Лікарський бронхолітичний засіб комбінованої дії

1. Лікарський бронхолітичний засіб комбінованої дії, який містить сальбутамол як активний компонент і стеарат лужноземельного металу як допоміжний компонент, який відрізняється тим, що додатково містить такі 3 муколітичним засобом, розріджує мокроту, полегшує виділення, сприяє відкашлюванню. Засіб застосовується при гострих і хронічних бронхітах, трахеїтах, пневмонії, бронхоектатичному захворюванні, бронхіальній астмі, ателектазі. Відомий лікарський засіб «Лазолван», що випускається у вигляді таблеток [3]. Одна таблетка засобу містить 30мг амброксолу гідрохлориду. Засіб є ефективним секретолітиком і секретомоториком, нормалізує утворення бронхіального секрету, який патологічно змінюється у разі розвитку запальних захворюваннях дихальної системи. Його застосовують при гострих і хронічних захворюваннях дихальних шляхів, що супроводяться утворенням в'язкого секрету, який важко відділяється, при гострих і хронічних бронхітах різної етіології, пневмонії, бронхоектатичному захворюванні, бронхіальній астмі, ателектазі, трахеїті, ларингіті, синуситі, риніті. Крім того, засіб застосовують при синдромі недостатнього дихання (шокова легеня), для профілактики і лікування ускладнень після операційних втручань на легені. Відомий лікарський бронхолітичний засіб «Сальбутамол», що випускається у вигляді таблеток і містить по 2 або 4мг сальбутамолу [4]. Сальбутамол відноситься до групи адреноміметичних лікарських засобівадреностимуляторів. Засіб вибірково порушує b 2адренорецептори бронхів і розслабляє їх гладкі м'язи, надає бронхорозшируючу і токолітичну дію. Застосовують при бронхіальній астмі і інших захворюваннях дихальних шляхів, що протікають зі спастичним станом легень. Всі приведені препарати є монокомпонентними по складу основної діючої речовини і надають однонаправлену дію. В комплексній терапії при лікуванні бронхолегеневих захворювань для дії на різні патогенічні ланки використовують одночасно декілька лікарських препаратів. Це приводить до вірогідного неправильного дозування і ризику побічних реакцій від прийому препаратів. Найближчим до технічного рішення, що заявляється, є лікарський бронхолітичний засіб комбінованої дії. що місіить сальбутамол у якості активного компонента і стеарат лужноземельного металу у якості допоміжного компоненту, зокрема стеарат кальцію [5]. При цьому таким активним компонентом як сальбутамол може бути його сіль. Крім того, засіб містить активний компонент теофілін і такий допоміжний компонент як інтерполімерний комплекс поліметакрилової кислоти і поліетиленгликоля, при наступному співвідношенні комонентів, мас. %: Сальбутамол або його сіль 1,0-4,0 Теофілін 60,0-80,0 Інтерполімерний комплекс 16,0-39,0 Стеарат кальцію 0,05-1,0 Даний засіб володіє посиленою бронхолітичною дією завдяки введенню теофіліну. Крім того, засіб володіє пролонгованою дією завдяки введенню інтерполімерного комплексу. Проте даний засіб все ж таки має однонаправлену 81969 4 дію і для ефективної терапії бронхолегеневих захворювань необхідне застосування додаткових препаратів, що впливають на інші патогенічні ланки, що може привести до ризику неправильного дозування і появи побічних реакцій. В основу винаходу поставлена задача створення такого лікарського бронхолітичного засобу комбінованої дії, в якому шляхом введення різних активних компонентів, що мають різний механізм противокашльової дії, і допоміжних компонентів, узятих в певному співвідношенні, досягається розширення спектру фармакологічної дії, зниження кількості призначенних при лікуванні препаратів і ризику неправильного дозування, а також зменшення побічних реакцій. Поставлена задача вирішується тим, що у відомому лікарському бронхолітичному засобі комбінованої дії, міститься сальбутамол у якості активного компоненту і стеарат лужноземельного металу у якості допоміжного компоненту, згідно винаходу додатково містить такі активні компоненти як мукалтин, ацетил цистеїн, аброксолу гідрохлорид і аскорбінову кислоту, а як допоміжні компоненти натрію гідрокарбонат, кислоту винну, цукор рафінований при наступному співвідношенні компонентів, мас.% Сальбутамола сульфат 0,1-0,27 Мукалтин 3,0-6,0 Ацетилцистеїн 8,0-11,0 Аброксолу гідрохлорид 0,5-2,5 Аскорбінова кислота 1.0 -3,5 Натрію гідрокарбонат 7,0-10,0 Кислота винна 8,0-11,0 Стеарат лужноземельного металу 0,5-1,5 Цукор рафінований інше Крім того, лікарський засіб у якості стеарата лужноземельного металу містить магнію стеарат або кальцію стеарат. Як відомо, сальбутамолу сульфат є бронхолітиком, розширює просвіт бронхів і стимулює активність миготливого епітелію, що сприяє евакуації мокроти. Сальбутамол є одним з найбезпечніших бронхорозшируючих засобів, першим селективним р2-агонистом, який характеризується мінімальною і клінічно незначущою активністю відносно а- і β1рецепторів. Сальбутамол високоселективно стимулює р2-адренорецепторы, активує внутріклітинну аденилатциклазу, стимулює рух вій, сприяє прискоренню виведення мокроти з бронхів. Сальбутамол не руйнується легеневій катехол-Ометилтрансферезой, внаслідок чого діє тривало протягом 3-6 годин. Сульбутамол надає ефективну бронхорозшируючу дію при терапії різних бронхолегеневих захворюваннях, супроводяться бронхообструкцієй. Препарат позитивно впливає на муколіціарний кліренс, стимулює секрецію слизу, активує функції миготливого епітелію. Ацетилцистеїн є муколітиком, розщеплює полімери секрету, зменшуючи його адгезивність до слизистої оболонки. Муколітичний ефект наступає вже через 30 - 90 хвилин після введення і зберігається протягом 2-4 годин. Разом з 5 вираженою ефективністю, препарат характеризується надзвичайно низькою токсичністю, високою безпекою застосування і доброю переносимістю. Амброксол гідрохлорид є муколітиком, стимулюючим утворення трахеобронхіального секрету і рухову активність миготливого епітелію, виявляє відхаркувальну дію. Разом із стимуляцією продукції слизу в дихальних шляхах, амброксол надає також протизапальну і антиоксидантну дію. Аброксол характеризується достатньо низькою токсичністю, легкістю всмоктування при будь-яких шляхах введення і, завдяки високій тропності, добре проникає в слизисту оболонку бронхів і легеневу тканину. Також амброксол успішно застосовують в терапії хронічних обструктивних захворюваннях легень: хронічного обструктивного бронхіту і бронхіальної астми. Мукалтин володіє відхаркувальними властивостями, знижує в'язкість мокроти і відновлює мукоциліарний транспорт. Мукалтин виготовляється з трави алтея лікарського - Althaea officinalis, сімейства мальвових - Malvaceae. По опису субстанція Мукалтина - аморфний порошок зеленувато-бурого кольору, із слабким специфічним запахом. Аскорбінова кислота є антиоксидантом, підвищує загальну резистентність організму. Аскорбінова кислота як природний антиоксидант є інгібітором вільнорадикальних процесів і грає важливу роль у регуляції таких загальнобіологічних функцій, як зростання, розмноження і розвиток організму. Однієї із її істотних властивостей є участь у синтезі колагену і проколагену, а також в нормалізації проникності капілярів. Завдяки окислювально-відновним властивостям аскорбінова кислота підтримує відновлення стану заліза в гемоглобіні і сприяє всмоктуванню його в кишечнику і включенню в гемоглобін. Також аскорбінова кислота знижує вміст холестерину в крові, активізуючи перехід його в інші з'єднання, особливо в жовчні кислоти. Аскорбінову кислоту застосовують для профілактики і лікування широкого кола патологічних станів, що вимагають додаткової кількості вітаміну, зокрема, при інфекційних захворюваннях. Використовування у складі препарату стеарата лужноземельного металу (магнію стеарата або кальцію стеарата) дозволяє отримати однорідну, сипку суміш і поліпшити технологічні властивості фармацевтичної композиції. Винна кислота покращує мікрофлору і нейтралізує токсини в кишечнику, нормалізує склад шлункового соку, тим самим, покращуючи засвоєння препарату. Крім того, завдяки введенню винної кислоти спільно з натрію гідрокарбонатом лікарська форма отримує властивості шипучої таблетки, що забезпечує швидке розчинення таблетки і добру біодоступність лікарського препарату в цілому. Введення до складу препарату цукру рафінованого сприяє поліпшенню смакових якостей лікарського засобу. 81969 6 Кількісний зміст компонентів лікарського засобу визначен експериментальним шляхом і є оптимальним. Зниження кількості змісту компонентів в композиції не забезпечує відповідний рівень фармакологічної активності. Збільшення кількості змісту компонентів є недоцільним внаслідок відсутності підвищення фармакологічної активності і зниження технологічних параметрів лікарського засобу. Таким чином, лікарський бронхолітичний засіб комбінованої дії володіє муколітичною, бронхосекреторною, відхаркувальною і противокашльовою дією, що дозволяє знизити кількість призначених при лікуванні препаратів і ризик неправильного дозування, а також зменшити побічні реакції. Винахід, що заявляється, здійснюють таким чином. Приклад 1 Для приготування препарату зважують і просіюють необхідну кількість всіх інгредієнтів. Готують тритурацію сальбутамолу з цукром при наступному співвідношенні інгредієнтів 1:100: сальбутамолу в кількості 1,00кг і цукру в кількості 100кг. Потім готують суміш №1. Для цього в змішувач поміщають мукалтин в кількості 30,00кг, натрію гідрокарбонату в кількості 70,00кг, половину загального цукру в кількості 359,50кг і перемішують протягом 3 хвилин. Потім готують суміш №2. Для цього винну кислоту в кількості 80,00кг, залишившийся цукор, тобто 259,50кг, аскорбінову кислоту в кількості 10,00 кг, ацетилцистеїн в кількості 80,00кг, амброксол в кількості 5,00кг і тритурацію сальбутамолу з цукром поміщають у змішувач і перемішують протягом З хвилин. Після цього суміш №1 і суміш №2 об'єднують і змішують протягом 6 хвилин, після чого пропускають через сито і одержують сухий гранулят. Далі сухий гранулят опудрюють магнію стеаратом в кількості 5,00кг. обробляють через сітку 1,5мм, таблетують на таблетпресі і одержують таблетки масою 1г. Приклад 2 Для приготування препарату зважують і просіюють необхідну кількість всіх інгредієнтів. Готують тритурацію сальбутамолу з цукром при співвідношенні елементів 1:100: сальбутамола в кількості 2,00кг і цукру в кількості 200кг. Потім готують суміш №1. Для цього в змішувач поміщають мукалтин в кількості 50,00кг, натрію гідрокарбонату в кількості 93,00кг, половину загального цукру в кількості 302,50кг і перемішують протягом 3 хвилин. Після цього готують суміш №2. Для цього винну кислоту в кількості 100,00 кг, залишившийся цукор, тобто 102,50кг, аскорбінову кислоту в кількості 25,00кг, ацетилцистеїн в кількості 100,00кг, амброксол в кількості 15,00кг і тритурацію сальбутамолу з цукром поміщають у змішувач і перемішують протягом 3 хвилин. Після цього суміш №1 і суміш №2 об'єднують і змішують протягом 6 хвилин, після чого пропускають через сито і одержують сухий гранулят. 7 Далі сухий гранулят опудрюють кальцію стеаратом в кількості 10,00 кг, обробляють через сітку 1,5мм, таблетують на таблетпресі і одержують таблетки масою 1г. Приклад 3 Для приготування препарату необхідно зважують і просівають необхідну кількість всіх інгредієнтів. Готують тритурацію сальбутамолу з цукром при наступному співвідношенні елементів 1:100: сальбутамолу в кількості 2,70кг і цукру в кількості 270,00кг. Для приготування суміші № І в змішувач поміщають мукалтин в кількості 60,00кг, натрію гідрокарбонату в кількості 100,00 кг, половину загального цукру в кількості 271,15кг і перемішують протягом 3 хвилин. Потім готують суміш №2. Для цього винну кислоту в кількості 110,00кг, залишившийся цукор, тобто 1.15кг, аскорбінову кислоту в кількості 35,00кг, ацетилцистеїн в кількості 110,00кг, амброксол в кількості 25,00кг і тритурацію сальбутамолу з цукром поміщають у змішувач і перемішують протягом 3 хвилин. Після цього суміш №1 і суміш №2 об'єднують і змішують протягом 6 хвилин, після чого пропускають через сито і одержують сухий гранулят. Далі сухий гранулят опудрюють магнію ;теаратом в кількості 30,00кг, обробляють через сітку 1,5мм, таблетують на таблетпресі і одержують таблетки масою 1г. Отриманий лікарський бронхолітичний засіб комбінованої дії має розширений спектр фармакологічної дії, надає стійкий бронхосекреторний, противокашльовий і муколітичний ефекти, що швидко розвиваються, і може бути використаний в комплексній терапії бронхолегеневих захворювань і дозволяє понизити кількість призначених при лікуванні препаратів і снизити ризик неправильного дозування, а також зменшити можливі побічні реакції. Отриманий препарат досліджували на протикашльову та бронхолітичну активність, порівнюючи його з відомими препаратами аналогічної дії. Результати досліджень протикашльової активності наведені в Таблиці 1. Кашльовий рефлекс у щурів визивали шляхом інгаляції аерозолю аміаку 6%, розпилення якого здійснювали через інгалятор ЕйдельштейнаЙолкіна в камері ємкістю 0,54м3, куди поміщали тварину. Інтенсивність кашлю у щурів враховували 81969 8 по кількості кашльових реакцій протягом 3хв перебування в атмосфері розпиленого аміаку. Визначення інтенсивності кашлю у дослідних групах проводили через 30, 75 та 180хв після введення препаратів одночасно з реєстрацією інтенсивності кашлю у контрольних нслікованих тварин. Протикашльовий ефект препаратів оцінювали за ступенем пригнічення інтенсивності кашлю в дослідній групі тварин порівняно з контролем, розраховуючи за формулою: [(Ск – Со)/Ск] х 100%, де Ск і Со - кількість кашльових реакцій в контрольній та дослідній групах, відповідно. Досліди препарату на бронхолітичну активність були проведені на 15 нелінійних морських свинках обох статей масою тіла 270 410г (віварій Інституту біології Харківського Національного університету). Бронхолітичну активність оцінювали на моделі ацетилхолін-індуційованого бронхоспазму. У якості препарату порівняння використовували Сальбутамол, таблетки. Контролем служили неліковані тварини. Порівнювальні препарати вводили однократно внутрішньошлунково за 30хв до індукції бронхоспазму: заявляємий препарат - в дозі 96,0мг/кг (по сумі діючих речовин, що дорівнює 1мг/кг у розрахунку по сальбутамолу), таблетки Сальбутамол - в дозі 1мг/кг (по сальбутамолу) в об'ємі 0,3мл/100г. Бронхоспазм визивали однократним внутрішньом'язовим введенням ацетилхоліну в дозі 40мг/кг в об'ємі 0,1мл/100г маси тіла. Фармакологічну активність оцінювали по збільшенню тривалості латентного періоду до появи токсичних явищ, зменшенню тривалості перебування тварин в положенні на боку, зменшенню числа тварин з бронхоспазмом та по збільшенню виживаємості тварин в дослідних групах відносно нелікованого контролю. Ефект визначали по ступеню збільшення латентного періоду до появи токсичних явищ і зменшенню тривалості бокового положення та розраховували за формулою: [(Тк – То)х100%]/Тк, де Тк і То - відповідні періоди часу в контрольній та дослідній групах, відповідно. Число тварин з бронхоспазмом (у яких спостерігалось дихання по типу Чейна-Стокса), а також виживаемість оцінювали у відсотковому відношенні від загального числа тварин у групі. Реєстрували також інші клінічні симптоми токсичної дії ацетилхоліну: диспное, підвищені лакримацію та салівацію, спонтанне сечоспускання і дефекацію, тремор, опорні розлади, наявність і характер судорог. Таким чином, порівняння протикашльової активності заявляемого препарату з ефектами монопрепаратів його діючих речовин дозволяє зробити висновок про те, що протикашльова активність розроблених таблеток зумовлена, головним чином, дією сальбутамолу га, в меншому ступені, амброксолу. В Таблиці 2 приведені дані по бронхосекреторній та муколітичній активністі препарату і препаратів порівняння у кроликів. 9 В цілому, результати досліджень специфічної фармакологічної активності дозволяють зробити висновок, що лікарський бронхолітичний засіб комбінованої дії, проявляє виражену бронхосекрсторну, муколітичну, протикашльову та бронхолітичну активність, викликаючи збільшення кількості та зменшення в'язкості бронхіального секрету у кроликів, подавляючи кашльову реакцію у щурів га бронхоспазм у морських свинок. Виражена бронхосекреторна та муколітична активність розроблених таблеток, яка значно перевершує ефекти відповідних монопрепаратів, пояснюється синер:ізмом ДІЇ компонентів пропонованої о засобу та їх комплексною дією на різні ланки секрегоутворення. Джерела інформації 1. «Мукалтина таблетки 0,05 г.», грудень 2005 [знайдено 19-12-2005], виявлено з lHTepHeT: