Спосіб синтезу транс-4-гідрокситетрагідротіофен-3-сульфонілхлорид-1,1-діоксиду

Реферат: Спосіб синтезу транс-4-гідрокситетрагідротіофен-3-сульфонілхлорид-1,1-діоксиду, загальної формули C4H7ClO5S2, HO SO2 Cl S O O включає окисне хлорування біс-транс-4-гідрокси-1,1-діоксотетрагідро-3-тієнілімідокарбамату сульфату. Як хлоруючий реагент використовують насичений розчин хлору у тетрахлорметані, який отримують пропусканням газоподібного хлору через тетрахлорметан при 0 °C, а реакцію окисного хлорування проводять перемішуванням при температурі 0-5 °C протягом 3-8 годин. газ.Cl2, EtOAc-H2O O (NH2)2CS, H2SO4 NH HO NH2 O O 3 HO 4 SO2Cl 3 S 60-70oC,2 год 83% S 0-5 oC,68% H2SO4 S 2 1 5 2 2 S O O 0-5 oC,62% O O Cl2 в CCl4, EtOAc-H2O 1 UA 92891 U (54) СПОСІБ СИНТЕЗУ ТРАНС-4-ГІДРОКСИТЕТРАГІДРОТІОФЕН-3-СУЛЬФОНІЛХЛОРИД-1,1-ДІОКСИДУ UA 92891 U UA 92891 U 5 10 15 20 25 Корисна модель стосується синтетичної органічної хімії, а саме нового способу синтезу транс-4-гідрокситетрагідротіофен-3-сульфонілхлорид-1,1-діоксиду (1) - сульфоланвмісного сульфохлориду, який використовується в синтезі біологічно активних речовин. Транс-4-гідрокситетрагідротіофен-3-сульфонілхлорид-1,1-діоксид (1) (3-гідрокси-1,1діоксотоланіл-4-сульфонілхлорид) відомий раніше [1]. Відтворення синтезу, описаного в [2], де синтез сульфохлориду (1) здійснено шляхом окислювального хлорування сполуки (2) (в розчин ізотіуронієвої солі в суміші етилацетат:вода - 1:1 за температури 5-10 °C при енергійному перемішуванні пропускали хлор до припинення поглинання) є незручним і довготривалим, адже необхідне багатогодинне барботування реакційної суміші постійним струменем хлору, що особливо складно, якщо отримувати хлор лабораторними методами, а вихід продукту є слабковідтворюваним. Прототипом способу, що заявляється, є спосіб синтезу, описаний в патенті [1]. В основу цієї корисної моделі поставлено задачу розробки нового ергономічного способу синтезу стереохімічно однорідного транс-4-гідрокситетрагідротіофен-3-сульфонілхлорид-1,1діоксиду (1). Поставлена задача вирішується розробленим двостадійним способом синтезу транс-4гідрокситетрагідротіофен-3-сульфонілхлорид-1,1-діоксиду, який проводять окисним хлоруванням біс-транс-4-гідрокси-1,1-діоксотетрагідро-3-тієнілімідокарбамату сульфату і відрізняється тим, що як хлоруючий реагент використовують насичений розчин хлору у тетрахлорметані, який отримують пропусканням газоподібного хлору через тетрахлорметан при 0 °C, а реакцію окисного хлорування проводять перемішуванням при температурі 0-5 °C протягом 3-8 годин. Вміст хлору у тетрахлорметані залежить від температури - розчинність хлору при 0 °C складає 32 мольні % при атмосферному тиску [3]. Подальша обробка синтезу включає в себе фільтрування на вакуумі осаду (продукт не потребує додаткової очистки, 1 чистота не менше 93 % за спектром ЯМР Н) є простішою на відміну від прототипу (розчинник випарювали у вакуумі, при додаванні до масла, що утворилося, води випадає осад, який відфільтровували та перекристалізовували із етилацетату). газ.Cl2, EtOAc-H2O O (NH2)2CS, H2SO4 3 40 45 50 0-5 oC,68% HO 4 SO2Cl 3 S NH2 O O 35 HO 60-70oC,2 год 83% S 30 NH Cl2 в CCl4, EtOAc-H2O H2SO4 S 2 2 S O O 0-5 oC,62% O O 1 5 2 1 Приклад синтезу Транс-4-гідрокситетрагідротіофен-3-сульфонілхлорид-1,1-діоксид (1): Стадія 1. Біс-транс-4-гідрокси-1,1-діоксотетрагідро-3-тієнілімідокарбамату сульфат (2) отримували за методикою [4]. Суміш 3,80 г (0,05 моль) тіосечовини, 25 мл води та 2,50 г (1,36 3 мл, 0,025 моль) 98 % сульфатної кислоти (ρ 1,837 г/см ) перемішували при 70 °C до повного розчинення тіосечовини. Додавали 6,70 г (0,05 моль) 3,4-епоксисульфолану (3) і перемішували суміш при вказаній температурі 2 години. Після охолодження реакційної маси до 5 °C утворюється білий осад біс-1,1-діоксо-3-гідрокситіоланіл-4-ізотіуроній сульфату (2) який відфільтровували, промивали невеликою кількістю холодної води і висушували на повітрі. Вихід 10,75 г (83 %), т. пл. 191-192 °C з розкл. Параметри ІЧ-спектра та дані елементного аналізу синтезованої сполуки наведено в [4]. 1 5а 2 2а 5b ЯМР Н ((CD3)2SO), δ, м. ч.: 3,11 кв (1Н, Н , J5a, 5b=4,0 Гц), 3,41 м (1Н, Н ), 3,63 кв (1Н, Н ), 2b 3 4 3,80 кв (1Н, Н ), 4,28 м (1Н, Н ), 4,42 кв (1Н, Н ). 13 3 2 5 4 6 ЯМР С ((CD3)2SO), δ, м. ч.: 46,4 (С ), 55,0 (С ), 57,6 (С ), 71,3 (С ), 95,4 (С ). Стадія 2. Готували насичений розчин хлору в тетрахлорметані (пропускали хлор у тетрахлорметан при 0 °C до припинення поглинання хлору; розчин набуває жовтого кольору). До ізотіуронієвоі солі (2) масою 10,36 г (0,02 моль) в 80 мл суміші етилацетат: вода (1:1) додавали 200 мл приготованого розчину хлору в тетрахлорметані при перемішуванні за температури 0-5 °C. Реакційну суміш перемішували протягом 8 годин, осад сульфохлориду (1) відфільтровували та висушували на повітрі. Вихід транс-4-гідрокситетрагідротіофен-3сульфонілхлорид-1,1-діоксиду (1) 5,77 г (62 %), Тпл. 105-108 °C. Дані ІЧ-спектрів та спектрів 1 ЯМР Н продукту відповідають літературним [1, 2]. Проведення хлорування протягом 3, 4 та 6 годин призводить до зменшення виходу продукту. 1 UA 92891 U 1 5 10 15 13 Спектри ЯМР Н та С реєстрували на радіоспектрометрах Bruker (робочі частоти генератора 400 та 500 МГц) для розчинів сполук у CDCl3, (CD3)2SO, (CD3)2CO з використанням ТМС як внутрішнього стандарту. Проходження реакцій та чистоту синтезованих сполук контролювали методом ТШХ на пластинах Silufol UV-254 в ізопропанолі, проявник - пари йоду. 1 5а 2 2а 2 ЯМР Н ((CD3)2CO)5 δ, м. ч.: 3,37 кв. д (1H, Н , J5a, 5b=4,0 Гц), 3,69 кв. д (1H, Н , J2a, 2b=4,0 5b 2b 3 3 3 Гц), 3,82 кв.д (1Н, H ), 4,05 кв.д (1H, H ), 4,99 м (1H, H , J3,2a=8,0 Гц, J3,2b=8,0 Гц), 5,19 кв (1H, 4 3 3 H , J4,5a=8,0 Гц, J4,5b=8,0 Гц). 1 5а 2 2а ЯМР Н (CDCl3), δ, м. ч.: 3,29 д (1H, ОН), 3,37 кв. д (1H, Н , J5a, 5b=4,0 Гц), 3,56-3,70 (2Н, Н , 5Ь 2b 2 3 3 3 Н ), 3,84 кв. д (1Н, H , J2a, 2b=4,0 Гц), 4,49 м (1Н, Н , J3,5a=8,0 Гц, J3,5b=8,0 Гц), 5,12 м (1Н, 4 3 3 Н , J4,5a=8,0 Гц, J4,5b=8,0 Гц). 1 5а 2 2а ЯМР Н ((CD3)2SO), δ, м. ч.: 2,97 кв. д (1Н, Н , J5a, 5b=4,0 Гц), 3,18 кв (1Н, Н ), 3,26 м (1Н, 5b 2b 3 4 3 3 Н ), 3,40-3,48 м (2Н, Н , Н ), 4,60 м (1H, Н , J4,5a=8,0 Гц, J4,5b=8,0 Гц). 13 2 5 4 3 ЯМР С ((CD3)2CO), δ, м. ч.: 52,7 (С ), 58,4 (С ), 68,7 (С ), 76,9 (С ). 13 2 5 4 3 ЯМР С, δ, м. ч. ((CD3)2SO):52,5 (С ), 57,5 (С ), 62,5 (С ), 68,6 (С ). Просторова будова транс-гідроксисульфохлориду (1) підтверджена даними дослідів по ядерному ефекту Оверхаузера (ЯЕО) в розчині (CD3)2CO, які наведено в таблиці. Таблиця Величини стаціонарних ЯЕО для продукту (1) Хімічний зсув сигналу, який опромінюють, м. ч. 3,37 3,69 3,82 4,05 4,99 5,19 20 25 30 35 40 Хімічні зсуви сигналів ЯЕО, м. ч. (величини ЯЕО, %) 3,82 (4,0); 4,99 (0,3) 4,05 (3,4); 4,99 (1,4); 5,19 (0,2) 3,37 (2,4); 5,19 (2,3) 3,69 (1,8); 4,99 (1,0) 3,37 (0,3); 4,05 (1,3) 3,69 (0,3); 3,82 (0,9) До переваг запропонованого способу синтезу транс-4-гідрокситетрагідротіофен-3сульфонілхлорид-1,1-діоксиду (1) можна віднести наступні: - спосіб є більш простим у виконанні та розширяє можливості синтетичних підходів до отримання сульфохлоридів; 1 - отриманий сульфохлорид є більш чистим (не менше 93 % за спектром ЯМР Н), порівняно з прототипом, і не потребує додаткової очистки (перекристалізація призводить до значних втрат продукту); отриманий транс-4-гідрокситетрагідротіофен-3-сульфонілхлорид-1,1-діоксид є стереохімічно однорідним і може бути використаним для синтезу потенційно біологічно активних сульфонамідів; - спосіб зручно використовувати при отриманні хлору в лабораторних умовах; - приготований розчин хлору у тетрахлорметані можна використовувати дозовано та зберігати при низькій температурі (-5 - -10 °C). Джерела інформації: 1. Синтез 3-гидрокси-1,1-диоксотиоланил-4-сульфохлорида / Ю.В. Безуглый, А.А. Тухарь, Т.Э. Безменова и др. // Журн. орган. химии. - 1986. - Т. 22, вып. 4. - С. 880. 2. Пат. 74602 UA Україна, МПК С07С 233/00, А61К 31/16, А61Р 29/00 / N-(біцикло[2.2.1] гепт5-ен-ендо-2-ілметил)-3-гідрокси-1,1-діоксотіоланіл-4-сульфоніламід, який виявляє анальгетичну та транквілізуючу дію // Зленко О.Т., Мамчур В.Й., Пальчиков В.О., Заровна І.С., Дульнєв П.Г., Шастун Н.П., Іванов А.В. // № u 2012 01778. Заявл. 17.02.2012; Опубл. 12.11.2012; Бюл. № 21. 3, Chlorine / P. Schmittinger, T. Florkiewicz, L. С. Curlin et al. // Ullmann's Encyclopedia of Industrial Chemistry.-2006. - P. 1-96. 4. Синтез и циклизация 1,1-диоксо-3-гидрокситиоланил-4-изотиурониевых солей / Ю.В. Безуглый, А.А. Тухарь, Т.Э. Безменова // Укр. химич. журн. - 1982. - Т. 48, № 12. - С. 1307-1308. ФОРМУЛА КОРИСНОЇ МОДЕЛІ 45 Спосіб синтезу транс-4-гідрокситетрагідротіофен-3-сульфонілхлорид-1,1-діоксиду, загальної формули C4H7ClO5S2: 2 UA 92891 U HO SO2 Cl S O 5 O , який включає окисне хлорування біс-транс-4-гідрокси-1,1-діоксотетрагідро-3тієнілімідокарбамату сульфату, який відрізняється тим, що як хлоруючий реагент використовують насичений розчин хлору у тетрахлорметані, який отримують пропусканням газоподібного хлору через тетрахлорметан при 0 °C, а реакцію окисного хлорування проводять перемішуванням при температурі 0-5 °C протягом 3-8 годин. Комп’ютерна верстка Л. Бурлак Державна служба інтелектуальної власності України, вул. Урицького, 45, м. Київ, МСП, 03680, Україна ДП “Український інститут промислової власності”, вул. Глазунова, 1, м. Київ – 42, 01601 3