Піперидид 2-тіазоліламіду цитраконової кислоти, який проявляє антиоксидантну активність

Изобретение относится к новому биологическим активному соединению, конкретно к пиперидиду 2тиазолиламида цитраконовой кислоты формулы (I) N S NHCOCH=C(CH 3)CON проявляющему антиоксидантную активность. Обладая названными свойствами, новое соединение может найти применение в медицинской практике в качестве антиоксидантного средства. Известны амида N-(6-бромбензотиазолил)сукцинаминовой кислоты формулы II N S Br NHCOCH2CH2CONR-R где R-СН3-, ц-С6Н11 или изо-С 5Н11, проявляющие антиоксидантную активность [1], и метиловый эфир N-(6карбоксибензотиазолил-2)сукцинаминовой кислоты формулы III N S H 5C 2OOC NHCOCH 2CH 2COOCH3 проявляющий гепатозащитную и антиоксидантную активность. Известен препарат силибор - гепатозащитное средство, обладающее антиоксидантным действием. Однако при лечении силибором возможны кожные аллергические реакции. В связи с этим поиск новых химических веществ, обладающих антиоксидантний активностью, является актуальной проблемой. Целью изобретения является создание нового производного ряда 2-аминотиазола, обладающего более высокой антиоксидантний активностью и более низкой токсичностью. Синтез соединения 1 осуществляют при взаимодействии 2-тиазолилимида цитраконовой кислоты с пиперидином в среде сухо го ацетона по схеме: N O S N N CH3 + HN S NHCOCH=C(CH3) CON O Пример 1. Получение пиперидила 2-тиазолиламида цитраконовой кислоты (соединение1). К 1,94г (0,01 моля) 2-тиазолилимида цитраконовой кислоты в 10мл сухого ацетона прибавляют 0,85г (0,01 моль) пиперидина, растворенного в 10мл сухо го ацетона. Оставляют при комнатной температуре на 4-6ч. Выпавший осадок отфильтровывают и сушат. Выход 80% (2,23г). Кристаллизуют из изопропанола. Иглы. Т.пл. 186-188°С. Соединение 1 - бесцветное кристаллическое вещество, растворимое в диметилформамиде, диметилсульфоксиде, растворах щелочей. Вычислено, %: С 55.89; Н 6,13; N 15,04; S 11,48. C13H17O 2N3S Найдено. %: С 55,95; Н 6,19; N 15,12; S 11,39. ИК-спектр. см -1: n NH - 1625; dC=0 - 1563. Пример 2. Изучение фармакологического действия: антиоксидантний активности и острой токсичности. Антиоксидантную активность изучали на модели однодневного гепатита по методу И.Д.Стальной и Т.Г.Гаришвили. который заключается в следующем. Через сутки после введения крысам четыреххлористого углерода последних декапитировали, извлекали печень, отвешивали 500мг ткани печени, измельчали в стеклянном гомогенизаторе с 4,5мл дистиллированной воды. Затем к 0,5мл гомогената печени добавляли 3,5мг дистиллированной воды, 0,2мл 0,5н раствора соляной кислоты и 1 мл 30%-ного раствора ТХУ. Смесь центрифугировали в течение 15 мин при 4 тыс.об. в мин. Затем надосадочную жидкость отделяли от осадка (белки, фрагменты структурных элементов ткани и др.) и прибавляли 1мл 0,8%-ного раствора тиобарбитуровой кислоты, кипятили 15 мин на водяной бане. В таких условия х продукты перекисного окисления липидов, в частности малоновый диальдегид (МДА), дают с тиобарбитуровой кислотой окрашенный продукт, который после охлаждения количественно определяют на спектрофотометре СФ-46 при длине волны 532нм против холостой пробы. На основании полученных значений экстинкции с помощью калибровочного графика определяли количественное содержание МДА в пробах интактных, контрольных и опытных животных. Ан тиоксидантную активность различных доз исследуемых веществ выражали в процентах и определяли по формуле: (С - Си ) × 100% Акт % = 100%× о (Ск - Си ) Антиоксидантная активность, выраженная в %, показывает на сколько процентов снижено содержание МДА в печени опытных животных в сравнении с контрольными, при этом за 0 принимается уровень МДА у интактных животных (Си). Результаты, полученные на спектрофотометре (экстинкции) и затем пересчитанные в мкмоль/г содержания МДАП на 1г гомогената печени представлены в табл.1. Значения ± S х (среднеквадратическая ошибка среднего арифметического) рассчитали по В.А.Березовскому методом ускоренной статистической обработки по константной формуле: Значения x ± S x мкмоль/г МДА,% антиоксидантной активности и показатели достоверности (t - коэф. Стьюдента и Р) представлены в табл.2. t и Р посчитаны при сравнении х + Sx опытов с показателями не леченных животных (патология). Полученные данные показывают, что антиоксидантная активность пиперидида 2-тиазолиламида цитраконовой кислоты является статистически достоверной. Эффективн ую дозу (ЭД50) пиперидида 2-тиазолиламида цитраконовой кислоты и аналога по структуре и действию рассчитывали по методу Я.И.Хаджая. Остр ую токсичность изучали по Т.В.Пастушенко на белых мышах массой 16-18г при однократном пероральном введении и при наблюдении в течение 7 дней. Сначала был поставлен ряд предварительных опытов. Каждую дозу испытывали на двух мышах. Результаты представлены в табл.3. Затем по методике был выбран и изучен определенный интервал доз по таблице, предложенной Пастушенко и др. и с помощью той же таблицы найдено соответствующее значение ЛД50. По классификации Сидорова К.К. соединение 1 относится к группе малотоксичных. К этой же группе относится аналоги по структуре II-IV, а силибор и аналог по структуре V относятся к группе практически нетоксичных соединений. Полученные результаты антиоксидантной активности и острой токсичности пиперидида 2-тиазолиламида цитраконовой кислоты и аналогов по структуре и действию, а также препарата силибора представлены в табл.5. в результате проведенных исследований установлено, что новое соединение пиперидид 2тиазолиламида цитраконовой кислоты на два порядка превосходит по активности аналоги по структуре и значительно активнее силибора. При логарифмировании доз получено значение ЭД50 значительно меньше, чем в арифметической шкале координат. Это увеличивает превосходство нового соединения перед аналогами по структуре и стандартным препаратом силибором. Терапевтический индекс рассчитан путем деления ЛД50 на ЭД50 , что позволяет сравнить эту абстрактную величину для все х представленных в табл.5 веществ. Если принять ТИ силибора за 1, то при сравнении значений ТИ выявляется, что аналоги по структуре 1-3 уступают силибору по широте антиоксидантний активности, а соединение №4 превосходит в 1,6 раза, а пиперидид 2-тиазолиламида цитраконовой кислоты превосходит широту антиоксидантного действия силибора в 91,4 раза. Т.о., новое соединение является высоко активным, мало токсичным антиоксидантом, может быть защищено авторским свидетельством.