Спосіб лікування хронічного гепатиту с з генотипами вірусу 2 або 3 у віл-інфікованих осіб

Реферат: Спосіб лікування хронічного гепатиту С у ВІЛ-інфікованих осіб включає призначення комбінації препарату інтерферону з противірусним препаратом рибавірин. Хворим з генотипами вірусу 2 або 3 як препарат інтерферону призначають пегільований інтерферон (пегасис або пегінтрон) за схемою: пегасис 180 мкг підшкірно 1 раз на тиждень або пегінтрон 1,5 мкг/кг підшкірно 1 раз на тиждень протягом 48 тижнів. UA 73960 U (12) UA 73960 U UA 73960 U 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 Корисна модель належить до медицини, а саме до інфекційних хвороб, і може бути використаною в лікуванні хворих на хронічний гепатит С на тлі ВІЛ-інфекції. Розробка схем високоактивної антиретровірусної терапії дозволила значно знизити захворюваність і смертність серед ВІЛ-інфікованих пацієнтів, тому на перший план виходять ускладнення, пов'язані з хронічною ВІЛ-інфекцією [Johnson M., Sabin С, Girardi E. Definition and epidemiology of late presentation in Europe // Antiviral Therapy.-2010. - Vol. 15. - Suppl. 1. - P. 3-8]. У зв'язку з цим поряд з розробкою заходів специфічної та неспецифічної профілактики ВІЛінфекції актуальною залишається проблема удосконалення етіотропної противірусної терапії хронічного гепатиту С (ХГС) у ВІЛ-інфікованих осіб. Відомим є спосіб лікування хворих на ХГС з використанням препарату екзогенного інтерферону (ІФН) Інтрону А або його аналогів (лаферону, реаферону та ін.). Він має антивірусну, протипухлинну, імуномодулюючу, антифібротичну, протизапальну дії. Основними завданнями інтерферонотерапії є: пригнічення реплікації збудника (HCV); зменшення інтенсивності вірусемії; досягнення стійкої клініко-біохімічної ремісії; запобігання процесів фіброзу печінки та формування цирозу печінки, розвитку гепатоцелюлярної карциноми. Інтрон А призначають по 3 млн ОД тричі на тиждень протягом 6-12 місяців внутрішньом'язово або підшкірно. Ефективність такої терапії складає лише 6-25 % і залежить від численних факторів [Ключарева А.А. Современные подходы к лечению хронических вирусных гепатитов В и С // Медицинские новости.-2000.-№11.-С. 20-25]. Є дані про використання в лікуванні хворих на ХГС індукторів ендогенного ІФН, зокрема циклоферону. Не дивлячись на те, що їх противірусна активність дещо нижча, вважають, що вони більш фізіологічні і мають ряд переваг перед екзогенними ІФН. До них відносять: синтез власного ІФН, що не має антигенність, відсутність ризику виникнення автоімунних розладів, відсутність негативних ефектів, які притаманні препаратам екзогенного ІФН, збалансованість синтезу ІФН, що захищає організм від надлишку ІФН, економічна доступність. Циклоферон низькомолекулярний індуктор ендогенного ІФН, який належить до класу акідонів і викликає синтез раннього - та -ІФН. Хворим на ХГС циклоферон призначають внутрішньом'язово за схемою: 4 мл 12,5 % розчину з інтервалом 24 години перші 2 ін'єкції, потім з інтервалом 48 годин - 3 ін'єкції, потім 5 ін'єкцій через кожні 72 години (10 ін'єкцій на курс лікування) 3 курсами з інтервалом 7-10 діб між ними. Потім циклоферон вводять до 6 місяців по 4 мл один раз у 5-7 діб [Малый В.П., Пеньков Д.Б. Индукторы эндогенного интерферона в терапии острых и хронический форм вирусного гепатита С // Сучасні інфекції.-2000. -№ 2. - С. 41-45]. Однак ефективність циклоферону не перевищує (15-18) % і залежить від стану власної системи ІФН макроорганізму, яка у частини хворих на ХГС не здатна відповісти на додатковий стимул. Більш високу ефективність (у середньому до 50 %) має терапія препаратом біциклол. Це гепатопротектор, який має противірусну активність. Його призначають у дозі 75 мг на добу (по 1 таб. 3 рази на день через 1-2 години після їжі) протягом першого місяця терапії, потім по 150 мг на добу (по 2 таблетки 3 рази на день) протягом наступних 5 місяців. В середньому курс лікування біциклолом складає 6 місяців [Боброва И.А., Матяш В.И., Шевчук В.Б. Бициклол "нестандартная терапия хронических вирусних гепатитов" // Матеріали науково-практичної конференції "Сучасні підходи до діагностики та лікування у клінічній інфектології". - Харків 2007. - С 14-16.]. Але треба врахувати, що досить високий відсоток хворих (50 %) все ж таки не відповіли на цю терапію, а її схема не є зручною. Існує спосіб лікування хворих на ХГС, який включає комбіновану терапію ІФН (Еберон-) у поєднанні з противірусним препаратом рибавірин. Еберон- вводять підшкірно по 3 млн ОД через день протягом 6-12 місяців, a рибавірин по 800-1400 мг щоденно всередину протягом 6-12 місяців залежно від генотипу вірусу. При генотипі 2 або 3 термін лікування складає 6 місяців (24 тижня), при генотипі 1в - 12 місяців (48 тижнів) [Полукчи O.K., Пеньков Д.Б., Танчук Ю.В., Свердліна О.В.Ефективність терапії лінійним інтерфероном альфа-2в і рибавірином хворих на хронічний гепатит С // Інфекційні хвороби.2010.-№2.-С 34-36.]. Цей спосіб лікування ХГС за своєю суттю та механізмом дії є найбільш близьким до того, що заявляється, тому він вибраний нами як прототип. Незважаючи на переваги способу (застосування препаратів, комбінація яких має виражену противірусну та імуномодулюючу дію, ніж монотерапія), він має певні недоліки. По-перше, це не дуже зручна схема застосування Еберону (тричі на тиждень), по-друге, ефективність вказаної схеми складає лише (40-50) %. У зв'язку з вищевикладеним, в основу корисної моделі поставлена задача підвищення ефективності етіотропної терапії хворих на ХГС з генотипом вірусу 2 або 3 на тлі ВІЛ-інфекції шляхом застосування комбінації з двох препаратів. 1 UA 73960 U 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 Задачу, яку поставлено в основу корисної моделі, вирішують тим, що у відомому способі лікування ХГС у ВІЛ-інфікованих осіб, що включає призначення комбінації препарату ІФН з противірусним препаратом рибавірин, згідно з корисною моделлю, хворим з генотипами вірусу 2 або 3 як препарат ІФН призначають пегільований інтерферон (пегасис або пегінтрон) за схемою: пегасис 180 мкг підшкірно 1 раз на тиждень або пегінтрон 1,5 мкг/кг підшкірно 1 раз на тиждень протягом 48 тижнів. Пегільовані інтерферони - це ІФН з пролонгованою дією - утворюються шляхом приєднання до молекули ІФН молекули поліетиленгліколю. До них відносять пегінтерферон альфа-2а (пегасис) та пегінтерферон альфа-2b (пегінтрон). Клітинні ефекти ІФН обумовлені зв'язуванням зі специфічними рецепторами на поверхні клітин. Зв'язуючись з клітинною оболонкою, ІФН ініціює ланцюг внутрішньоклітинних реакцій, у тому числі й індукцію певних ферментів. Вважають, що цей процес, принаймні частково, опосередковує різні клітинні ефекти інтерферонів, включаючи пригнічення реплікації вірусу в інфікованих клітинах, інгібування проліферації клітин та імуномодулюючі властивості, такі як посилення фагоцитарної активності макрофагів та специфічної цитотоксичності лімфоцитів відносно клітин-мішеней. Це призводить до пригнічення реплікації вірусу; якщо вона все-таки відбувається, то віріони, що утворяться, не здатні вийти з клітини. Рибавірин - це противірусний препарат, який швидко проникає та діє в інфікованих вірусом клітинах. Внутрішньоклітинно рибавірин легко фосфорилюється аденозинкіназою до моно-, дий трифосфатного метаболітів. Рибавірину трифосфат - сильний конкурентний інгібітор інозинмонофосфат-дегідрогенази, РНК-полімерази вірусу та гуаніліл-трансферази інформаційної РНК, останнє проявляється гальмуванням процесу покриття інформаційної РНК-оболонкою. Ці різні ефекти призводять до значного зниження кількості внутрішньоклітинного гуанозин трифосфату, а також пригнічення синтезу вірусної РНК і білка. Рибавірин інгібує реплікацію нових віріонів, що забезпечує зниження вірусного навантаження, селективно інгібує синтез вірусної РНК, не подавляючи синтез РНК в нормально функціонуючих клітинах. Технічний ефект корисної моделі полягає у високій ефективності в порівнянні з іншими способами, зручній схемі терапії: пегільовані ІФН призначаються 1 раз на тиждень на відміну від лінійних ІФН. А терапевтична ефективність способу, яка оцінювалась за світовими стандартами (досягнення стабільної біохімічної та вірусологічної ремісії) дорівнює 90 %. Спосіб виконують таким чином: хворому на ХГС з генотипом вірусу 2 або 3 на тлі ВІЛ-інфікції при наявності показань до проведення етіотропного лікування призначають пегасис 180 мкг або пегінтрон 1,5 мкг/кг підшкірно 1 раз на тиждень протягом 48 тижнів + рибавірин 800-1400 мг щоденно всередину протягом 48 тижнів. Загальний термін лікування - 48 тижнів. Періодично під час лікування та після нього проводять стандартні клінічні, біохімічні та вірусологічні дослідження з метою оцінки його ефективності. Спосіб ілюструють наступні приклади його клінічного застосування: Приклад 1. Хворий Н., 1987 р. н., був госпіталізований зі скаргами на почуття важкості у правому підребер'ї, зниження апетиту, слабкість, потемніння сечі, жовтяницю. Під час об'єктивного дослідження з'ясовано: склери та шкірні покриви помірно іктеричні, збільшення всіх груп лімфатичних вузлів, серце та легені без особливостей, живіт м'який, під час пальпації чутливий у правому підребер'ї, нижній край печінки виступає із-під реберної дуги на 2 см, поверхня печінки гладка, край закруглений, чутливий під час пальпації, селезінка +1,5 см, сеча 12 темна. Лабораторні дані - аналіз крові: еритроцити - 2,6×10 /л, Нв -115 г/л, КП - 0,9, лейкоцити 9 - 3,2×10 /л, еозинофіли - 1 %, п/яд. нейтрофіли -2 %, сегм.-61 %, лімфоцити - 25 %, моноцити 12 11 %, ШОЕ - 4 мм/час, тромбоцити - 170 × 10 /л, АлАТ - 10 ммоль/лг, білірубин - 107 мкмоль/л, прямий - 67 мкмоль/л, непрямий - 40 мкмоль/л, протромбіновий індекс - 80 %, загальний білок 74,2 г/л, альбуміни - 73,7 %, глобуліни 1, 2-6,8 %, -7,2 %,  - 12,3 %, А/Г=2,8. Методом ІФА виявлені anti-HCV IgG, anti-HCV core IgG, anti-HCV NS IgG, методом ПЛР в сироватці крові 3 знайдена РІЖ HCV (10 копій/мл, генотип 2), а також РНК ВІЛ. Діагноз ВІЛ-інфекція, хронічний вірусний гепатит С, стадія загострення. Етіотропна противірусна терапія проводилась пегасисом та рибавірином за схемою. Через 3 місяця від початку терапії у хворого активність АлАТ - 0,6 ммоль/лт, РНК HCV у сироватці крові не виявлялася (РНК HCV -). Біохімічна та вірусологічна ремісія залишалась до кінця терапії (6 місяців) та протягом 18 місяців після її закінчення, тобто у хворого досягнуто стійкої клінікобіохімічної та вірусологічної ремісії. Приклад 2. Хворий Л., 1985 р. н., був госпіталізований зі скаргами на зниження апетиту, нудоту, підвищення температури тіла до субфебрильних цифр, потемніння сечі, жовтяницю склер. В анамнезі - татуаж. Об'єктивно: шкірні покриви субіктеричні, пальпуються всі групи лімфатичних вузлів до 2 см в діаметрі, склери істеричні, серце та легені без особливостей, 2 UA 73960 U 5 10 15 живіт м'який, під час пальпації чутливий у правому підребер'ї, нижній край печінки виступає ізпід реберної дуги на 2 см, чутливий під час пальпації, селезінка пальпується на 0,5 см нижче 12 лівої реберної дуги. Лабораторні дані - аналіз крові: еритроцити -3,45×10 /л, Нв - 114 г/л, КП 9 0,9, лейкоцити - 2,8×10 /л, еозинофіли - 2 %, п./яд. нейтрофіли - 2 %, сегм.-40 %, лімфоцити 12 44 %, моноцити - 12 %, ШОЕ - 4 мм/час, тромбоцити - 180 × 10 /л, АлАТ - 4,5 ммоль/лт, загальний білірубін -60 мкмоль/л, прямий - 30 мкмоль/л, непрямий - 30 мкмоль/л, протромбіновий індекс - 90 %, загальний білок - 78 г/л, альбуміни - 58,7 %, глобуліни 1, 210,6 %, -15 %,  - 15,7 %, А/Г=1,42. Під час УЗД знайдено ознаки хронічного гепатиту. Методом ІФА виявлено anti-HCV IgM, anti-HCV core IgG, anti-HCV NS IgG, методом ПЛР в сироватці крові 5 знайдена РНК HCV (10 копій/мл) та РНК ВІЛ. Діагноз ВІЛ-інфекція, хронічний вірусний гепатит С, стадія загострення. Хворому призначено пегінтрон та рибавірин за схемою протягом 48 тижнів. Через 3 місяці від початку терапії у хворого настала нормалізація АлАТ (0,26 ммоль/лт), РНК HCV із крові зникла (РНК HCV -). Терапія продовжена ще на 3 місяця. Через 6 місяців після відміни препарату АлАТ - 0,52 ммоль/лт, РНК HCV у сироватці крові відсутня. Таким чином, в процесі лікування була досягнута стабільна клініко-біохімічна та вірусологічна ремісія гепатиту С. ФОРМУЛА КОРИСНОЇ МОДЕЛІ 20 Спосіб лікування хронічного гепатиту С у ВІЛ-інфікованих осіб, що включає призначення комбінації препарату інтерферону з противірусним препаратом рибавірин, який відрізняється тим, що хворим з генотипами вірусу 2 або 3 як препарат інтерферону призначають пегільований інтерферон (пегасис або пегінтрон) за схемою: пегасис 180 мкг підшкірно 1 раз на тиждень або пегінтрон 1,5 мкг/кг підшкірно 1 раз на тиждень протягом 48 тижнів. 25 Комп’ютерна верстка А. Крижанівський Державна служба інтелектуальної власності України, вул. Урицького, 45, м. Київ, МСП, 03680, Україна ДП “Український інститут промислової власності”, вул. Глазунова, 1, м. Київ – 42, 01601 3