Спосіб одержання 7-хінолініл-3,5-дигідроксигепт-6-еноату

1. Спосіб отримання 7-хінолініл-3,5дигідроксигепт-6-еноату, представленого формулою (IV): (19) 1 3 Даний винахід стосується способу одержання 7-хінолініл-3,5-дигідрокси-гепт-6-еноату. Більш конкретно, винахід стосується високопродуктивного і ефективного способу одержання (Е)-7-[2-циклопропіл-4-(4-фторфеніл)-хінолін-3-іл]3,5-дигідрокси-гепт-6-еноату, який доцільно використовувати як проміжну сполуку для синтезу інгібітору HMG-Co редуктази як засобу для зниження вмісту холестеролу. (Е)-7-[2-циклопропіл-4-(4-фторфеніл)-хінолін3-іл]-3,5-дигідрокси-гепт-6-еноат являє собою проміжну сполуку, яку доцільно використовувати як проміжну сполуку для синтезу інгібітору HMG-Co редуктази, а щодо способу його одержання, то такий спосіб з використанням боргідриду натрію (NaBH4) розкритий у JP-A-1-279866, патенті U.S. 5,856,336 або ЕР 0304063 В1: Крім того, відомо, що під час одержання 1,3діолу шляхом відновлення -гідроксикетону боргідридом натрію дозволяється, як і в даному винаході, присутність борвмісної сполуки, завдяки чому має місце реакція вибіркового відновлення, при цьому у 1) JP-A-61-40243 або ЕР 0164049 А2 розкрита реакція, яку проводять у присутності триетилборану, у 2) Chemistry Letters, 1980, 1415 розкрита реакція, яку проводять у присутності трибутилборану, а у 3) Chemistry Letters, 1987, 1923 розкрита реакція, яку проводять у присутності діетилметоксиборану. Крім того, під час обробки. борвмісної сполуки після завершення реакції відновлення згідно з 1) і 2) реакційний розчин разом із тетрагідрофураном як реакційним розчинником вливають в 30%-ний водний розчин пероксиду водню, після чого для здійснення операції екстрагування з метою отримання продукту додають розчинник, який відділяється від води, а згідно з 3) після завершення реакції додають метанол і здійснюють азеотропічну операцію з використанням метанолу, після чого з метою отримання продукту здійснюють звичайну операцію екстрагування. Як і в попередній практиці, при проведенні реакції відновлення -гідроксикетону у присутності борвмісної сполуки для ефективного отримання продукту після завершення реакції відновлення борвмісну сполуку необхідно піддати обробці. Використання способу обробки борвмісної сполуки після завершення реакції, як це викладено в згаданих вище 1), 2) і 3), не викликає особливо серйозної проблеми при отриманні невеликої кількості продукту на рівні лабораторного експерименту, проте при нарощуванні виробництва способи, згадані 1) і 2), пов'язані з проблемою очищення рідких відходів, що забруднюють навколишнє середовище, і це обумовлено, в першу чергу, використанням великої кількості водного розчину пероксиду водню, а при здійсненні способу, згаданого в 76984 4 3), обробку борвмісної сполуки неможливо повністю завершити, якщо не використовувати велику кількість метанолу, що викликає певні труднощі, з точки зору ефективності виробництва. Таким чином, будь-який з цих способів навряд чи можна розглядати як корисний, з точки зору промислового виробництва, спосіб. Крім того, відносно сполуки, запропонованої відповідно до даного винаходу, було також встановлено, що з метою відділення необхідної речовини від продукту, отриманого після завершення реакції відновлення, обробку борвмісної сполуки необхідно здійснювати після завершення реакції відновлення, інакше необхідну речовину легко відділити неможливо. Відповідно, задачею даного винаходу є створення способу отримання (Е)-7-[2-циклопропіл-4(4-фторфеніл)-хінолін-3-іл]-3,5-дигідрокси-гепт-6еноату. Авторами даного винаходу були проведені різноманітні дослідження з метою рішення цих проблем, і в результаті був розроблений промислово корисний спосіб отримання продукту з урахуванням можливості згаданих вище очищення відпрацьованої рідини і підвищення ефективності виробництва, який і став предметом даного винаходу. Більш конкретно, згідно з даним винаходом запропонований спосіб отримання 7-хінолініл-3,5дигідрокси-гепт-6-еноату, який представлений формулою (IV): (де R являє собою алкільну групу або арильну групу), який характеризується тим, що сполуку, яка представлена формулою (І): (де R - як визначено вище), або сполуку, яка представлена формулою (II) 5 76984 6 (де R - як визначено вище), піддають відновтини до 2,5 молярних частин, виходячи з основи ленню боргідридом натрію у присутності борвмісвідправного матеріалу. ної сполуки, представленої формулою (III): Вибір розчинника, що підлягає використанню в R'OBR"2 (lll) реакції відновлення, нічим конкретно не обмеже(де R' і R" незалежно один від одного являють ний з тією лише умовою, щоб він був інертний до собою алкільну групу), після чого кінцеву реакційну процесу протікання реакції. В даному контексті суміш піддають обробці водним розчином перокможуть бути згадані, наприклад, ароматичні вугсиду водню. леводні, такі як, наприклад, бензол, толуол, ксиНижче слідує більш докладний опис даного лол, мезитилен, хлорбензол або дихлорбензол, винаходу. аліфатичні вуглеводні, такі як, наприклад, nСпочатку слідує пояснення деяких термінів, гексан, циклогексан, n-октан або n-декан, галогеприйнятих в даному описі. новані вуглеводні, такі як, наприклад, дихлормеВ даному описі "n" означає "нормальний", "і" тан, дихлоретан, хлороформ або тетрахлорид означає "ізо", "s" означає "вторинний", "t" означає вуглецю, прості ефіри, такі як, наприклад, тетрагі"третинний", "с" означає "цикло", "р" означає "падрофуран, діетиловий ефір, t-бутилметиловий ра" і "о" означає "орто". ефір або диметоксиетан, або спирти, такі як, наЗаступник R являє собою алкільну групу або приклад, метанол, етанол, n-пропанол, і-пропанол арильну групу. або n-бутанол. Доцільно використовувати, наприАлкільна група являє собою лінійну, розгалуклад, толуол, тетрагідрофуран або метанол. Більш жену або циклічну алкільну групу і може, наприпереважним є змішаний розчинник, що складаєтьклад, бути алкільною групою С1-4, такою як, наприся з тетрагідрофурану і метанолу. клад, метил, етил, n-пропіл, і-пропіл, с-пропіл, nКількість розчинника, який підлягає викорисбутил, і-бутил, s-бутил, t-бутил, с-бутил, 1-метил-станню для проведення реакції, знаходиться в мепропіл або 2-метил-с-пропіл. жах від 2 масових частин до 100 масових частин, Арильна група може бути, наприклад, фенільпереважно в межах від 5 масових частин до 30 ною групою. масових частин, виходячи з основи відправного Як замісник R доцільно назвати, наприклад, матеріалу. метил і етил, Температура реакції знаходиться, як правило, Замісники R' і R" незалежно один від одного в межах від -100°С до 0°С, переважно в межах від являють собою алкільну групу. -100°С до -30°С, більш переважно в межах від Така алкільна група являє собою лінійну, роз90°С до -60°С. галужену або циклічну алкільну групу і може, наМетод проведення реакції відновлення боргідприклад, бути алкільною групою С1-4, такою як, ридом натрію відповідно до даного винаходу може наприклад, метил, етил, n-пропіл, і-пропіл, сбути або таким, при якому основу формули (І) або пропіл, n-бутил, і-бутил, s-бутил, t-бутил, с-бутил, (II) і борвмісну сполуку формули (III) розчиняють в 1-метил-с-пропіл або 2-метил-с-пропіл. розчиннику, після чого до нього при заданій темЯк замісники R' і R" доцільно назвати, наприпературі може бути доданий боргідрид натрію, або клад, метил і етил. таким, при якому борвмісну сполуку формули (III) і Сполука, яка представлена формулою (І) або боргідрид натрію спочатку поміщають в розчинник, (II), як відправний матеріал може бути отримана, а потім до нього по краплях додають основу форнаприклад, способами, розкритими в JP-A-1мули (І) або (II). 279866, JP-A-8-92217 і JP-A-8-127585. Даний винахід характеризується тим, що після Даний винахід може бути застосований як завершення реакції відновлення обробку борвмісспосіб отримання згаданого вище продукту, в яконої сполуки здійснюють за допомогою водного му сполука, яка представлена формулою (І) або розчину пероксиду водню. Проте у разі, коли як (II), як відправний матеріал є оптично активною розчинник для проведення реакції використовують речовиною. Саме до такої оптично активної речоароматичний вуглеводень, аліфатичний вуглевовини можна віднести форму 5S (І) або форму день, водонерозчинний простий ефір або таке 3R (II). інше, реакційну суміш доцільно спочатку промити Як борвмісну сполуку формули (III), можна, як водою, а потім для подальшої обробки додати до правило, використовувати комерційний продукт. В неї водний розчин пероксиду водню. даному контексті може бути згаданий, наприклад, Крім того, у разі, коли для проведення реакції діетилметоксиборан, дибутилметоксиборан, діевідновлення використовують водорозчинний розтилетоксиборан або дибутилетоксиборан. Більш чинник, наприклад, тетрагідрофуран або спирт, доцільно використовувати діетилметоксиборан. доцільно спочатку додати розчинник, який відділяКількість борвмісної сполуки, що підлягає виється від води, наприклад, толуол, після чого відігкористанню, знаходиться в межах від 0,1 молярної нати водорозчинний розчинник, призначений для частини до 5 молярних частин, переважно в межах проведення реакції, а потім з метою здійснення від 0,8 молярної частини до 3 молярних частин, а обробки додати водний розчин пероксиду водню. більш переважно в межах від 1 молярної частини Як розчинник, призначений для обробки воддо 1,5 молярних частин, виходячи з основи відпним розчином пероксиду водню, доцільно викориравного матеріалу. стовувати розчинник, який відділяється від води. В Кількість боргідриду натрію, що підлягає викоцьому контексті доцільно згадати, наприклад, арористанню як поновлюючий агент, знаходиться в матичні вуглеводні, такі як, наприклад, бензол, межах від 0,5 молярної частини до 5 молярних толуол, ксилол, мезитилен, хлорбензол або очастин, переважно в межах від 0,8 молярної часдихлорбензол, аліфатичні вуглеводні, такі як, на 7 76984 8 приклад, n-гексан, циклогексан, n-октан або nВЕРХ (високоефективна рідинна хроматографія) декан, або галогеновані вуглеводні, такі як, напри(Е)-7-[2-циклопропіл-4-(4-фторфеніл)-хінолін-3-іл]клад, дихлорметан, дихлоретан, хлороформ або 3,5-дигідрокси-гепт-6-еноату проводився за настутетрахлорид вуглецю. Більш доцільно використопних умов. вувати толуол. Колонка: L-Column ODS (виробництво Кількість розчинника, який підлягає викорисFoundation Chemical Evaluation and Research танню, знаходиться в межах від 2 масових частин Institute, Японія) до 100 масових частин, переважно в межах від 5 Елюент: етанол/тетрагідрофуран/ацетат амомасових частин до 30 масових частин, виходячи з нія (0,01моль) = 45/3/52 основи відправного матеріалу. Температура колонки: 40°С Що стосується водного розчину пероксиду воШвидкість потоку: 1,0мл/хв. дню, який підлягає використанню, то його конценДовжина хвилі при вимірюванні: 254нм трація конкретно не обмежена, проте з погляду Час утримування: близько 27 хвилин ефективності роботи з ним та усього іншого, переПриклад 1 вага віддається комерційно доступному 35%-ному Після промивання азотом реакційної колби в водному розчину пероксиду водню, з яким зручно неї завантажили тетрагідрофуран (148,7г) і метапрацювати. нол (54,9г), в яких розчинили етил-(Е)-7-[2Кількість водного розчину пероксиду водню, циклопропіл-4-(4-фторфеніл)-хінолін-3-іл]-5який підлягає використанню, може бути узята у гідрокси-3-оксо-гепт-6-еноат (29,90г, 66,8ммоль), великому надлишку з метою прискорення реакції, після чого розчин охолодили до -75°С. проте з точки зору захисту навколишнього середоПісля промивання азотом іншої реакційної ковища, вона знаходиться в межах від 1 еквімолярлби в неї завантажили тетрагідрофуран (43,2г) і ної частини до 50 молярних частин, переважно в діетилметоксиборан (розчин 1,0моль/розчин тетмежах від 1 еквімолярної частини до 20 молярних рагідрофурану, 80мл), після чого додатково додачастин, виходячи з основи відправного матеріалу. ли боргідрид натрію (3,31г, 87,5ммоль). Отриману Температура знаходиться в межах від 0°С до суспензію охолодили до -75°С, після чого до неї по 110°С, переважно в межах від 10°С до 50°С. краплях додали раніше отриманий розчин етилЧас обробки варіюється залежно від типу роз(Е)-7-[2-циклопропіл-4-(4-фторфеніл)-хінолін-3-іл]чинника, який підлягає використанню, кількості 5-гідрокси-3-оксо-гепт-6пероксиду водню і температури, однак складає, як еноат/тетрагідрофуран/метанол при температурі правило, від 1 до 100 годин. від -75°С до -70°С. Крім того, реакцію можна прискорити, якщо під Після завершення покраплинного додавання час обробки водним розчином пероксиду водню суміш піддали подальшому перемішуванню протябуде присутня неорганічна основа. гом однієї години при температурі -75°С, а потім Неорганічною основою може бути, наприклад, реакційний розчин по краплях додали в реакційну гідроксид, такий як, наприклад, гідроксид натрію, колбу, в котрій знаходилися оцтова кислота гідроксид калія, гідроксид магнію або гідроксид (6,5мл) і толуол (10г), заправлені для гасіння реакальцію, або карбонат, такий як, наприклад, каркції. бонат натрію, карбонат калія, карбонат магнію або Реакційний розчин нагріли до температури в карбонат кальцію. Більш доцільно використовувамежах від 35°С до 40°С, після чого в умовах знити карбонат натрію або карбонат калія. женого тиску відігнали тетрагідрофуран і метанол. Кількість неорганічної основи, яка підлягає виПісля відгонки з метою розрідження додали толукористанню, знаходиться в межах від 0,1 молярної ол (311г), а органічний шар двічі промили водою частини до 20 молярних частин, переважно в ме(230г). жах від 0,5 молярної частини до 5 молярних часВ результаті було отримано 379,6г органічного тин, виходячи з основи відправного матеріалу. шару. Після завершення реакції водний розчин пероОтриманий органічний шар піддали кількісноксиду водню відділяють, потім промивають водою му аналізу методом ВЕРХ, внаслідок чого було і, якщо це необхідне, здійснюють обробку поноввстановлено, що вміст в ньому продукту в конценлюючим агентом, наприклад, сульфітом натрію, трованій формі (включаючи боран-координовану після чого здійснюють перекристалізацію з толуоформу) склала 27,93г (вихід: 93%). лу або змішаного розчинника, що складається з Крім того, органічний шар дослідили методом толуолу і іншого розчинника, з метою виділення ЯМР (ядерний магнітний резонанс) на присутність (Е)-7-[2-циклопропіл-4-(4-фторфеніл)-хінолін-3-іл]продукту, тобто етил-(Е)-7-[2-циклопропіл-4-(43,5-дигідрокси-гепт-6-еноату. фторфеніл)-хінолін-3-іл]-3,5-дигідрокси-гепт-6Крім того, при необхідності отримання високоеноату і його боран-координованої форми, внаслічистого (Е)-7-[2-циклопропіл-4-(4-фторфеніл)док чого була констатована присутність 20% бохінолін-3-іл]-3,5-дигідрокси-гепт-6-еноату перекриран-координованої форми. сталізацію здійснюють із змішаного розчинника, Потім з отриманого органічного шару узяли що складається з етилацетата і n-гептана. 17,7г (що містили 1,30г, 2,9ммоль етил-(Е)-7-[2Приклади циклопропіл-4-(4-фторфеніл)-хінолін-3-іл]-3,5Нижче слідує докладний опис даного винаходигідрокси-гепт-6-еноату) і додали безводний карду, що ведеться з посиланням на приклади, які, бонат натрію (307мг, 2,9ммоль) і 35%-ний водний проте, жодною мірою не обмежують його об'єм і розчин пероксиду водню (2,8г, 29ммоль), після суть. чого суміш піддали перемішуванню при темпераВ даному випадку кількісний аналіз методом турі в межах від 30°С до 35°С протягом 3 годин. 9 76984 10 Отриманий реакційний розчин дослідили мепероксиду водню здійснили промивку водою і усе тодом ЯМР на присутність боран-координованої таке інше, відповідно до методики, описаної в приформи, внаслідок чого була констатована її повна кладі 1. відсутність (0%). Отриманий органічний шар піддали кількісноПісля завершення обробки водним розчином му аналізу методом ВЕРХ, внаслідок чого було пероксиду водню відділили рідку фракцію, після встановлено, що вміст в ньому етил-(Е)-7-[2чого з метою промивки додали воду (3,8г), потім циклопропіл-4-(4-фторфеніл)-хінолін-3-іл]-3,5промили 4%-ним водним розчином піросульфіту дигідрокси-гепт-6-еноату склав 1,20г. натрію (4,0г), а потім додатково двічі промили воОрганічний шар нагріли до температури в медою (3,8г). жах від 40°С до 50°С, після чого в умовах знижеОтриманий органічний шар піддали кількісноного тиску відігнали толуол. му аналізу методом ВЕРХ, внаслідок чого було Після відгонки продукт піддали перекристалівстановлено, що вміст в ньому етил-(Е)-7-[2зації з етилацетату (2,56г) і n-гептану (4,39г), внациклопропіл-4-(4-фторфеніл)-хінолін-3-іл]-3,5слідок чого було отримано 1,14г етил-(Е)-7-[2дигідрокси-гепт-6-еноату склав 1,28г. циклопропіл-4-(4-фторфеніл)-хінолін-3-іл]-3,5Органічний шар нагріли до температури в медигідрокси-гепт-6-еноату у вигляді кристалів. жах від 40°С до 50°С, після чого в умовах знижеКонтрольний приклад ного тиску відігнали толуол. З 379,6г органічного шару, який містив 27,93г Після відгонки продукт піддали перекристаліпродукту, тобто етил-(Е)-7-[2-циклопропіл-4-(4зації з етилацетату (2,56г) і n-гептану (4,39г), внафторфеніл)-хінолін-3-іл]-3,5-дигідрокси-гепт-6слідок чого було отримано 1,22г етил-(Е)-7-[2еноат (включаючи 20% боран-координованої форциклопропіл-4-(4-фторфеніл)-хінолін-3-іл]-3,5ми), які були отримані відповідно до методики, дигідрокси-гепт-6-еноату у вигляді кристалів. описаної в прикладі 1, узяли 17,7г (що містили Приклад 2 1,30г, 2,9ммоль етил-(Е)-7-[2-циклопропіл-4-(4З 379,6г органічного шару, який містив 27,93г фторфеніл)-хінолін-3-іл]-3,5-дигідрокси-гепт-6продукту, тобто етил-(Е)-7-[2-циклопропіл-4-(4еноату) і безпосередньо нагріли до температури в фторфеніл)-хінолін-3-іл]-3,5-дигідрокси-гепт-6межах від 40°С до 50°С, не піддавши, проте, заеноат (включаючи 20% боран-координованої форпропонованої відповідно до даного винаходу обми), які були отримані відповідно до методики, робці водним розчином пероксиду водню, після описаної в прикладі 1, узяли 17,7г (що містили чого в умовах зниженого тиску відігнали толуол. 1,30г, 2,9ммоль етил-(Е)-7-[2-циклопропіл-4-(4Після відгонки продукт спробували перекрисфторфеніл)-хінолін-3-іл]-3,5-дигідрокси-гепт-6талізувати з етилацетату (2,56г) і n-гептану (4,39г), еноату), до яких додали 50%-ний водний розчин проте продукт не піддався перекристалізації, після карбонату калія (800мг, 2,9ммоль) і 35%-ний водчого масляний шар просто відділили і встановили, ний розчин пероксиду водню (2,8г, 29ммоль), після що етил-(Е)-7-[2-циклопропіл-4-(4-фторфеніл)чого отриману суміш піддали перемішуванню прохінолін-3-іл]-3,5-дигідрокси-гепт-6-еноат у вигляді тягом 3 годин при температурі в межах від 30°С до кристалів отримати не можливо. 35°С. Відповідно до даного винаходу можна отримаОтриманий реакційний розчин дослідили мети (Е)-7-[2-циклопропіл-4-(4-фторфеніл)-хінолін-3тодом ЯМР на присутність боран-координованої іл]-3,5-дигідрокси-гепт-6-еноат, що являє собою форми, внаслідок чого була констатована її повна проміжну сполуку, яка є корисною для синтезу інгівідсутність (0%). бітору HMG-CoA редуктази, при хорошому виході і Після завершення обробки водним розчином промисловій доцільності. Комп’ютерна верстка О. Гапоненко Підписне Тираж 26 прим. Міністерство освіти і науки України Державний департамент інтелектуальної власності, вул. Урицького, 45, м. Київ, МСП, 03680, Україна ДП “Український інститут промислової власності”, вул. Глазунова, 1, м. Київ – 42, 01601