Кристалічна модифікація d 8-ціан-1-циклопропіл-7-(1s,6s-2,8-діазабіцикло[4.3.0]нонан-8-іл)-6-фтор-1,4-дигідро-4-оксо-3-хінолінкарбонової кислоти та лікарський засіб на її основі

1. 8-ціан-1-циклопропіл-7-(1S,6S-2,8діазабіцикло[4.3.0]нонан-8-іл)-6-фтор-1,4-дигідро4-оксо-3-хінолінкарбонова кислота (CCDC) кристалічної модифікації D, яка відрізняється тим, що вона має рентгенодифрактограму з наступними положеннями піків (2 тета) з підвищеною і середньою інтенсивністю: 2q (2тета) 7,6 9,5 12,8 14,2 17,5 19 19,3 C2 2 71606 1 3 71606 4 кає єдина кристалічна модифікація, то не ясно, як запропонованої CCDC модифікації D. вона може екстрагуватися і як можна визначити її CCDC модифікації D відрізняється тим, що вміст. Для приготування лікарських засобів маєтьмає температуру плавлення від 261°С до 265°С, ся, однак, умова, що для біологічно активної речовизначену за допомогою диференціальновини, яка може існувати в різних кристалічних мотермічного аналізу (ДТА). Характеристична діагдифікаціях, однозначно вказується, у якій рама ДТА представлена на Фіг.2. кристалічній модифікації вона повинна приготовCCDC модифікації D відрізняється тим, що волятися для виробництва лікарської речовини. на має виміряний в КВг інфрачервоний спектр, Цей почасти аморфний порошок, спосіб вигозображений на Фіг.3. товлення якого вище був коротко описаний, крім Кристалічна модифікація D CCDC одержуєтьтого, є гігроскопічним. Аморфні тверді речовини і, ся таким чином, що CCDC невідомої модифікації особливо, гігроскопічні тверді речовини погано або аморфну CCDC розчиняють у воді при концепіддаються переробці в галенові препарати, так як нтрації 1-3ваг.%, з цього розчину випадає тверда вони, приміром, можуть виявляти низьку насипну речовина, яку відфільтровують, фільтрат сушать, щільність і незадовільну текучість. Крім того, для тому що він містить вологий продукт, і далі нагріманіпулювання гігроскопічними речовинами вимавають при температурі, яка перевищує температугаються спеціальні робочі пристосування і приру переходу. строї, щоб мати відтворювані результати, наприСушіння вологого продукту може відбуватися клад, щоб підтримувати відносний вміст біологічно загальноприйнятими методами. Так, вологий проактивної речовини або стабільність у твердих предукт можна сушити при підвищеній температурі у паратах, які випускаються. вакуумі. Так само можливо проводити висушуванТому в основі винаходу лежить задача виготоня в присутності звичайних засобів, які висушують, вити кристалічну форму визначеної модифікації наприклад, п'ятиокису фосфору. CCDC, яка заснована на її фізичних властивостях, Необхідна температура для переходу висушеособливо на її властивостях кристалів у галенових ної проби в модифікацію D може бути визначена сполуках, що повинно дозволити досягнути гарноза допомогою ДТА висушеної речовини. Як правиго керування процесом. ло, вона знаходиться між 130°С і 160°С. Ця задача відповідно до даного винаходу, доCCDC кристалічної модифікації D виявилася сягається шляхом створення нової кристалічної на подив стабільною і не перетворюється також форми CCDC, яка позначається нижче, як при тривалому збереженні в іншу кристалічну момо=дифікація D. дифікацію або аморфну форму. Це є основою для Тому об'єктом даного винаходу є кристалічна вигідного виготовлення таблеток та інших твердих модифікація D CCDC, яка відрізняється тим, що лікарських форм. Завдяки своїй стабільності такі вона має рентгено-дифрактограму порошку з відсполуки сприяють створенню умов для бажаного значеними в наступній табл.1 положеннями піків (2 тривалого у часі стійкого збереження. З кристалічтета) з підвищеною або середньою інтенсивністю ної модифікації D можна виразно і цілеспрямовано (більше 30% відносної інтенсивності). виготовити стабільні тверді лікарські речовини CCDC. Таблиця 1 CCDC кристалічної модифікації D має ефективну дію проти патогенних бактерій у сфері медиРентгено-дифрактограма цини і ветеринарії її широке застосування заснопорошку CCDC модифікації D ване на властивостях CCDC. Рентгено-дифрактограма порошку для характеристики кристалічної модифікації D CCDC була 2q (2тета) отримана на трансмісійному дифрактометрі 7,6 STADI-P з чуттєвим детектором (PSD2) фірми 9,5 STOE. 12,8 Температура плавлення була отримана мето14,2 дом ДТА на приладі DSC 820 фірми Mettler-Toledo. 17,5 При цьому нагрівання проби CCDC кристалічної 19 модифікації D проходило на повітрі в алюмінієво19,3 му тиглі зі швидкістю 5K/хв. 19,5 ІЧ-спектр був отриманий на приладі 881 фірми 20,4 Perkin-Elmer із запресовуванням зразка в KBr. 21 Наступні приклади ілюструють винахід, не об21,8 межуючи його. Використані в наступних прикладах 22,6 розчинники/системні основи є особливо переваж25,2 ними. 27,5 Суміш 3,07г 7-хлор-8-ціан-1-циклопропіл-6фтор-1,4-дигідро-4-оксо-3-хінолінкарбонової кисРентгено-дифрактограма порошку CCDC молоти, 1,39г (1S,6S)-2,8-діазабіцикло [4.3.0]нонану, дифікації D також представлена на Фіг.1. 2,24г діазабіцикло[2.2.2]октану (ДАБКО), 29,5мл Відповідно до даного винаходу CCDC модифідиметилформаміду і 29,5мл ацетонітрилу перемікації D відрізняється від інших форм CCDC, крім шують протягом 16 годин при кімнатній температого, рядом подальших властивостей. Ці властитурі. Реакційну суміш розпарюють у ротаційному вості також можуть використовуватися окремо або вакуумному випарнику при температурі бані 60°С і разом з іншими параметрами для характеристики 5 71606 6 залишковому тиску 10 мл водяного стовпчика. кімнатної температури, відфільтровують тверду Розпарений (результуючий) розчин доводять розречовину, потім промивають її в етанолу загальведеною соляною кислотою до рН7 і тверду речоним об'ємом 1000мл і сушать при температурі 60вину, яка випала, відфільтровують. Фільтрат тричі 70°С у вакуумній сушильній шафі до постійної ваструшують з 20мл дихлорметану. Органічну фазу ги. Одержують 1130г твердої речовини, яка має сушать сульфатом натрію, фільтрують і розпарюпредставлену на Фіг.5 рентгено-дифрактограму ють фільтрат на вакуумному ротаційному випарпорошку. нику при температурі водяної бані 60°С. ОдержуЗ 450г цієї твердої речовини і 29450г двічі пеють 2,4г твердої речовини світло-коричневого регнаної дистильованої води приготовлюють 1,5% кольору, яка має на зображеній рентгено(ваг/ваг) водяний розчин, який фільтрують через дифрактограмі порошку 4 піки і, отже, в основній фільтр із порами розміром 0,2мікрону, щоб видамасі є аморфною. лити можливі нерозчинні домішки. Потім витримуПриклад 1 ють цей розчин 4 тижні при кімнатній температурі До 1012г 7-хлор-8-ціан-1-циклопропіл-6-фторв недоступних для світла каністрах з поліетилену. 1,4-дигідро-4-оксо-3-хінолінкарбонової кислоти Після закінчення цього часу відфільтровують тведодають суміш з 3300мл етанолу, 1980мл Nрду речовину, яка випала, на фільтрах з порами метил-піролідону і 534г діізопропілетиламіну (осрозміром 0,8мікрон і сушать на протязі ночі при нова Хюніга (Hünig)). Нагрівають до утворення температурі 75°С. флегми і потім додають по краплям 459г (1S,6S)Одержують 2г твердої речовини, яка виявляє 2,8-діазабіцикло[4.3.0]нонану. Після закінчення рентгено-дифрактограму порошку з перевагою додавання по краплям перемішують ще 3 години аморфної частини (Фіг.6), і ДТА якого приведений при утворенні флегми, потім охолоджують до кімна Фіг.7. натної температури, відфільтровують тверду ре30мг такої отриманої твердої речовини нагрічовину і промивають її в етанолу загальним об'вають 2 години в потоці азоту при температурі ємом 1800мл. 160°С. Одержують 28мг твердої речовини, рентгеОтриману речовину суспендують із сумішшю з но-дифрактограма порошку якого приведена на 4650мл етанолу і 45г основи Хюніга і нагрівають Фіг.1, діаграма ДТА приведена на Фіг.2, ІЧ- спектр реакційну суміш протягом 3 годин зі стікаючою приведений на Фіг.3. флегмою. Далі реакційну суміш о холоджують до 7 Комп’ютерна в ерстка Т. Чепелев а 71606 8 Підписне Тираж 37 прим. Міністерство осв іт и і науки України Держав ний департамент інтелектуальної в ласності, вул. Урицького, 45, м. Київ , МСП, 03680, Україна ДП “Український інститут промислов ої в ласності”, вул. Глазунова, 1, м. Київ – 42, 01601