Лікувальний засіб, що містить панкреатин та екстракт трави гороху посівного

1. Лікувальний засіб, що складається з ядра та кишковорозчинної оболонки, причому ядро містить панкреатин та фармацевтично прийнятні допоміжні речовини, який відрізняється тим, що ядро додатково містить сухий екстракт трави гороху посівного при співвідношенні панкреатин : сухий екстракт трави гороху посівного 1:1,5-1:3. 2. Засіб за п.1, який відрізняється тим, що ядро додатково містить кислоту аскорбінову. 3. Засіб за п.1, який відрізняється тим, що ядро як допоміжні речовини містить лактозу, крохмаль, мікрокристалічну целюлозу та магнію стеарат або їх фармацевтично прийнятні аналоги або замінни C2 2 (19) 1 3 77246 4 мотрипсін, та отримується з підшлункової залози сухий екстракт трави гороссавців [2]; панкреатин є найбільш поширеним та ху посівного 0,124-0,126 широко застосовуваним препаратом для терапії лактоза 0,14-0,16 абсолютної та відносної ензимної недостатності на крохмаль 0,07-0,09 даний момент. Цей засіб природного походження мікрокристалічна целюлоза 0,07-0,09 характеризується високим рівнем безпеки, відносмагнію стеарат 0,004-0,006 ною простотою виробництва з широкою сировинв оболонці (г): ною базою. еудрагіт 0,01812-0,01813 Проте можна виділити й певні недоліки цього тальк 0,00208-0,00209 засобу - це моноспрямованість дії, недостатня титану двоокис 0,00237-0,00238 активність ферментів, зокрема ліпази, яка в данополіетиленоксид 4000 0,00235-0,00245 му випадку є „стандартом фермента", бо власно кислотний червоний 0,000013-0,000015 ліпаза обумовлює основний фармакологічний У відповідності з винаходом, лікувальний засіб ефект панкреатину. Також слід відзначити високу вищенаведеного складу може додатково містити у лабільність панкреатину, що призводить до втрати складі ядра кислоту аскорбінову в кількості 0,024активності в процесі виробництва готової лікарсь0,025г. кої форми, зокрема таблеток. Якісний та кількісний склад лікувального засоТакож відомий сухий екстракт з трави гороху бу, що заявляється, визначено дослідним шляхом. посівного, що має гепатопротекторну дію, одержаВ якості активних речовин засіб містить панкреаний шляхом екстракції сировини етанолом з натин та сухий екстракт з трави гороху посівного, що ступним очищенням хлористим метанолом та виодержують згідно з [3], шляхом екстракції методом сушуванням [3]. Даний екстракт виявляє високу перколяції подрібненої до 2,5-3,0мм сухої трави гепатопротекторну активність (на рівні силібору), гороху посівного 10-кратною кількістю 49-51% етавиготовляється з доступної сировини, має практинолу протягом 10-12 годин, з наступним упарючно необмежену вітчизняну сировинну базу, вигованням одержаного екстракту під вакуумом при товляється за економічною технологією на стантемпературі 60-70°С до водного залишку, який дартному обладнанні, що робить препарати на очищують від речовин ліпофільної природи (знейого основі доступними широким верствам насежирюють) хлористим метанолом при співвіднолення. шенні залишок : хлористий метанол 3:4 з подальНедоліком даного екстракту є відсутність влашим висушуванням до сухого залишку. сної ферментативної активності, яка необхідна До складу ядра, виходячи з існуючих тендендля терапії патологій гепатобіліарної системи вкупі цій, доцільно вводити масу панкреатину, яка відз ензимною недостатністю підшлункової залози. повідає не менш ніж 2500Л.О.ЄП (ліпазних одиЗавданням винаходу є створення нового лікуниць Європейської фармакопеї) для отримання вального засобу у формі таблеток, вкритих обололікувального засобу з вираженим терапевтичним нкою, в якому завдяки використанню в якості актиефектом. Мінімальна регламентована ліполітична вних діючих речовин панкреатину та сухого активність панкреатину (панкреатичного порошку) екстракту з трави гороху посівного у поєднанні з згідно з Європейською фармакопеєю є фармацевтично прийнятними допоміжними речо15000Л.О./г, проте активність більшості субстанцій винами, досягається суттєве потенціювання дії панкреатину складає 30000-60000Л.О./г. Виходячи панкреатину та розширення фармакологічної акз даних припущень доцільною масою панкреатину тивності засобу, який може бути застосований при на одну одиницю лікарської форми є 0,04-0,08г, в лікуванні абсолютної та відносної ферментної незалежності від активності. Введення меншої маси достатності підшлункової залози при супутній папанкреатину, як правило, призводить до зменшентології гепатобіліарної системи, при цьому засіб ня ферментативної активності нижче бажаного складається з компонентів природного походженрівня, в той час як кількість панкреатину вища ніж ня, має високий рівень безпеки та зручний у вико0,08 не дозволяє отримати масу для таблетування ристанні. та таблетку з належними фармако-технологічними Поставлене завдання вирішується таким чивластивостями. ном, що у лікувальному засобі, що складається з Дослідним шляхом встановлено оптимальну ядра, що містить панкреатин та фармацевтично дозу сухого екстракту з трави гороху посівного, яка прийнятні речовини, та кишковорозчинної оболонскладає 0,124-0,126г на одну таблетку. Зменшення ки, винаходом передбачено введення до складу дози екстракту приводить до зменшення гепатопядра сухого екстракту з трави гороху посівного при ротекторної дії, в той час як збільшення кількості співвідношенні панкреатин : сухий екстракт з трави екстракту перешкоджає отриманню маси для табгороху посівного 1:1,5 - 1:3 (за масою). летування та таблеток з належними фармакоЗгідно з винаходом засіб, що заявляється, мотехнологічними властивостями. же містити кислоту аскорбінову. Експериментальним шляхом встановлено, що В якості допоміжних речовин, як варіант, засіб сухий екстракт з трави гороху посівного має дозоможе містити лактозу, крохмаль, мікрокристалічну залежний потенцюючий ефект відносно ліполітичцелюлозу та магнію стеарат, а оболонка складаних ферментів панкреатину при співвідношенні тися з еудрагіту, тальку, титану двоокису, поліетипанкреатин : сухий екстракт з трави гороху посівленоксиду 4000 та кислотного червоного (барвного 1:1,5-1:3. При співвідношенні 1:2 спостеріганик), при наступному співвідношенню компонентів: ється збільшення швидкості ліполізу майже на в ядрі (г): 200%. Таким чином оптимальним співвідношенням панкреатин 0,04-0,08 панкреатин : сухий екстракт з трави гороху посів 5 77246 6 ного на одиницю лікарської форми є від 1:1,5 до зволоження. Окремо подрібнюють, просівають та 1:3. Зменшення даної . пропорції призводить до змішують лактозу, крохмаль, мікрокристалічну цезменшення оптимальної кількості сухого екстракту люлозу (або інші фармацевтично прийнятні інгрез трави гороху посівного, що призводить до недодієнти), зволожують та гранулюють. Далі суміш статньої гепатопротекторної дії препарату, підвиекстракту з трави гороху посівного та панкреатину щення цього співвідношення недоцільне, тому що (з додаванням або без додавання аскорбінової погіршуються технологічні умови отримання табкислоти) змішують з гранулятом та опудрюють леток, проте подальше потенціювання ліполітичмагнію стеаратом чи іншим фармацевтично приного ефекту не носить лінійного характеру. йнятним опудрюючим агентом. Отриману в такий Експериментальним шляхом встановлено, що спосіб суміш таблетують. Таким чином отримують додавання до складу ядра аскорбінової кислоти в таблетки ядра з гладкою поверхнею, без пощербкількості 0,024-0,0026г сприяє стабілізації панкреаленого краю з міцністю достатньою для подальшотину в процесі виробництва та також дещо підвиго нанесення оболонки. щує його ліполітичну активність. Введення аскорДля нанесення оболонки готують спиртобінової кислоти у мінімальній терапевтичній дозі водний розчин-суспензію необхідних інгредієнтів. також доцільно з точки зору потреби хворих з паНанесення оболонки проводять на стандартному тологією печінки на антиоксиданти, одним з яких є обладнанні при обдуві теплим повітрям для випааскорбінова кислота. ровування спирто-водної фази. При нанесенні Згідно з винаходом запропоновано два варіаноболонки запобігають перегріву таблеток. та лікувального засобу (з вмістом та без кислоти Винахід ілюструється прикладами. аскорбінової). Доцільність отримання лікувального Приклад 1. засобу без кислоти аскорбінової полягає в тому, Одержання лікувального засобу без додаванщо при майже однакових гепатопротекторних та ня кислоти аскорбінової з умовною назвою "Піфферментативних властивостях, цей препарат молензим" складу: же застосовуватися при станах, коли вживання ядро (г): аскорбінової кислоти протипоказане. панкреатин (акт. 53000Л.О. ЄФ) 0,06 Запропонований склад допоміжних речовин сухий екстракт з трави гороху посівнолікувального засобу, що заявляється, визначено го 0,125 дослідним шляхом, виходячи з умов одержання лактоза 0,150 таблетованого препарату з належною терапевтичкрохмаль кукурудзяний 0,08 ною активністю (оптимальною гепатопротектормікрокристалічна целюлоза 0,08 ною активністю та відносно високою ліполітичною магнію стеарат 0,005 активністю) та належними фармакомаса ядра: 0,5 технологічними властивостями. 6,0г панкреатина з активністю 53000Л.О. ЄФ Вибір лактози, крохмалю, мікрокристалічної змішали з 12,5г заздалегідь подрібненого та просіцелюлози та магнію стеарату як допоміжних речояного сухого екстракту з трави гороху посівного. вин у заявлених межах було здійснено дослідним Окремо змішали заздалегідь просіяні та подрібнені шляхом. Маса для таблетування, що містить вкакомпоненти - лактозу (15,0г), крохмаль кукурудзязані речовини, є технологічною та дозволяє отриний (8,0г), мікрокристалічну целюлозу (8,0г), суміш мувати таблетоване ядро належної міцності. В зволожили достатньою кількістю крохмального процесі таблетування вона не прилипає до пресклейстеру та погранували через сітку 1,5мм, граінструменту, має належну плинність, що дозволяє нулят висушили при температурі 40°С та знов їй рівномірно надходити до матриць пресу, утвопротерли через сітку 1,5мм. рює ядра таблетки з рівною поверхнею та цілісниСуміш панкреатину з сухим екстрактом гороху ми краями без пощерблених місць. посівного змішали з отриманим гранулятом допоДослідним шляхом встановлено, що підібраміжних речовин протягом 3 хвилин, опудрили 0,5г ний склад допоміжних речовин не впливає на акмагнію стеарату та знов змішували протягом 3 тивність ферментів, що входять до складу панкрехвилин. Отримали однорідний гранулят. атину. Після таблетування отримали таблетки-ядра З метою захисту панкреатину від інактивації двоопуклої форми з рівною поверхнею та неушкокислим шлунковим середовищем та забезпечення дженими краями. Середня маса таблеток-ядер розпадання таблетки у дуоденальному відділі 0,5г.оболонка: шлунково-кишкового тракту таблетки лікувального еудрагіт (марки L 100) 0,018125 засобу вкриті кишковорозчинною оболонкою. Одтальк 0,002083 нією з вимог до оболонки є індиферентність пантитану двоокис 0,002376 креатину до її складових. Склад оболонки підібраполіетиленоксид 4000 0,002400 но виходячи з зазначених вимог та умов кислотний червоний 0,000015 фармацевтичного виробництва. Кількісне співвідмаса оболонки: 0,025 ношення компонентів було підібрано дослідним Еудрагіт розчинили в необхідній для отриманшляхом. ня розчину з масовою часткою 10 кількості спирту Технологія отримання таблеток лікувального при постійному перемішуванні. Окремо приготувазасобу, що заявляється, є наступною. ли спиртову суспензію тальку, водну суспензію Сухий екстракт з трави гороху посівного подрітитану двоокису, водний розчин поліетиленгліколю бнюють та змішують з порошком панкреатину у 4000 та водний розчин кислотного червоного. У вказаній пропорції (з додаванням або без додапорядку приготування проводили змішування розвання аскорбінової кислоти). Суміш готують без чинів при постійному перемішуванні до отримання 7 77246 8 однорідного розчину - суспензії. еудрагіт (марки L 100) 0,018125 Для покриття таблеток-ядер оболонкою в тальк 0,002083 дражирувальний котел помістили таблетки-ядра, титану двоокис 0,002376 над рухомою масою яких розпилювали розчинполіетиленоксид 4000 0,002400 суспензію при обдуві теплим повітрям, запобігаюкислотний червоний 0,000015 чи перегріву ядер. маса оболонки: 0,025 Отримали світло-рожеві таблетки середньої Еудрагіт розчинили в необхідній для отриманмаси 0,525г та з ліполітичною активністю 4935Л.О. ня розчину з масовою часткою 10 кількості спирту ЄФ. при постійному перемішуванні. Окремо приготуваПриклад 2. ли спиртову суспензію тальку, водну суспензію Одержання лікувального засобу з додаванням титану двоокису, водний розчин поліетиленгліколю кислоти аскорбінової з умовною назвою "Піфлен4000 та водний розчин кислотного червоного. У зим+" складу: порядку приготування проводили змішування розядро (г): чинів при постійному перемішуванні до отримання панкреатин (акт. 53000Л.О. ЄФ) 0,06 однорідного розчину - суспензії. сухий екстракт з трави гороху посівДля покриття таблеток-ядер оболонкою в ного 0,125 дражирувальний котел помістили таблетки-ядра, аскорбінова кислота 0,025 над рухомою масою яких розпилювали розчинлактоза 0,150 суспензію при обдуві теплим повітрям, запобігаюкрохмаль кукурудзяний 0,08 чи перегріву ядер. мікрокристалічна целюлоза 0,08 Отримали світло-рожеві таблетки середньої магнію стеарат 0,005 маси 0,550г та з ліполітичною активністю 5100Л.О. маса ядра: 0,525 ЄФ. 6,0г панкреатина з активністю 53000Л.О. ЄФ Приклад 3. змішали з 12,5г заздалегідь подрібненого та просіДля таблеток "Піфлензим" та "Піфлензим+", яного сухого екстракту з трави гороху посівного та що були отримані в описаний вище спосіб, визна2,5г аскорбінової кислоти. Окремо змішали заздачали ліполітичну активність на всіх стадіях технолегідь просіяні та подрібнені компоненти - лактозу логічного процесу у порівнянні з панкреатином, що (15,0г), крохмаль кукурудзяний (8,0г), мікрокристабув використаний для отримання лікувального лічну целюлозу (8,0г), суміш зволожили достатзасобу (контроль), та з контрольною сумішшю, що ньою кількістю крохмального клейстеру та пограскладалася з панкреатину та допоміжних речовин, нували через сітку 1,5мм, гранулят висушили при що входять до складу заявленого лікувального температурі 40°С та знов протерли через сітку засобу, без додавання сухого екстракту з трави 1,5мм. гороху посівного. Визначення ліполітичної активСуміш панкреатину з сухим екстрактом гороху ності проводили методом рН-статування, який посівного змішали з отриманим гранулятом допополягає в підтриманні певного значення рН (9,0) міжних речовин протягом 3 хвилин, опудрили 0,5г при проходженні ліполітичной реакції за допомомагнію стеарату та знов змішували протягом 3 гою титрованого розчину лугу протягом певного хвилин. Отримали однорідний гранулят. часу, швидкість витрати титранту пропорційна ліПісля таблетування отримали таблетки-ядра політичній активності панкреатину [4]. Ліполітичну двоопуклої форми з рівною поверхнею та неушкоактивність панкреатину визначали в порівнянні з дженими краями. Середня маса таблеток ядер активністю контрольного досліду. Результати дос0,525г. ліджень наведено в таблиці. оболонка: Таблиця Різниця активностей ліпази (в Л.О. ЄФ) на всіх стадіях технологічного процесу Контроль (панкреатин) Контрольна суміш (панкреатин з допоміжними речовинами) Гранулят (панкреатин з допоміжними речовинами та сухим екстрактом з трави гороху посівного) Таблетки-ядра (панкреатин з допоміжними речовинами та сухим екстрактом з трави гороху посівного) Таблетки вкриті кишковорозчинною оболонкою "Піфлензим" Таблетки вкриті кишковорозчинною оболонкою "Піфлензим+" Таблетки-ядра Гранулят (панкреКонтрольна (панкреатин з Таблетки вкриатин з допоміжнисуміш (панкреадопоміжними ті кишковоАктивність Контроль ми речовинами та тин з допоміжречовинами та розчинною (Л.О. ЄФ) (панкреатин) сухим екстрактом ними речовисухим екстрактом оболонкою з трави гороху нами) з трави гороху "Піфлензим" посівного) посівного) 3180 3230 +1,7% 9060 +184,9% +180,2% 7200 +126,4% +122,7% -20,5% 4940 +55,2% +52,7% -45,5% -31,4% 5100 +60,2% +57,5% +3,2% Примітка. Наведені результати достовірно відрізняються при (4, 4, 99%) 9 77246 На перехресті строк та стовпців таблиці наведено різницю ліполітичної активності (швидкості ліполізу) об'єкту, вказаного у строчці відносно об'єкту, вказаного в стовпці. З даних таблиці видно, що різниця між активностями панкреатину та панкреатину в суміші з допоміжними речовинами дуже мала. Ліполітична активність грануляту, в який крім панкреатину та допоміжних речовин додано сухий екстракт з трави гороху посівного, який не має власної ліполітичної активності, зростає відносно контролю на 185%, що свідчить про виражену потенцюючу активність сухого екстракту з трави гороху посівного стосовно ліполітичної активності панкреатину. Далі в процесі отримання таблеток, вкритих оболонкою спостерігається, зменшення активності та зменшення ступеню потенціювання, що зумовлено деактивацією панкреатину під впливом механічних та температурних чинників, при цьому ліполітична активність лікувального засобу є достовірно більша ніж активність аналогічної кількості панкреатину. Для варіанту з аскорбіновою кислотою спостерігається дещо менша втрата активності. Результати вивчення ліполітичної активності отриманого лікувального засобу показали значне зростання швидкості ліполізу при визначенні in vitro. Таким чином при створенні комбінованого ліквального засобу на основі ферментного препарату панкреатину та сухого екстракту з трави гороху посівного, що має гепатопротекторну дію, було отриману комбінацію з більш високою ліполітичною активністю ніж активність аналогічної кількості панкреатину. Цей ефект не є очевидним з існуючих даних. Таким чином заявляється ефективний лікувальний засіб у формі таблеток, вкритих кишковоро Комп’ютерна верстка Т. Чепелева 10 зчинною оболонкою, на основі природних компонентів: панкреатину та сухого екстракту з трави гороху посівного для терапії абсолютної та відносної ензимної недостатності в сукупності з захворюваннями гепатобіліарной системи, який проявляє ліполітичну та гепатопротекторну активність, причому ліполітична активність даного препарату вища ніж у аналогічної кількості панкреатину. Заявленому лікувальному засобу притаманні таки переваги, як низька токсичність, м'яка та виражена фармакологічна активність, широкий спектр застосування, практична відсутність протипоказань. Лікувальний засіб отримується за нескладною технологією, на стандартному обладнанні, з сировини, що має практично необмежену вітчизняну сировинну базу. Джерела інформації: 1. Голубчикова М.В. Статистичний огляд захворюваності населення України на хвороби органів травлення // Сучасна гастроентерологія та гепатологія. -2000. -№1- С 19-20. 2. Компендиум 2003 - Лекарственные препараты / Под ред. В.Н.Коваленко, А.Л.Викторова. -К.: МОРИОН, 2003. - С. С-169. 3. Пат. України 30879 МПК7 А61К35/78, А61К9/20, А61Р1/16. Спосіб одержання комплексу біологічно активних речовин, що має гепатопротекторну дію, і засіб для лікування захворювань печінки "Піфламін" / Ковальова A.M., Комісаренко A.M., Яковлева Л.В. та ін.; УкрФА, ТОВ „Вега" №98063104; Заявл. 16.06.1998; Опубл. 16.06.2003. Бюл. №6, 2003р. 4. Янченко П.С., Ковальов В.М., Комісаренко A.M. Метод визначення ліполітичної активності панкреатину // Клін. фармація. - 2002. - Т.6, №2. С.70-72. Підписне Тираж 26 прим. Міністерство освіти і науки України Державний департамент інтелектуальної власності, вул. Урицького, 45, м. Київ, МСП, 03680, Україна ДП “Український інститут промислової власності”, вул. Глазунова, 1, м. Київ – 42, 01601