Спосіб одержання l-фенілефрину гідрохлориду

1. Спосіб одержання L-фенілефрину гідрохлориду, який відрізняється тим, що виходячи з прохірального N-бензил-N-метил-2-аміно-м-гідроксіацетофенонгідрохлориду як аддукту на першій стадії здійснюють:

а) асиметричне гідрування в присутності [Rh(COD)Cl]2 і хірального, бідентатного фосфінового ліганду як каталітичної системи і на другій стадії здійснюють:

б) відновне дебензилювання з використанням паладію і водню.

2. Спосіб за п. 1, який відрізняється тим, що як ліганд використовують (2R, 4R)-4-(дициклогексилфосфін)-2-(дифенілфосфінометил)-N-метиламінокарбонілпіролідин.

3. Спосіб за п. 1, який відрізняється тим, що як ліганд використовують іммобілізований на полімері (2R, 4R)-4-(дициклогексилфосфін)-2-(дифенілфосфінометил)-N-метиламінокарбонілпіролідин.

4. Спосіб за будь-яким із пп. 1-3, який відрізняється тим, що асиметричне гідрування здійснюють в інтервалі температур від 40 до 100° С.

5. Спосіб за п. 4, який відрізняється тим, що асиметричне гідрування здійснюють в інтервалі температур від 40 до 60° С.

6. Спосіб за п. 5, який відрізняється тим, що асиметричне гідрування здійснюють в інтервалі температур від 50 до 55° С.

7. Спосіб за будь-яким із попередніх пунктів, який відрізняється тим, що асиметричне гідрування здійснюють при тиску в межах від понад 1 до 100 бар.

8. Спосіб за п. 7, який відрізняється тим, що асиметричне гідрування здійснюють при тиску в межах від 10 до 50 бар.

9. Спосіб за п. 8, який відрізняється тим, що асиметричне гідрування здійснюють при тиску 20 бар.

10. Спосіб за п. 9, який відрізняється тим, що асиметричне гідрування здійснюють у протонному розчиннику.

11. Спосіб за будь-яким із попередніх пунктів, який відрізняється тим, що асиметричне гідрування здійснюють у розгалуженому або нерозгалуженому С1-С8алканолі як розчиннику.

12. Спосіб за п. 11, який відрізняється тим, що асиметричне гідрування здійснюють у метанолі, етанолі, н-пропанолі і/або ізопропанолі як розчинниках.

13. Спосіб за будь-яким із пп. 10-12, який відрізняється тим, що використовуваний для асиметричного гідрування розчинник містить воду.

14. Спосіб за будь-яким з попередніх пунктів, який відрізняється тим, що молярне співвідношення між N-бензил-N-метил-2-аміно-м-гідроксіацетофенонгідрохлоридом і родієвим каталізатором при асиметричному гідруванні становить від 5000:1 до 100000:1.

15. Спосіб за п. 14, який відрізняється тим, що молярне співвідношення між N-бензил-N-метил-2-аміно-м-гідроксіацетофенонгідрохлоридом і родієвим каталізатором при асиметричному гідруванні становить від 5000:1 до 20000:1.

16. Спосіб за п. 15, який відрізняється тим, що молярне співвідношення між N-бензил-N-метил-2-аміно-м-гідроксіацетофенонгідрохлоридом і родієвим каталізатором при асиметричному гідруванні становить приблизно 10000:1.

17. Спосіб за будь-яким із попередніх пунктів, який відрізняється тим, що родієвий каталізатор для асиметричного гідрування застосовують у вигляді попередньо приготовленого розчину.

18. Спосіб за будь-яким із пп. 1-16, який відрізняється тим, що родієвий каталізатор для асиметричного гідрування одержують in situ.

19. Спосіб за будь-яким із попередніх пунктів, який відрізняється тим, що реакцію асиметричного гідрування здійснюють протягом 2-8 годин.

20. Спосіб за п. 19, який відрізняється тим, що реакцію асиметричного гідрування здійснюють протягом 4-6 годин.

21. Спосіб за п. 20, який відрізняється тим, що реакцію асиметричного гідрування здійснюють протягом приблизно 4 годин.

22. Спосіб за будь-яким із попередніх пунктів, який відрізняється тим, що використовуваний при асиметричному гідруванні реакційний розчин після стадії а) за п. 1 після завершення реакції без подальшого переробляння змішують з активованим вугіллям і розчином хлориду паладію і в присутності водню піддають тиску порядку 2 бар і потім виділяють продукт реакції.

23. Спосіб за будь-яким із пп. 1-21, який відрізняється тим, що після завершення асиметричного гідрування після стадії а) за п. 1 N-бензил-L-фенілефрин, який утворився, виділяють у вигляді сирового продукту, потім його розчиняють у воді при значенні рН порядку 5-7 і змішують з паладієм на вугіллі, після чого розчин у присутності водню піддають тиску 1-5 бар і потім виділяють продукт реакції.