиліден}тіазолідиндюна (123кг) у льодяній оцтовій кислоті 2,4-тіазолідиндюн або його таутомірна форма, або (1232л) прибавляють 10%-ний паладій-на вугіллі його сіль, або його сольват (із фірми Johnson-Matthey, тип 87 L, 123кг, каталіПідходящими СОЛЯМИ Є фармацевтично призатор містить приблизно 50мас % води і, отже, йнятні солі загрузка каталізатора складає 50мас %) ОдержаПІДХОДЯЩІ фармацевтично прийнятні солі ну суміш гідрують при приблизно 95°С під тиском включають солі металів, таких, як , наприклад водню 4,83-5,52бар Після того, як вихідний матеалюміній, солі лужних металів, таких, як натрій або ріал прореагував (15-20 годин), реакційну суміш калій, солі лужно-земельних металів, таких, як охолоджують до приблизно 65°С і каталізатор викальцій або магній, і солі амонію або заміщеного даляють фільтруванням Одержаний розчин конамонію, наприклад, солі з більш нижчими алкілацентрують під зменшеним тиском до невеликого мінами, такими, як триетиламін, пдроксиалкіламіоб'єму, і залишок розчиняють в денатурованому ни, такими, як 2-пдроксиалкіламін, біс-(2етанолі (1000л) при 60°С Розчин нагрівають до пдроксиетил)амш або три-(2-пдроксиетил)амш, кипіння із зворотним холодильником і потім охолоциклоалкіламшами, такими, як біциклогексиламш, джують до кімнатної температури, щоб визвати або солі з прокаїном, дибензилпіперидином, Nкристалізацію Продукт, а саме 5{4[2-г\І-метил-І\І-(2бензил-Ь-фенетиламіном, депдроабиетиламшом, піридил)амшо)етокси]-бензил}-2,4-тіазолідиндюн, М,г\Г-бісдепдроабиетиламіном, глюкаміном, Nвиділяють фільтруванням і сушать у вакуумі при метилглюкаміном або основами піридинового ти45°С Як правило, вихід складає 70-80% пу, такими, як піридин, колідин або ХІНОЛІН Вплив зміни тиску в реакції В доповнення слід ВІДМІТИТИ, що дані фармаВищеописана реакція може бути проведена в цевтично прийнятні солі, які утворюються під дією області тиску із значним зменшенням часу реакції і фармацевтично прийнятних кислот, що включають загрузки каталізатора, як показано нижче мінеральні кислоти, які включають солі, що утвоНомер досліду 1 2 3 4 5 Умови (5,175бар, 50%-ний каталізатор) 69бар, 50%-ний каталізатор 69бар, 25%-ний каталізатор 34,5бар, 50%-ний каталізатор 34,5бар, 25%-ний каталізатор Підписано до друку 05 06 2003 р Час реакції (години) 15-20 >2 7 4 приблизно 12 Тираж 39 прим ТОВ "Міжнародний науковий комітет" вул Артема, 77, м Київ, 04050, Україна (044)236-47-24