Фармацевтична композиція на основі 2-[4-(4-хлорбензоїл)фенокси]-2-метилпропіонової кислоти та її солей

Реферат: Представлений винахід стосується пероральних композицій з модифікованим вивільненням, що містять активну речовину, де активна речовина є сіллю 2-[4-(4-хлорбензоїл)фенокси]-2метилпропіонової кислоти з холіном, та де композиція містить принаймні одне кишковорозчинне покриття. UA 100966 C2 (12) UA 100966 C2 UA 100966 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 Галузь винаходу Даний винахід стосується твердих лікарських форм, що містять принаймні одну з 2-[4-(4хлорбензоїл)фенокси]-2-метил-пропіонової кислоти, солей 2-[4-(4-хлорбензоїл)фенокси]-2метил-пропіонової кислоти або забуференої 2-[4-(4-хлорбензоїл)фенокси]-2-метил-пропіонової кислоти. Передумови винаходу 2-[4-(4-хлорбензоїл)фенокси]-2-метил-пропіонової кислоти 1-метилетиловий ефір, також відомий як "фенофібрат", із сімейства фібратів, є речовиною, що регулює обмін ліпідів. Фенофібрат описаний, наприклад, у патентах США №№ 3 907 792, 4 895 726, 6 074 670 і 6 277 405. Фенофібрат є наявним у продажу у багатьох різних лікарських препаратах і використовується у лікуванні ендогенних гіперліпідемій, гіперхолестеринемій і гіпертригліцеридемій у дорослих. Активним метаболітом фенофібрату є 2-[4-(4хлорбензоїл)фенокси]-2-метил-пропіонова кислота, яка також відома як фенофіброєва кислота. Однією з проблем, пов'язаних із фібратами, такими як фенофібрат, є те, що ці сполуки є гідрофобними і погано розчинними у воді. Таким чином, біодоступність цих сполук (тобто їхнє всмоктування у шлунково-кишковому тракті) може бути низькою. Внаслідок гідрофобної природи і поганої розчинності фенофібрату у воді всмоктування фенофібрату у шлунково-кишковому тракті людини підвищується після приймання людиною їжі (у порівнянні з тим, коли людина приймає фенофібрат перорально натщесерце). Цей харчовий ефект є небажаним, коли порівнювати біодоступність фенофібрату за умов ситості і натщесерце. Крім того, для лікарських препаратів, що мають харчовий ефект, проблемою є згода людини, тому що пацієнт повинен узгоджувати приймання ліків із споживанням їжі. Останнім часом були використані складні технології, щоб подолати проблеми харчового ефекту, пов'язані з фенофібратом. На противагу фенофібрату, фенофіброєва кислота має вищу розчинність у ділянці тонкого кишечнику. Однак ця збільшена розчинність могла спричинити проблеми, пов'язані з контролюванням доставки фенофіброєвої кислоти, солей фенофіброєвої кислоти або забуференої фенофіброєвої кислоти (наприклад, потенціал для C max перевищуватиме допустимі (затверджені) межі для референтного лікарського препарату, що містить фенофібрат). Наприклад, лікарські форми з негайним вивільненням, що містять аморфну фенофіброєву кислоту, описані, наприклад, у заявці на патент США № 2005/0148594. Як повідомляється в ній, лікарські форми, які містять аморфну фенофіброєву кислоту, при застосуванні у людини демонструють біодоступність, що є вдвічі вищою за біодоступність капсульної лікарської форми, яка містить фенофібрат, описаної у прикладі 6 зазначеної опублікованої заявки. Внаслідок цього, з огляду на вищезгадану описану різницю у розчинності, активний інгредієнт, а саме фенофібрат, просто не може бути замінений на фенофіброєву кислоту у таких лікарських формах. Таким чином, у даній галузі існує потреба у твердих лікарських формах, які містять фенофіброєву кислоту, солі фенофіброєвої кислоти і/або забуферену фенофіброєву кислоту, де вивільнення фенофіброєвої кислоти, солей фенофіброєвої кислоти і/або буферних розчинів фенофіброєвої кислоти контролюється у такий спосіб, що коли зазначену тверду лікарську форму вводять пацієнту, то C max зазначеної твердої лікарської форми не перевищує 125 % Cmax референтного лікарського препарату, який містить фенофібрат. Коли Cmax зазначених твердих лікарських форм не перевищує 125 % Cmax референтного лікарського препарату, тоді можна було б очікувати, що зазначені тверді лікарські форми могли б забезпечити порівнянний профіль безпеки по відношенню до референтного лікарського препарату. З міркувань ефективності, у даній галузі також існує потреба у твердих лікарських формах фенофіброєвої кислоти, солей фенофіброєвої кислоти і/або буферних розчинів фенофіброєвої кислоти, що демонструють AUC, подібну до AUC таких референтних лікарських препаратів. Крім того, у даній галузі існує потреба у твердих лікарських формах фенофіброєвої кислоти, солей фенофіброєвої кислоти і/або забуференої фенофіброєвої кислоти, які демонструють відсутність значного харчового ефекту при введенні пацієнту за умов ситості або натщесерце. Такі тверді лікарські форми могли б поліпшити згоду пацієнта, даючи пацієнту гнучкість у прийманні зазначеної твердої лікарської форми або за умов ситості, або натщесерце. Однак час і ресурси, необхідні для розробки цих твердих лікарських форм, є значними. Тверді лікарські форми потребують дослідження на придатній експериментальній моделі на тваринах і/або на людях. У випадку, коли твердій лікарській формі не вдається досягнути придатних Cmax і/або AUC, може бути необхідним подальший цикл досліджень in vitro та in vivo. Отже, для фахівців у даній галузі було б корисним, якби могли бути розроблені одна або більше моделей, щоб описати взаємозв'язок і забезпечити кореляцію між властивістю in vitro твердої лікарської форми та відповіддю in vivo (такою як, наприклад, харчовий ефект, біоеквівалентність і C max). 1 UA 100966 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 Такі моделі зменшили б кількість часу і ресурсів, необхідних для розробки таких твердих лікарських форм. Крім того, такі моделі можуть забезпечити розробника рецептур інструкцією щодо розробки і скринінгу твердих лікарських форм. Стислий опис винаходу В одному аспекті даний винахід стосується твердої лікарської форми, що містить активну речовину, де активна речовина є принаймні однією з 2-[4-(4-хлорбензоїл)фенокси]-2-метилпропіонової кислоти, солі 2-[4-(4-хлорбензоїл)фенокси]-2-метил-пропіонової кислоти або забуференої 2-[4-(4-хлорбензоїл)фенокси]-2-метил-пропіонової кислоти, де відсоток лікарської форми, розчиненої у розчиненні in vitro при єдиному рН, становить: (a) менше ніж, або дорівнює, 70 % через тридцять (30) хвилин; (b) принаймні 0,9 % через тридцять (30) хвилин і менше ніж, або дорівнює, 70 % через тридцять (30) хвилин; (c) менше ніж, або дорівнює, 80 % через шістдесят (60) хвилин; (d) принаймні 7,0 % через шістдесят (60) хвилин і менше ніж, або дорівнює, 80 % через шістдесят (60) хвилин; (e) принаймні 0,9 % і менше ніж, або дорівнює, 70 % через тридцять (30) хвилин і становить принаймні 7,0 % і менше ніж, або дорівнює, 80 % через шістдесят (60) хвилин; (f) менше ніж, або дорівнює, 90 % через дев'яносто (90) хвилин; або (g) принаймні 0,9 % і менше ніж, або дорівнює, 70 % через тридцять (30) хвилин, принаймні 7,0 % і менше ніж, або дорівнює, 80 % через шістдесят (60) хвилин і менше ніж, або дорівнює, 90 % через дев'яносто (90) хвилин. Описана вище лікарська форма (а саме, (a)–(g)), після застосування у людини за умов натщесерце, демонструє Сmax, що не перевищує 125 % Cmax референтного лікарського препарату. Зокрема, Cmax описаної вище лікарської форми (а саме (a)–(o)) після застосування у людини за умов натщесерце становить (1) менше ніж Cmax референтного лікарського препарату; (2) принаймні 125 % Cmax референтного лікарського препарату; (3) принаймні 120 % Cmax референтного лікарського препарату; (4) принаймні 115 % Cmax референтного лікарського препарату; (5) принаймні 110 % Cmax референтного лікарського препарату; (6) принаймні 105 % Cmax референтного лікарського препарату; (7) принаймні 100 % Cmax референтного лікарського препарату; (8) принаймні 95 % Cmax референтного лікарського препарату; (9) принаймні 90 % Cmax референтного лікарського препарату; (10) принаймні 85 % Cmax референтного лікарського препарату; або (11) принаймні 80 % Cmax референтного лікарського препарату. Крім того, AUC описаної вище лікарської форми (а саме, (a)–(g)), після застосування у людини за умов натщесерце, становить (1) принаймні 65 % AUC референтного лікарського препарату; (2) принаймні 70 % AUC референтного лікарського препарату; (3) принаймні 75 % AUC референтного лікарського препарату; (4) принаймні 80 % AUC референтного лікарського препарату; (5) принаймні 85 % AUC референтного лікарського препарату; (6) принаймні 90 % AUC референтного лікарського препарату; (7) принаймні 95 % AUC референтного лікарського препарату; (8) принаймні 100 % AUC референтного лікарського препарату; (9) принаймні 105 % AUC референтного лікарського препарату; (10) принаймні 110 % AUC референтного лікарського препарату; (11) принаймні 115 % AUC референтного лікарського препарату; (12) принаймні 120 % AUC референтного лікарського препарату; або (13) принаймні 125 % AUC референтного лікарського препарату. В іншому аспекті даний винахід стосується твердої лікарської форми, що містить активну речовину, де активна речовина є принаймні однією з 2-[4-(4-хлорбензоїл)фенокси]-2-метилпропіонової кислоти, солі 2-[4-(4-хлорбензоїл)фенокси]-2-метил-пропіонової кислоти або забуференої 2-[4-(4-хлорбензоїл)фенокси]-2-метил-пропіонової кислоти, де відсоток лікарської форми, розчиненої у розчиненні in vitro при єдиному рН, (a) через 0,5 години становить принаймні 15,0 % і становить менше ніж, або дорівнює, 57,0 %; (b) через одну (1) годину становить принаймні 40,0 % і менше ніж, або дорівнює, 70,0 %; або (c) через 0,5 години становить принаймні 15,0 % і становить менше ніж, або дорівнює, 57,0 %, і через одну (1) годину становить принаймні 40,0 % і менше ніж, або дорівнює, 70,0 %, і крім того, де профіль розчинення зазначеної твердої лікарської форми підпорядковується кореню квадратному від часу. Описана вище лікарська форма, після застосування у людини за умов натщесерце, становить (1) принаймні 65 % AUC референтного лікарського препарату; (2) принаймні 70 % AUC референтного лікарського препарату; (3) принаймні 75 % AUC референтного лікарського препарату; (4) принаймні 80 % AUC референтного лікарського препарату; (5) принаймні 85 % AUC референтного лікарського препарату; (6) принаймні 90 % AUC референтного лікарського препарату; (7) принаймні 95 % AUC референтного лікарського препарату; (8) принаймні 100 % AUC референтного лікарського препарату; (9) принаймні 105 % AUC референтного лікарського препарату; (10) принаймні 110 % AUC референтного лікарського препарату; (11) принаймні 2 UA 100966 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 115 % AUC референтного лікарського препарату; (12) принаймні 120 % AUC референтного лікарського препарату; або (13) принаймні 125 % AUC референтного лікарського препарату. Крім того, AUC описаної вище лікарської форми після застосування у людини за умов натщесерце становить (1) принаймні 65 % AUC референтного лікарського препарату; (2) принаймні 70 % AUC референтного лікарського препарату; (3) принаймні 75 % AUC референтного лікарського препарату; (4) принаймні 80 % AUC референтного лікарського препарату; (5) принаймні 85 % AUC референтного лікарського препарату; (6) принаймні 90 % AUC референтного лікарського препарату; (7) принаймні 95 % AUC референтного лікарського препарату; (8) принаймні 100 % AUC референтного лікарського препарату; (9) принаймні 105 % AUC референтного лікарського препарату; (10) принаймні 110 % AUC референтного лікарського препарату; (11) принаймні 115 % AUC референтного лікарського препарату; (12) принаймні 120 % AUC референтного лікарського препарату; або (13) принаймні 125 % AUC референтного лікарського препарату. В іншому аспекті даний винахід стосується твердої лікарської форми, що містить активну речовину, де активна речовина є принаймні однією з 2-[4-(4-хлорбензоїл)фенокси]-2-метилпропіонової кислоти, солі 2-[4-(4-хлорбензоїл)фенокси]-2-метил-пропіонової кислоти або забуференої 2-[4-(4-хлорбензоїл)фенокси]-2-метил-пропіонової кислоти, де відсоток лікарської форми, розчиненої у розчиненні in vitro при єдиному рН, становить: (a) принаймні 0,9 % і менше ніж, або дорівнює, 62 % через 0,5 години (тридцять (30) хвилин); (b) принаймні 7,0 % і менше ніж, або дорівнює, 71,0 % через одну (1) годину; або (c) принаймні 0,9 % і менше ніж, або дорівнює, 62 % через 0,5 години (тридцять (30) хвилин), і принаймні 7,0 % і менше ніж, або дорівнює, 71,0 % через одну (1) годину. Описана вище лікарська форма (а саме, (a)–(c)), після застосування у людини за умов натщесерце, демонструє Сmax, що не перевищує 125 % Cmax референтного лікарського препарату. Зокрема, Cmax описаної вище лікарської форми (а саме (a)–(o)) після застосування у людини за умов натщесерце становить (1) менше ніж Cmax референтного лікарського препарату; (2) принаймні 125 % Cmax референтного лікарського препарату; (3) принаймні 120 % Cmax референтного лікарського препарату; (4) принаймні 115 % Cmax референтного лікарського препарату; (5) принаймні 110 % Cmax референтного лікарського препарату; (6) принаймні 105 % Cmax референтного лікарського препарату; (7) принаймні 100 % Cmax референтного лікарського препарату; (8) принаймні 95 % Cmax референтного лікарського препарату; (9) принаймні 90 % Cmax референтного лікарського препарату; (10) принаймні 85 % Cmax референтного лікарського препарату; або (11) принаймні 80 % Cmax референтного лікарського препарату. Крім того, AUC описаної вище лікарської форми (а саме, (a)–(c)) після застосування у людини за умов натщесерце становить (1) принаймні 65 % AUC референтного лікарського препарату; (2) принаймні 70 % AUC референтного лікарського препарату; (3) принаймні 75 % AUC референтного лікарського препарату; (4) принаймні 80 % AUC референтного лікарського препарату; (5) принаймні 85 % AUC референтного лікарського препарату; (6) принаймні 90 % AUC референтного лікарського препарату; (7) принаймні 95 % AUC референтного лікарського препарату; (8) принаймні 100 % AUC референтного лікарського препарату; (9) принаймні 105 % AUC референтного лікарського препарату; (10) принаймні 110 % AUC референтного лікарського препарату; (11) принаймні 115 % AUC референтного лікарського препарату; (12) принаймні 120 % AUC референтного лікарського препарату; або (13) принаймні 125 % AUC референтного лікарського препарату. В іншому аспекті даний винахід стосується твердої лікарської форми, що містить активну речовину, де активна речовинає принаймні однією з 2-[4-(4-хлорбензоїл)фенокси]-2-метилпропіонової кислоти, солі 2-[4-(4-хлорбензоїл)фенокси]-2-метил-пропіонової кислоти або забуференої 2-[4-(4-хлорбензоїл)фенокси]-2-метил-пропіонової кислоти, де відсоток лікарської форми, розчиненої у розчиненні in vitro при єдиному рН, через: (a) одну (1) годину становить принаймні 7,0 %; (b) дві (2) години становить принаймні 16,0 %; (c) три (3) години становить принаймні 24,0 %; (d) три з половиною (3,5) години становить принаймні 28,0 %; (e) чотири (4) години становить принаймні 29,0 %; (f) одну (1) годину становить принаймні 7,0 %, і через дві (2) години становить принаймні 16,0 %; (g) одну (1) годину становить принаймні 7,0 %, через дві (2) години становить принаймні 16,0 %, і через три (3) години становить принаймні 24,0 %; (h) одну (1) годину становить принаймні 7,0 %, через дві (2) години становить принаймні 16,0 %, через три (3) години становить принаймні 24,0 %, і через три з половиною (3,5) години становить принаймні 28,0 %; (i) одну (1) годину становить принаймні 7,0 %, через дві (2) години становить принаймні 16,0 %, через три (3) години становить принаймні 24,0 %, через три з половиною (3,5) години становить принаймні 28,0 %, і через чотири (4) години становить принаймні 29,0 %; (j) одну (1) годину становить менше ніж, або дорівнює, 41,0 %; (k) через дві (2) години становить 3 UA 100966 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 менше ніж, або дорівнює, 79,0 %; (l) одну (1) годину становить менше ніж, або дорівнює, 41,0 %, і через дві (2) години становить менше ніж, або дорівнює, 79,0 %; (m) одну (1) годину становить від 7,0 % до 41,0 %; (n) дві (2) години становить від 16,0 % до 79,0 %; або (o) одну (1) годину становить від 7,0 % до 41,0 %, і через дві (2) години становить від 16,0 % до 79,0 %. Описана вище лікарська форма (а саме, (a)–(o)), після застосування у людини за умов натщесерце, демонструє Cmax, що не перевищує 125 % Cmax референтного лікарського препарату. Зокрема, Cmax описаної вище лікарської форми (а саме (a)–(o)) після застосування у людини за умов натщесерце становить (1) менше ніж Cmax референтного лікарського препарату; (2) принаймні 125 % Cmax референтного лікарського препарату; (3) принаймні 120 % Cmax референтного лікарського препарату; (4) принаймні 115 % Cmax референтного лікарського препарату; (5) принаймні 110 % Cmax референтного лікарського препарату; (6) принаймні 105 % Cmax референтного лікарського препарату; (7) принаймні 100 % Cmax референтного лікарського препарату; (8) принаймні 95 % Cmax референтного лікарського препарату; (9) принаймні 90 % Cmax референтного лікарського препарату; (10) принаймні 85 % Cmax референтного лікарського препарату; або (11) принаймні 80 % Cmax референтного лікарського препарату. Крім того, AUC описаної вище лікарської форми (а саме, (a)–(o)) після застосування у людини за умов натщесерце становить (1) принаймні 65 % AUC референтного лікарського препарату; (2) принаймні 70 % AUC референтного лікарського препарату; (3) принаймні 75 % AUC референтного лікарського препарату; (4) принаймні 80 % AUC референтного лікарського препарату; (5) принаймні 85 % AUC референтного лікарського препарату; (6) принаймні 90 % AUC референтного лікарського препарату; (7) принаймні 95 % AUC референтного лікарського препарату; (8) принаймні 100 % AUC референтного лікарського препарату; (9) принаймні 105 % AUC референтного лікарського препарату; (10) принаймні 110 % AUC референтного лікарського препарату; (11) принаймні 115 % AUC референтного лікарського препарату; (12) принаймні 120 % AUC референтного лікарського препарату; або (13) принаймні 125 % AUC референтного лікарського препарату. У ще одному аспекті даний винахід стосується твердої лікарської форми, що містить активну речовину, де активна речовина є принаймні однією з 2-[4-(4-хлорбензоїл)фенокси]-2-метилпропіонової кислоти, солі 2-[4-(4-хлорбензоїл)фенокси]-2-метил-пропіонової кислоти або забуференої 2-[4-(4-хлорбензоїл)фенокси]-2-метил-пропіонової кислоти, де відсоток лікарської форми, розчиненої у розчиненні in vitro при єдиному рН, через: (a) одну (1) годину становить принаймні 9,0 %; (b) дві (2) години становить принаймні 21,0 %; (c) три (3) години становить принаймні 34,0 %; (d) три з половиною (3,5) години становить принаймні 39,0 %; (e) чотири (4) години становить принаймні 44,0 %; (f) одну (1) годину становить принаймні 7,0 %, і через дві (2) години становить принаймні 21,0 %; (g) одну (1) годину становить принаймні 9,0 %, через дві (2) години становить принаймні 21,0 %, і через три (3) години становить принаймні 34,0 %; (h) одну (1) годину становить принаймні 9,0 %, через дві (2) години становить принаймні 21,0 %, через три (3) години становить принаймні 34,0 %, і через три з половиною (3,5) години становить принаймні 39,0 %; (i) одну (1) годину становить принаймні 9,0 %, через дві (2) години становить принаймні 21,0 %, через три (3) години становить принаймні 34,0 %, через три з половиною (3,5) години становить принаймні 39,0 %, і через чотири (4) години становить принаймні 44,0 %; (j) одну (1) годину становить від 9,0 % до 41,0 %; (k) дві (2) години становить від 21,0 % до 79,0 %; або (l) одну (1) годину становить від 9,0 % до 41,0 %, і через дві (2) години становить від 21,0 % до 79,0 %. Описана вище лікарська форма (а саме, (a)–(l)), після застосування у людини за умов натщесерце, демонструє Сmax, що не перевищує 125 % Cmax референтного лікарського препарату. Зокрема, Cmax описаної вище лікарської форми (а саме (a)–(o)) після застосування у людини за умов натщесерце становить (1) менше ніж Cmax референтного лікарського препарату; (2) принаймні 125 % Cmax референтного лікарського препарату; (3) принаймні 120 % Cmax референтного лікарського препарату; (4) принаймні 115 % Cmax референтного лікарського препарату; (5) принаймні 110 % Cmax референтного лікарського препарату; (6) принаймні 105 % Cmax референтного лікарського препарату; (7) принаймні 100 % Cmax референтного лікарського препарату; (8) принаймні 95 % Cmax референтного лікарського препарату; (9) принаймні 90 % Cmax референтного лікарського препарату; (10) принаймні 85 % Cmax референтного лікарського препарату; або (11) принаймні 80 % Cmax референтного лікарського препарату. Крім того, AUC описаної вище лікарської форми (а саме, (a)–(l)) після застосування у людини за умов натщесерце становить (1) принаймні 65 % AUC референтного лікарського препарату; (2) принаймні 70 % AUC референтного лікарського препарату; (3) принаймні 75 % AUC референтного лікарського препарату; (4) принаймні 80 % AUC референтного лікарського препарату; (5) принаймні 85 % AUC референтного лікарського препарату; (6) принаймні 90 % 4 UA 100966 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 AUC референтного лікарського препарату; (7) принаймні 95 % AUC референтного лікарського препарату; (8) принаймні 100 % AUC референтного лікарського препарату; (9) принаймні 105 % AUC референтного лікарського препарату; (10) принаймні 110 % AUC референтного лікарського препарату; (11) принаймні 115 % AUC референтного лікарського препарату; (12) принаймні 120 % AUC референтного лікарського препарату; або (13) принаймні 125 % AUC референтного лікарського препарату. У ще одному аспекті даний винахід стосується твердої лікарської форми, що містить активну речовину, де активна речовина є принаймні однією з 2-[4-(4-хлорбензоїл)фенокси]-2-метилпропіонової кислоти, солі 2-[4-(4-хлорбензоїл)фенокси]-2-метил-пропіонової кислоти або забуференої 2-[4-(4-хлорбензоїл)фенокси]-2-метил-пропіонової кислоти, де зазначена тверда лікарська форма демонструє різницю між розчиненням in vitro при подвійному рН і розчиненням in vitro при єдиному рН (a) від -10,0 до 17,0; (b) від -10,0 до 9,0; або (c) від -10,0 до 2,0; і, крім того, де зазначене розчинення при подвійному рН і при єдиному рН визначають кожне через дві (2) години. AUC описаної вище твердої лікарської форми при пероральному застосуванні у людини в стані ситості суттєво не відрізняється, коли порівнювати її з AUC зазначеної лікарської форми при пероральному застосуванні у людини в стані натщесерце. Крім того, AUC зазначеної лікарської форми за умов ситості, розділена на AUC зазначеної лікарської форми за умов натщесерце, становить між (a) 0,7 і 1,43; або (b) 0,80 і 1,25. Додатково, описана вище лікарська форма після застосування у людини за умов натщесерце демонструє С max, що не перевищує 125 % Cmax референтного лікарського препарату. Зокрема, Cmax описаної вище лікарської форми після застосування у людини за умов натщесерце становить (1) менше ніж C max референтного лікарського препарату; (2) принаймні 125 % Cmax референтного лікарського препарату; (3) принаймні 120 % Cmax референтного лікарського препарату; (4) принаймні 115 % Cmax референтного лікарського препарату; (5) принаймні 110 % Cmax референтного лікарського препарату; (6) принаймні 105 % Cmax референтного лікарського препарату; (7) принаймні 100 % Cmax референтного лікарського препарату; (8) принаймні 95 % Cmax референтного лікарського препарату; (9) принаймні 90 % Cmax референтного лікарського препарату; (10) принаймні 85 % Cmax референтного лікарського препарату; або (11) принаймні 80 % Cmax референтного лікарського препарату. У ще одному аспекті даний винахід стосується твердої лікарської форми, що містить активну речовину, де активна речовина є принаймні однією з 2-[4-(4-хлорбензоїл)фенокси]-2-метилпропіонової кислоти, солі 2-[4-(4-хлорбензоїл)фенокси]-2-метил-пропіонової кислоти або забуференої 2-[4-(4-хлорбензоїл)фенокси]-2-метил-пропіонової кислоти, де зазначена тверда лікарська форма має прогнозовану  відносної Сmax від (a) -0,2 до +0,8; або (b) від -0,2 до +0,2. AUC описаної вище твердої лікарської форми при пероральному застосуванні у людини в стані ситості суттєво не відрізняється, коли порівнювати її з AUC зазначеної лікарської форми при пероральному застосуванні у людини в стані натщесерце. Крім того, AUC зазначеної лікарської форми за умов ситості, розділена на AUC зазначеної лікарської форми за умов натщесерце, становить між (a) 0,7 і 1,43; або (b) 0,80 і 1,25. Додатково, описана вище лікарська форма після застосування у людини за умов натщесерце демонструє С max, що не перевищує 125 % Cmax референтного лікарського препарату. Зокрема, Cmax описаної вище лікарської форми після застосування у людини за умов натщесерце становить (1) менше ніж C max референтного лікарського препарату; (2) принаймні 125 % Cmax референтного лікарського препарату; (3) принаймні 120 % Cmax референтного лікарського препарату; (4) принаймні 115 % Cmax референтного лікарського препарату; (5) принаймні 110 % Cmax референтного лікарського препарату; (6) принаймні 105 % Cmax референтного лікарського препарату; (7) принаймні 100 % Cmax референтного лікарського препарату; (8) принаймні 95 % Cmax референтного лікарського препарату; (9) принаймні 90 % Cmax референтного лікарського препарату; (10) принаймні 85 % Cmax референтного лікарського препарату; або (11) принаймні 80 % Cmax референтного лікарського препарату. У ще одному аспекті даний винахід стосується нових пероральних фармацевтичних композицій, що містять принаймні одну активну речовину, де активна речовина є принаймні однією з 2-[4-(4-хлорбензоїл)фенокси]-2-метил-пропіонової кислоти, солі 2-[4-(4хлорбензоїл)фенокси]-2-метил-пропіонової кислоти, забуференої 2-[4-(4-хлорбензоїл)фенокси]2-метил-пропіонової кислоти або сумішшю принаймні однієї з 2-[4-(4-хлорбензоїл)фенокси]-2метил-пропіонової кислоти, солі 2-[4-(4-хлорбензоїл)фенокси]-2-метил-пропіонової кислоти або забуференої 2-[4-(4-хлорбензоїл)фенокси]-2-метил-пропіонової кислоти. У ще одному аспекті даний винахід стосується нових пероральних фармацевтичних композицій з модифікованим вивільненням, що містять принаймні одну активну речовину, де активна речовина є принаймні однією з 2-[4-(4-хлорбензоїл)фенокси]-2-метил-пропіонової 5 UA 100966 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 кислоти, солі 2-[4-(4-хлорбензоїл)фенокси]-2-метил-пропіонової кислоти, забуференої 2-[4-(4хлорбензоїл)фенокси]-2-метил-пропіонової кислоти або сумішшю принаймні однієї з 2-[4-(4хлорбензоїл)фенокси]-2-метил-пропіонової кислоти, солі 2-[4-(4-хлорбензоїл)фенокси]-2-метилпропіонової кислоти або забуференої 2-[4-(4-хлорбензоїл)фенокси]-2-метил-пропіонової кислоти. Необов'язково, зазначені композиції можуть містити принаймні один механізм регулювання швидкості, принаймні одне кишковорозчинне покриття, або будь-яке поєднання принаймні одного механізму регулювання швидкості і принаймні одного кишковорозчинного покриття. У додатковому аспекті пероральні фармацевтичні композиції з модифікованим вивільненням за даним винаходом можуть включати принаймні одну внутрішню частину. Внутрішня частина композиції за даним винаходом може містити принаймні одну активну речовину. Наприклад, внутрішня частина може містити принаймні одну з 2-[4-(4-хлорбензоїл)фенокси]-2-метилпропіонової кислоти, солей 2-[4-(4-хлорбензоїл)фенокси]-2-метил-пропіонової кислоти або забуференої 2-[4-(4-хлорбензоїл)фенокси]-2-метил-пропіонової кислоти. Альтернативно, внутрішня частина може містити суміш принаймні однієї з 2-[4-(4-хлорбензоїл)фенокси]-2метил-пропіонової кислоти, солі 2-[4-(4-хлорбензоїл)фенокси]-2-метил-пропіонової кислоти або забуференої 2-[4-(4-хлорбензоїл)фенокси]-2-метил-пропіонової кислоти. Необов'язково, внутрішня частина також може містити принаймні один механізм регулювання швидкості. Описана вище внутрішня частина може бути оточена або вкрита принаймні одним шаром, що не регулює швидкість, принаймні одним механізмом регулювання швидкості, принаймні одним кишковорозчинним покриттям або будь-якими їхніми поєднаннями. Наприклад, внутрішня частина може бути оточена кишковорозчинним покриттям. Альтернативно, внутрішня частина може бути оточена або вкрита шаром, що не регулює швидкість. Необов'язково, цей шар, що не регулює швидкість, може бути оточений або вкритий механізмом регулювання швидкості, кишковорозчинним покриттям або поєднанням механізму регулювання швидкості і кишковорозчинного покриття. Альтернативно, внутрішня частина може бути оточена або вкрита механізмом регулювання швидкості. Цей механізм регулювання швидкості може бути оточений або вкритий шаром, що не регулює швидкість, кишковорозчинним покриттям або поєднанням механізму, що не регулює швидкість, і кишковорозчинного покриття. В іншому аспекті внутрішня частина може містити інертний субстрат. Цей інертний субстрат може бути вкритий принаймні однією з 2-[4-(4-хлорбензоїл)фенокси]-2-метил-пропіонової кислоти, солей 2-[4-(4-хлорбензоїл)фенокси]-2-метил-пропіонової кислоти, забуференої 2-[4-(4хлорбензоїл)фенокси]-2-метил-пропіонової кислоти або сумішшю принаймні однієї з 2-[4-(4хлорбензоїл)фенокси]-2-метил-пропіонової кислоти, солі 2-[4-(4-хлорбензоїл)фенокси]-2-метилпропіонової кислоти або забуференої 2-[4-(4-хлорбензоїл)фенокси]-2-метил-пропіонової кислоти. Цей вкритий субстрат може бути оточений або вкритий принаймні одним шаром, що не регулює швидкість, принаймні одним механізмом регулювання швидкості, принаймні одним кишковорозчинним покриттям або будь-якими їхніми поєднаннями. Наприклад, внутрішня частина може бути оточена кишковорозчинним покриттям. Альтернативно, субстрат може бути оточений або вкритий шаром, що не регулює швидкість. Необов'язково, цей шар, що не регулює швидкість, може бути оточений або вкритий механізмом регулювання швидкості, кишковорозчинним покриттям або поєднанням механізму регулювання швидкості і кишковорозчинного покриття. Альтернативно, цей субстрат може бути оточений або вкритий механізмом регулювання швидкості. Цей механізм регулювання швидкості може бути оточений або вкритий шаром, що не регулює швидкість, кишковорозчинним покриттям або поєднанням механізму, що не регулює швидкість, і кишковорозчинного покриття. Описані тут композиції з модифікованим вивільненням можуть містити принаймні один фармацевтично прийнятний наповнювач. Може бути використаний або включений будь-який фармацевтично прийнятний наповнювач, що є придатним для використання у композиції за даним винаходом, наприклад, але не обмежуючись ними, наповнювачі, зв'язувальні речовини, змащувальні речовини, речовини, що сприяють ковзанню, речовини, що підвищують розчинність, суспендувальні речовини, підсолоджувачі і/або ароматизатори, консерванти, буферні розчини, змочувальні речовини, дезінтегрувальні речовини, шипучі речовини, поверхнево-активні речовини, зволожувальні речовини, уповільнювачі розчинення та їхні поєднання. Принаймні один механізм регулювання швидкості, описаний тут, може бути використаний у суміші, що містить активні речовини або покриття (мембрану), що оточує активні речовини. При використанні як суміші, що містить активні речовини, механізм регулювання швидкості, використовуваний у композиції за даним винаходом, може бути гідрофільними речовинами, гідрофобними речовинами або їхніми поєднаннями. Додатково, механізм регулювання 6 UA 100966 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 швидкості за даним винаходом може необов'язково включати будь-який фармацевтично прийнятний наповнювач, що може допомогти модулювати гідрофільність і/або гідрофобність гідрофільних і/або гідрофобних речовин. Приклади гідрофільних речовин, які можуть бути використані, включають, але не обмежуються ними, целюлози (такі як гідроксипропілметилцелюлози, гідроксипропілцелюлози і гідроксіетилцелюлози), поліоксіетилени, поліетиленгліколі, ксантанові смоли, альгінати, полівінілпіролідони, крохмалі, сітчасті гомополімери і співполімери акрилової кислоти та їхні поєднання. Гідрофобні речовини, які можуть бути використані, включають, але не обмежуються ними, воски або водонерозчинні речовини. Приклади восків, які можуть бути використані, включають, але не обмежуються ними, природні і синтетичні воски, такі як карнаубський віск, бджолиний віск, канделільський віск, парафінові воски та їхні поєднання. Водонерозчинні речовини, які можуть бути використані, ® включають, але не обмежуються ними, співполімери амоніометакрилату (такі як Eudragit RL100 і RS100), целюлозу, етилцелюлозу, ацетати целюлози, целюлози ацетат бутират, целюлози ® ацетат пропіонат, співполімери складного ефіру метакрилової кислоти (такі як Eudragit NE30D), мікрокристалічну целюлозу і двохосновний кальцію фосфат та їхні поєднання. При використанні як покриття (мембрани), що оточує активну речовину (речовини), механізм регулювання ® ® швидкості включає, але не обмежується ними, етилцелюлозу (таку як Surelease і Aquacoat ® ECD), співполімери амоніометакрилату (такі як Eudragit RL30D і RS30D) та співполімери ® складного ефіру метакрилової кислоти (такі як Eudragit NE30D). Як описано тут раніше, композиція за даним винаходом може містити один або більшу кількість шарів, що не регулюють швидкість, мембран або покриттів. Локалізація шару, що не регулює швидкість, у композиції не є критичною. Наприклад, шар, що не регулює швидкість, може бути розташований між принаймні однією внутрішньою частиною і кишковорозчинним покриттям або механізмом регулювання швидкості. Альтернативно, шар, що не регулює швидкість, може оточувати або вкривати кишковорозчинне покриття або механізм регулювання швидкості. Шар, що не регулює швидкість, може бути виготовлений з одного або більшої кількості полімерів, а також інших інгредієнтів, відомих у даній галузі, таких як, але не обмежуючись ними, пластифікатори, пігменти/речовини, що надають непрозорості, тощо. Приклади полімерів, які можуть бути використані, включають, але не обмежуються ними, гідроксипропілметилцелюлозу, гідроксипропілцелюлозу, метилцелюлозу, eтилцелюлозу, полівініловий спирт і поліетиленгліколь. Приклади пластифікаторів, які можуть бути використані, включають, але обмежуються ними, поліетиленгліколь (поліетиленгліколі), гліцерин, триацетин, триетилцитрат, діетилфталат і мінеральні масла. Приклади пігментів/речовин, що надають непрозорості, які можуть бути використані, включають, але не обмежуються ними, водорозчинні барвники, пігменти і природні продукти. Як також обговорювалося тут раніше, композиції за даним винаходом можуть також включати принаймні одне кишковорозчинне покриття. У даному винаході може бути використане будь-яке кишковорозчинне покриття, включаючи, але не обмежуючись ними, розчини або дисперсії метакрилової кислоти і співполімери складного ефіру метакрилової кислоти, целюлози ацетат фталат, гідроксипропілметилцелюлози фталат, гідроксипропілметилцелюлози ацетат сукцинат, полівініл ацетат фталат, співполімери етилакрилату/метакрилової кислоти, целюлози ацетат тримелітат, шелак та їхні поєднання. Додатково, кишковорозчинне покриття, використовуване у композиціях за даним винаходом, може бути створене у вигляді одиничного шару або багатошарової плівки. Товщина покриття легко може бути визначена фахівцями у даній галузі, але вона повинна бути достатньою, щоб захистити композицію у кислому середовищі шлунка. Композиції за даним винаходом можуть, крім того, містити активні речовини, що відрізняються від 2-[4-(4-хлорбензоїл)фенокси]-2-метил-пропіонової кислоти, солей 2-[4-(4хлорбензоїл)фенокси]-2-метил-пропіонової кислоти або забуференої 2-[4-(4хлорбензоїл)фенокси]-2-метил-пропіонової кислоти. Локалізація цих інших речовин у композиції не є критичною. Альтернативно, композиції за даним винаходом можуть бути введені спільно з однією або більшою кількістю окремих лікарських форм, що містять одну або більшу кількість речовин, які відрізняються від 2-[4-(4-хлорбензоїл)фенокси]-2-метил-пропіонової кислоти, солей 2-[4-(4-хлорбензоїл)фенокси]-2-метил-пропіонової кислоти і/або забуференої 2-[4-(4хлорбензоїл)фенокси]-2-метил-пропіонової кислоти. Приклади інших речовин, що відрізняються від 2-[4-(4-хлорбензоїл)фенокси]-2-метил-пропіонової кислоти, солей 2-[4-(4хлорбензоїл)фенокси]-2-метил-пропіонової кислоти або забуференої 2-[4-(4хлорбензоїл)фенокси]-2-метил-пропіонової кислоти, які можуть бути використані, включають, але не обмежуються ними, речовини, що регулюють обмін ліпідів (такі як, але не обмежуючись ними, аторвастатин, симвастатин, флувастатин, правастатин, ловастатин, церівастатин, 7 UA 100966 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 розувастатин, пітавастатин, клофіброєва кислота, ніацин/нікотинова кислота, торцетрапіб, колестипол, етилові ефіри омега-3 кислоти, колесевелам, холестирамін, езетиміб, MD-0727, гемфіброзил або пробукол); антигіпертензивні засоби (такі як, але не обмежуючись ними, амлодипін, беназеприл, бенидипін, кандесартан, каптоприл, карведилол, дародипін, дилітазем, діазоксид, доксазосин, еналаприл, еплеронон, епросартан, фелодипін, фенолдопам, фозиноприл, гуанабенз, ілопрост, ірбесартан, ісрадипін, леркардинипін, лізиноприл, лосартан, міноксидил, небіволол, нікардипін, ніфедипін, німодипін, нісолдипін, омапатрилат, феноксибензамін, празосин, хінаприл, резерпін, семотіадил, ситакссентан, теразосин, телмісартан, лабетолол, триамтерен, метопролол, метилдопа, раміприл, олмесартан, тимолол, верапаміл, клонідин, надолол, бендрометіазид, торсемід, гідрохлортіазид, спінронолактон, периндоприл, гідралазин, бетаксолол, фуросемід, пенбутолол, ацебутолол, атенолол, бісопролол, надолол, піндолол, пропранолол, індапамід, трандолоприл, амілорид, моекзиприл, метозолон або валсартан); протидіабетичні засоби (такі як, але не обмежуючись ними, акарбоза, інсулін для перорального застосування, ацетогексамід, хлорпропамід, сиглітазон, фарглітазар, глібенкламід, гліклазид, гліпізид, глюкагон, глібурид, глімепірид, миглітол, піоглітазон, натеглінід, пімагедин, репаглінід, розиглітазон, толазамід, толбутамід, триампретин або троглітазон); засоби для схуднення (такі як, але не обмежуючись ними, фентермін, фендиметразин, бензфетамін, діетилпропіон, сибутрамін, орлістат або римонабант); антиретровірусні засоби (такі як, але не обмежуючись ними, ампренавір, типринавір, ламівудин, індинавір, емтрицитабін, абакавір, енфувіртид, сахінавір, лопінавір, ритонавір, фосампренавір, делавірадин мезилат, зидовудин, атазанавір, ефавіренц, тенофівір, диданозин, нелфінавір, невірапин або ставудин); антитромбоцитарні засоби (такі як, але не обмежуючись ними, аспірин, цилостазол або пентоксифілін); або вітаміни, мінерали чи поєднання вітамінів і мінералів (такі як, але не обмежуючись ними, фолієва кислота, кальцій або залізо). Стислий опис фігур Фігура 1 показує прогнозування Cmax харчового ефекту in vivo з відмінностей розчинення in vitro у моменти часу 0,5, 1,0 і 2,0 години. Фігура 2 показує прогнозування Cmax харчового ефекту in vivo з відмінностей розчинення in vitro у момент часу 2,0 години. Фігура 3 показує профілі розчинення композицій 1-13 з використанням методу єдиного рН. Фігура 4 показує профілі розчинення композицій 1-13 з використанням методу подвійного рН. Детальний опис винаходу I. Визначення Як вжито у цьому патентному описі і прикладеній формулі винаходу, форми однини включають посилання на множину, якщо тільки контекст чітко не диктує протилежне. Так, наприклад, посилання на "активну речовину" включає одну активну речовину, а також дві або більше різні активні речовини у поєднанні, посилання на "наповнювач" включає суміші двох або більше наповнювачів, а також один наповнювач, тощо. В описі та формулі винаходу даного винаходу, буде використана нижченаведена термінологія, відповідно до визначень, викладених нижче. Як вжито тут, термін "приблизно" використовують як синонім терміну "біля". Ілюстративно, використання терміну "приблизно" вказує, що величини незначно виходять за межі наведених значень, а саме, плюс або мінус 10 %. Таким чином, такі дозування входять до обсягу пунктів формули винаходу, що перераховують терміни "приблизно" і "біля". Як вжито тут, термін "AUC" стосується площі під фармакокінетичною кривою "концентрація у плазмі-час" для активної речовини, яку розраховують, використовуючи формулу трапецій. Термін "AUCt" означає площу під фармакокінетичною кривою "концентрація у плазмі-час" із часом від 0 до 120 годин після застосування, в одиницях нггод./мл, яку визначають, використовуючи формулу трапеції. Термін "AUC” означає площу під фармакокінетичною кривою "концентрація у плазмі-час" із часом від 0 до нескінченності. AUC розраховують як AUCt+LMT/(-), де "LMT" є останньою вимірною концентрацією у плазмі і  є константою швидкості елімінації кінцевої фази. Якщо тут не зазначене інше, наведене значення для AUC є центральним значенням AUC. Як вжито тут, терміни "активна речовина", "фармакологічно активна речовина" і "лікарський препарат" використовують тут як взаємозамінні при посиланні на 2-[4-(4-хлорбензоїл)фенокси]2-метил-пропіонову кислоту. Ці терміни також включають солі і забуферену 2-[4-(4хлорбензоїл)фенокси]-2-метил-пропіонову кислоту. Коли використовують терміни "активна речовина", "фармакологічно активна речовина" і "лікарський препарат", слід розуміти, що заявники мали намір включити 2-[4-(4-хлорбензоїл)фенокси]-2-метил-пропіонову кислоту per se, 8 UA 100966 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 а також солі і забуферену 2-[4-(4-хлорбензоїл)фенокси]-2-метил-пропіонову кислоту. Солі 2-[4(4-хлорбензоїл)фенокси]-2-метил-пропіонової кислоти включають, але не обмежуються ними, холін, етаноламін, діетаноламін, дициклогексиламін, трометамін, лізин, піперазин, кальцій і трометамін. Приклади протиіонів, які можуть бути використані для забезпечення забуференої 2[4-(4-хлорбензоїл)фенокси]-2-метил-пропіонової кислоти, включають, але не обмежуються ними, кальцію гідроксид, холіну гідроксид, діетилетаноламін, діетаноламін, етилендіамін, гуанідин, магнію гідроксид, меглумін, етаноламін, піперазин, піперидин, натрію гідроксид, триетиламін, трометамін, бензатин, бензол-етанамін, аденін, алюмінію гідроксид, амонію гідроксид, цитозин, діетиламін, глюкозамін, гуанін, нікотинамід, калію гідроксид, цинку гідроксид, гідрабамін, трибутиламін, деанол, еполамін, літію гідроксид, прокаїн, піридоксин, триетаноламін, орнітин, гліцин, лізин, аргінін, валін, серин, пролін, аспарагінову кислоту, аланін, ізолейцин, лейцин, метіонін або тренін. Твердий стан активної речовини, використовуваної у приготуванні твердих лікарських форм за даним винаходом, не є критичним. Наприклад, активна речовина, використовувана у приготуванні твердої лікарської форми, може бути аморфною або кристалічною. Кінцева лікарська форма містить принаймні таку кількість кристалічної активної речовини, яку можна виявити. Кристалічну природу активної речовини можна виявити, використовуючи порошковий рентгеноструктурний аналіз, диференціальну сканувальну калориметрію або будь-які інші методи, відомі у даній галузі. Як описано тут, два продукти, тверді лікарські форми або методи розглядають як "біоеквівалентні", якщо 90 % довірчий інтервал для порівняння AUC між двома композиціями становить від 0,70 до 1,43, більш переважно, довірчий інтервал становить від 0,80 до 1,25. Як вжито тут, термін "CL/F" стосується явного перорального кліренсу і його розраховують шляхом ділення дози на AUC. Як вжито тут, термін "Cmax" стосується максимальної концентрації 2-[4-(4хлорбензоїл)фенокси]-2-метил-пропіонової кислоти, що спостерігається в плазмі. Якщо тут не зазначене інше, наведене значення для Cmax є центральним значенням Cmax. Як вжито тут, термін "уповільнене вивільнення" стосується типу модифікованого вивільнення, де лікарська форма лікарського препарату демонструє часову затримку між пероральним застосуванням лікарської форми лікарського препарату і вивільненням лікарського препарату із зазначеної лікарської форми. Системи переривчастого вивільнення (також відомого як "пульсуюче вивільнення лікарського препарату") і використання кишковорозчинних покриттів, які добре відомі фахівцям у даній галузі, є прикладами механізмів уповільненого вивільнення. Як вжито тут, фраза "дельта часу розчинення" або “disst" стосується такої формули: disst = розчинення через час t (використовуючи метод подвійного рН) – розчинення через час t (використовуючи метод єдиного рН). Наприклад, час ("t") може становити 0,5 години (30 хвилин), 1,0 годину, 2,0 години, тощо. Як вжито тут, "diss0,5год" стосується величини або числа, одержаних з різниці у вивільненні при вимірюванні з використанням тесту на розчинення in vitro при подвійному рН через 0,5 години (30 хвилин) для лікарської форми і розчинення in vitro при єдиному рН через 0,5 години (30 хвилин) для тієї ж зазначеної лікарської форми. Як вжито тут, "diss1,0год" стосується величини або числа, одержаних з різниці у вивільненні при вимірюванні з використанням тесту на розчинення in vitro при подвійному рН через одну (1) годину для лікарської форми і розчинення in vitro при єдиному рН через одну (1) годину для тієї ж зазначеної лікарської форми. Як вжито тут, "diss2,0год" стосується величини або числа, одержаних з різниці у вивільненні при вимірюванні з використанням тесту на розчинення in vitro при подвійному рН через дві (2) години для лікарської форми і розчинення in vitro при єдиному рН через дві (2) години для тієї ж зазначеної лікарської форми. Як вжито тут, фрази "розчинення при подвійному рН", "подвійний рН" або "система подвійного рН", які вживають тут як взаємозамінні, стосуються методу, описаного нижче у таблиці 1: 9 UA 100966 C2 Таблиця 1 Параметр Прилад Перемішування Середовище Моменти часу відбору зразків Умови Прилад 2 Фармакопеї США (USP 29 NF 24) 50 обертів/хвилину4 % Дві стадії: Кислотна стадія: – 500 мл буферу 0,05 M фосфату натрію + 0,2 M NaCl, 500 мл, pH 3,5±0,05, підтримують при 37±0,5 °C протягом 2 годин Буферна стадія: – супроводжувана 400 мл 0,05 M фосфату натрію (pH біля 11,5), які додають до середовища кислотної стадії до загального об'єму 900 мл, і кінцевий pH 6,8 підтримують при 37±0,5 °C 2,25-12 годин (час відбору зразків починаються з додавання по краплях лікарських форм у буфері 0,05 M фосфату натрію + 0,2 M NaCl (pH 3,5)) УФспектрофотометричний At 300 нм аналіз 5 10 15 Для уникнення сумнівів, у системі подвійного рН вимірювання відсотка (%) активної речовини, розчиненої у зазначеній системі, починається після того, як лікарську форму або композицію витримували протягом двох (2) годин у середовищі кислотної стадії, pH 3,5. Наприклад, кількість активної речовини X, розчиненої через 30 хвилин у системі подвійного рН, вимірюють через дві (2) години і тридцять (30) хвилин після додавання середовища кислотної стадії. Лікарська форма або композиція, що містить активну речовину X, проводить початкові дві (2) години у середовищі кислотної стадії. Після того, як лікарську форму витримували протягом двох (2) годин на кислотній стадії з pH 3,5, додавали 400 мл 0,05 M фосфату натрію (pH біля 11,5) до 500 мл буферу 0,05 M фосфату натрію + 0,2 M NaCl (pH 3,5), одержуючи буфер 0,05 M фосфату натрію з pH 6,8±0,05. Кількість розчиненої активної речовини (а саме відсоток (%) розчинення) вимірювали через тридцять (30) хвилин після додавання середовища буферної стадії. Відсоток (%) розчинення, виміряний за допомогою цього методу подвійного рН, був нормалізований до концентрації лікарської форми. Як вжито тут, фрази "розчинення при єдиному рН", "єдиний рН" або "система єдиного рН", які вживають тут як взаємозамінні, стосуються методу, описаного нижче у таблиці 2: Таблиця 2 Параметр Прилад Перемішування Середовище Умови Прилад 2 Фармакопеї США (USP 29 NF 24) 50 обертів/хвилину4 % 900 мл буферу 0,05 M фосфату натрію, pH 6,8±0,05, підтримують при 37±0,5 °C Моменти часу відбору від 30 хвилин до 10 годин зразків УФспектрофотометричний При 300 нм аналіз 20 25 Відсоток (%) розчинення, виміряний за допомогою цього методу єдиного рН, був нормалізований до концентрації лікарської форми. Під "ефективною кількістю" або "терапевтично ефективною кількістю" активної речовини мають на увазі нетоксичну, але достатню для забезпечення бажаного ефекту кількість активної речовини. Кількість активної речовини, що є "ефективною", буде змінюватися від пацієнта до пацієнта, в залежності від віку і загального стану особи, конкретної активної речовини або речовин, тощо. Таким чином, не завжди можливо точно визначити точну "ефективну кількість.” Однак доцільна "ефективна кількість" у будь-якому індивідуальному випадку може бути визначена фахівцем у даній галузі з використанням стандартного експериментування. 10 UA 100966 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 Як вжито тут, термін "пролонговане вивільнення" або "уповільнене вивільнення" стосується лікарської форми, що передбачає поступове вивільнення лікарського препарату протягом тривалого періоду часу. Як вжито тут, терміни "голодний" пацієнт, "умови натщесерце" або "натщесерце" стосуються пацієнта, який не вживав ніякої їжі, тобто був голодним протягом принаймні 10 годин перед застосуванням пероральної композиції за даним винаходом, що містить принаймні одну активну речовину, і який не вживав ніякої їжі і продовжував голодувати протягом принаймні 4 годин після застосування композиції. Композицію переважно вводять з 240 мл води протягом періоду голодування, і вода може бути дозволена в необмеженій кількості протягом 1 години до і 1 години після перорального надходження композиції. Як вжито тут, терміни "ситий пацієнт", "умови ситості" або "ситість" стосуються пацієнта, який був голодним протягом принаймні 10 годин з вечора і потім з'їв повний пробний сніданок, починаючи за 30 хвилин перед першим пероральним надходженням досліджуваних композицій. Композицію за даним винаходом вводять з 240 мл води протягом 5 хвилин після закінчення сніданку. Потім не дозволяють споживати їжу протягом принаймні 4 годин після застосування композиції. Вода може бути дозволена в необмеженій кількості протягом 1 години до і 1 години після перорального надходження композиції. Пробний сніданок із високим вмістом жиру забезпечує пацієнту біля 1000 калорій, з яких біля 50 % калорійності одержують із вмісту жиру в їжі. Типовий висококалорійний пробний сніданок із високим вмістом жиру включає 2 яйця, смажених на маслі, 2 смужки бекону, 2 шматочки грінок з маслом, 4 унції (113 грамів) відвареної, а потім дрібно порізаної і підсмаженої картоплі, і 8 унцій (227 г) цільного молока для забезпечення 150 білкових калорій, 250 вуглеводних калорій і від 500 до 600 жирових калорій. Їжа з високим вмістом жиру може бути використана у клінічних дослідженнях харчового ефекту 2-[4-(4-хлорбензоїл)фенокси]-2-метил-пропіонової кислоти. Пацієнта, який одержує такий пробний сніданок із високим вмістом жиру, тут називають таким, що перебуває в "умовах ситості з високим вмістом жиру". Пробний сніданок із низьким вмістом жиру забезпечує пацієнту біля 500 калорій, з яких біля 30 % калорійності одержують із вмісту жиру в їжі. Пацієнта, який одержує такий пробний сніданок із низьким вмістом жиру, тут називають таким, що перебуває в "умовах ситості з низьким вмістом жиру". Як вжито тут, терміни "композиція", "форма" або "лікарська форма", які вживають тут як взаємозамінні, означають будь-яку форму фармацевтичної композиції, що містить кількість активної речовини, достатню для досягнення бажаного терапевтичного ефекту. Частота застосування, що забезпечуватиме найбільш ефективні результати у раціональний спосіб без передозування, буде змінюватися в залежності від властивостей конкретної активної речовини, включаючи як її фармакологічні характеристики, так і її фізичні характеристики. Як вжито тут, термін "інертний субстрат" стосується (a) водонерозчинних субстратів або зерен, що включають різні оксиди, целюлози, органічні полімери та інші матеріали, самі пособі або в сумішах; або (b) водорозчинних субстратів або зерен, що включають різні неорганічні солі, цукри, дрібнозернистий кольоровий цукор та інші речовини, самі по собі або в сумішах. Як вжито тут, термін "мембрана" стосується плівки або шару, який є проникним для водних розчинів або рідин організму і може також бути проникним для активної речовини. Як вжито тут, термін "модифікований" стосується лікарського препарату, що містить композицію, в якій вивільнення лікарського препарату не є негайним (дивіться, наприклад, Guidance for Industry SUPAC-MR: Modified Release Solid Oral Dosage Forms, Scale-Up and Postapproval Changes: Chemistry, Manufacturing, and Controls; In vitro Dissolution, Testing and In vivo Біоеквівалентність Documentation, U.S. Department of Health and Human Services, Food and Drug Administration, Center for Drug Evaluation and Research ("CDER"), September 1997 CMC 8, page 34, включену сюди за допомогою посилання). У модифікованій композиції застосування зазначеної композиції не призводить до негайного вивільнення лікарського препарату або активної речовини в абсорбційний пул. Цей термін використовують як взаємозамінний з терміном "не негайне вивільнення", як визначено в Remington: The Science and Practice of Pharmacy, Nineteenth Ed. (Easton, Pa.: Mack Publishing Company, 1995). Як вжито тут, термін "модифіковане вивільнення" включає пролонговане вивільнення, уповільнене вивільнення, відстрочене вивільнення і контрольоване вивільнення композиції. Як вжито тут, фраза "виміряна відносної Cmax" стосується такої формули: Виміряна відносної Cmax = відносна Cmax за умов ситості – відносна Cmax за умов натщесерце Як вжито тут, фраза "фармацевтично прийнятний", наприклад, у виразі "фармацевтично прийнятний наповнювач" або "фармацевтично прийнятна добавка", означає речовину, що є нетоксичною або іншим чином фізіологічно прийнятною. 11 UA 100966 C2 5 Як вжито тут, термін "референтний лікарський препарат" або "референтний препарат" стосується капсули, що містить 200 мг 2-[4-(4-хлорбензоїл)фенокси]-2-метил-пропіонової кислоти 1-метилетилового ефіру. Цей референтний лікарський препарат застосовують у людини перорально за умов ситості з низьким вмістом жиру. Цим референтним лікарським ® препаратом є TRICOR , Abbott Laboratories, Abbott Park, Іллінойс. Як вжито тут, термін "відносна Сmax" стосується такої формули: Відносна Сmax  10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 Виміряна Сmax Cmax , виміряна для референтно го лікарськог о препарату "Виміряна Cmax" у вищенаведеній формулі є Cmax випробовуваної лікарської форми (наприклад, але не обмежуючись нею, лікарської форми за даним винаходом після перорального застосування за умов ситості або натщесерце). Як вжито тут, термін "коефіцієнт подібності" або "f 2" стосується такої формули: n 2 -0,5 f2=50 log {[1+1/n t=1 (Rt – Tt) ]  100} де log = логарифм з основою 10, n = кількість моментів часу відбору зразків,  = сума моментів часу, Rt = середнє розчинення у момент часу t референтної фармацевтичної композиції і Tt = середнє розчинення у момент часу t випробовуваної лікарської форми (наприклад, але не обмежуючись нею, твердої лікарської форми за даним винаходом). Значення f2 між 50 і 100 означає, що два профілі розчинення є подібними. Детальне обговорення коефіцієнта подібності або f 2 можна знайти у Guidance for Industry SUPAC-MR: Modified Release Solid Oral Dosage Forms, Scale-Up and Postapproval Changes: Chemistry, Manufacturing, and Controls; In vitro Dissolution, Testing and In vivo Біоеквівалентність Documentation, U.S. Department of Health and Human Services, Food and Drug Administration, Center for Drug Evaluation and Research ("CDER"), September 1997 CMC 8, page 32-33, включеній сюди за допомогою посилання. Як вжито тут, термін "суб'єкт" стосується тварини, переважно ссавця, включаючи людину або не людину. Терміни "пацієнт" і "суб'єкт" можуть використовуватися тут як взаємозамінні. Як вжито тут, термін "Tmax" стосується часу до досягнення максимальної виміряної концентрації у плазмі. Як вжито тут, терміни "лікування" і "терапія" стосуються зменшення тяжкості і/або частоти симптомів, усунення симптомів і/або їхніх першопричин, запобігання виникнення симптомів і/або їхніх першопричин, і поліпшення або відновлення ушкоджень. Так, наприклад, "лікування" пацієнта включає попередження конкретного розладу або несприятливого фізіологічного явища у сприйнятливої особи, а також лікування особи з клінічними симптомами шляхом пригнічення або спричинення регресії розладу або захворювання. Даний винахід стосується твердих лікарських форм, що містять принаймні одну активну речовину. Тверді лікарські форми за даним винаходом досягають ряду об'єктів. По-перше, тверді лікарські форми за даним винаходом при застосуванні у людини за умов натщесерце досягають Cmax, що не перевищує Cmax референтного лікарського препарату. Такі тверді лікарські форми забезпечують порівнянний профіль безпеки для референтного лікарського препарату. По-друге, деякі з твердих лікарських форм за даним винаходом при застосуванні у людини демонструють AUC, що суттєво не відрізняється від AUC референтного лікарського препарату. Таким чином, такі тверді лікарські форми демонструють ефективність, подібну до ефективності референтного лікарського препарату. По-третє, деякі з твердих лікарських форм за даним винаходом не виявляють суттєвого харчового ефекту при застосуванні у суб'єкта за умов ситості і натщесерце. Такі тверді лікарські форми призводять до підвищеної зручності для пацієнта, яка призводить до підвищення згоди пацієнта, оскільки пацієнту не потрібно гарантувати, що він приймає лікарську форму або з їжею, або без неї. Це важливо, оскільки, коли має місце недостатня згода пацієнта, захворювання, проти якого призначений цей лікарський препарат, може бути не вилікуване належним чином. Даний винахід також забезпечує модель для визначення того, чи розроблена нова тверда лікарська форма є, імовірно, біоеквівалентною до референтного лікарського препарату, ґрунтуючись на кореляції між розчиненням in vitro і біоеквівалентністю. Додатково, даний винахід далі забезпечує модель для визначення того, чи розроблена нова тверда лікарська форма буде, імовірно, виявляти суттєвий харчовий ефект при застосуванні у людини. Крім того, даний винахід також забезпечує модель для прогнозування C max розробленої нової твердої лікарської форми, ґрунтуючись на кореляції між розчиненням in vitro і Cmax. Описані тут моделі скорочують час і ресурси, необхідні для розробки таких твердих форм. 12 UA 100966 C2 5 10 15 II. Лікарські форми за даним винаходом A. Розчинення Показники розчинення, наведені тут, були визначені зі стандартною лікарською формою, що містить або 130 мг, або 135 мг активної речовини, якщо не зазначене інше. В одному аспекті даний винахід стосується лікарських форм, що містять принаймні одну активну речовину, де відсоток (%) активної речовини лікарської форми, розчиненої у розчиненні in vitro при єдиному рН, є таким, як показано нижче у таблицях 3 і 4. Показники розчинення, наведені у таблиці 3, були визначені з використанням методу єдиного рН зі стандартною капсулою, що містить 135 мг 2-[4-(4-хлорбензоїл)фенокси]-2-метил-пропіонової кислоти (надалі "чистий лікарський препарат"). Ґрунтуючись на значеннях C max у таблицях 25-30 у прикладах, очікують, що Cmax чистого лікарського препарату перевищуватиме Cmax референтного лікарського препарату. Верхня межа показників розчинення, наведена у таблиці 4, взята з таблиці 3. Нижні межі показників розчинення, наведені у таблиці 4, були визначені, ґрунтуючись на розрахунках коефіцієнта подібності, з використанням композицій 1-2 і 5-13 (описані у прикладах). Показники розчинення відображають найнижче значення з усіх розрахованих коефіцієнтів подібності для описаних вище композицій. Таблиця 3 Відсоток (%) розчинення Менше ніж, або дорівнює, приблизно 70 % Менше ніж, або дорівнює, приблизно 80 % Менше ніж, або дорівнює, приблизно 90 % Час Через приблизно тридцять (30) хвилин Через приблизно шістдесят (60) хвилин Через приблизно дев'яносто (90) хвилин Таблиця 4 Принаймні приблизно 0,9 % через приблизно тридцять (30) хвилин і менше ніж, або дорівнює, приблизно 70 % через приблизно тридцять (30) хвилин Принаймні приблизно 7,0 % через приблизно шістдесят (60) хвилин і менше ніж, або дорівнює, приблизно 80 % через приблизно шістдесят (60) хвилин Принаймні приблизно 0,9 % через приблизно тридцять (30) хвилин, менше ніж, або дорівнює, приблизно 70 % через приблизно тридцять (30) хвилин, принаймні приблизно 7,0 % через приблизно шістдесят (60) хвилин і менше ніж, або дорівнює, приблизно 80 % через приблизно шістдесят (60) хвилин Принаймні приблизно 0,9 % через приблизно тридцять (30) хвилин, менше ніж, або дорівнює, приблизно 70 % через приблизно тридцять (30) хвилин, принаймні приблизно 7,0 % через приблизно шістдесят (60) хвилин, менше ніж, або дорівнює, приблизно 80 % через приблизно шістдесят (60) хвилин і менше ніж, або дорівнює, приблизно 90 % через приблизно дев'яносто (90) хвилин 20 25 30 35 Описані вище лікарські форми, після застосування у людини за умов натщесерце, всі мають Сmax, що не перевищує 125 % Cmax референтного лікарського препарату. Переважно, описані вище лікарські форми, після застосування у людини за умов натщесерце, всі мають Сmax, що є меншою ніж Сmax референтного лікарського препарату. Додатково, описані вище лікарські форми можуть мати Cmax, що становить приблизно 125 % Cmax референтного лікарського препарату, Cmax, що становить приблизно 120 % Cmax референтного лікарського препарату, Cmax, що становить приблизно 115 % Cmax референтного лікарського препарату, Cmax, що становить приблизно 110 % Cmax референтного лікарського препарату, Cmax, що становить приблизно 105 % Cmax референтного лікарського препарату або Cmax, що становить приблизно 100 % Cmax референтного лікарського препарату. Крім того, описані вище лікарські форми мають C max, що становить приблизно 95 % Cmax референтного лікарського препарату, Cmax, що становить приблизно 90 % Cmax референтного лікарського препарату, Cmax, що становить приблизно 85 % Cmax референтного лікарського препарату, або Cmax, що становить приблизно 80 % Cmax референтного лікарського препарату. Внаслідок цього очікують, що лікарські форми, описані тут, будуть забезпечувати профіль безпеки, що є порівнянним з, або кращим ніж профіль безпеки референтного лікарського препарату. До того ж, описані вище лікарські форми, після застосування у людини за умов натщесерце, демонструють AUC, що становить принаймні 65 % AUC референтного лікарського препарату. Конкретніше, описані вище лікарські форми, після застосування у людини за умов натщесерце, демонструють AUC, що становить принаймні 70 % AUC референтного лікарського препарату, 13 UA 100966 C2 5 10 15 20 демонструють AUC, що становить принаймні 75 % AUC референтного лікарського препарату, принаймні 80 % AUC референтного лікарського препарату, принаймні 85 % AUC референтного лікарського препарату, принаймні 90 % AUC референтного лікарського препарату, принаймні 95 % AUC референтного лікарського препарату, принаймні 100 % AUC референтного лікарського препарату, принаймні 105 % AUC референтного лікарського препарату, принаймні 110 % AUC референтного лікарського препарату, принаймні 115 % AUC референтного лікарського препарату, принаймні 120 % AUC референтного лікарського препарату; або принаймні 125 % AUC референтного лікарського препарату. У другому аспекті даний винахід стосується твердих лікарських форм, де характеристики вивільнення принаймні однієї активної речовини із зазначених твердих лікарських форм підпорядковуються профілю кореня квадратного від часу (t) у розчиненні in vitro при єдиному рН. Профілі розчинення, що підпорядковуються кореню квадратному від часу, відомі у даній галузі і описані, наприклад, у T. Higuchi, J. Pharm. Sci., 52:1145 (1963), Peppas et al., Pharm. Aata. Helv., 60:110-111 (1985); і J.L. Ford et al., Int. J. Pharm., 71:95-104 (1991). Профіль кореня квадратного від часу, використаний тут, має формулу: n % розчинення = A+B(t ), де A є розрахованим відрізком, який відтинають на осі Y від початку координат, в одиницях % розчинення; В є константою, що стосується швидкості розчинення. A і В є характеристиками конкретної твердої лікарської форми, що містить принаймні одну активну речовину, t є часом (у годинах), n є експонентою дифузії. Для твердих лікарських форм за даним винаходом n становить від приблизно 0,4 до приблизно 0,8, переважно, від приблизно 0,4 до приблизно 0,7. Відсоток (%) активної речовини лікарської форми, розчиненої у розчиненні in vitro при єдиному рН, є таким, як показано нижче у таблиці 5. 25 Таблиця 5 Відсоток (%) розчинення Принаймні приблизно 15,0 %, але менше ніж, або дорівнює, приблизно 71,0 % Принаймні приблизно 40,0 %, але менше ніж, або дорівнює, приблизно 81,0 % 30 35 40 45 50 Час Через приблизно 0,5 години (30 хвилин) Через приблизно 1,0 годину Розчинення активної речовини при єдиному рН у зазначеному розчиненні in vitro вимірюють через мінімум три (3) моменти часу, які вибирають до того, як відсоток розчинення становитиме приблизно 80 %. Переважно, ці вимірювання виконують принаймні у трьох повторностях (хоча може бути використана більша кількість повторностей), і середнє значення (також відоме як середнє) з цих вимірювань використовують у формулі кореня квадратного від часу. Описані вище лікарські форми, після застосування у людини за умов натщесерце, всі мають Сmax, що не перевищує 125 % Cmax референтного лікарського препарату. Переважно, описані вище лікарські форми, після застосування у людини за умов натщесерце, всі мають С max, що є меншою ніж Сmax референтного лікарського препарату. Додатково, описані вище лікарські форми можуть мати Cmax, що становить приблизно 125 % Cmax референтного лікарського препарату, Cmax, що становить приблизно 120 % Cmax референтного лікарського препарату, Cmax, що становить приблизно 115 % Cmax референтного лікарського препарату, Cmax, що становить приблизно 110 % Cmax референтного лікарського препарату, Cmax, що становить приблизно 105 % Cmax референтного лікарського препарату, або Cmax, що становить приблизно 100 % Cmax референтного лікарського препарату. Крім того, описані вище лікарські форми мають C max, що становить приблизно 95 % Cmax референтного лікарського препарату, Cmax, що становить приблизно 90 % Cmax референтного лікарського препарату, Cmax, що становить приблизно 85 % Cmax референтного лікарського препарату, або Cmax, що становить приблизно 80 % Cmax референтного лікарського препарату. Внаслідок цього очікують, що лікарські форми, описані тут, будуть забезпечувати профіль безпеки, що є порівнянним з, або кращим ніж профіль безпеки референтного лікарського препарату. До того ж, описані вище лікарські форми, після застосування у людини за умов натщесерце, демонструють AUC, що становить принаймні 65 % AUC референтного лікарського препарату. Конкретніше, описані вище лікарські форми, після застосування у людини за умов натщесерце, демонструють AUC, що становить принаймні 70 % AUC референтного лікарського препарату, демонструють AUC, що становить принаймні 75 % AUC референтного лікарського препарату, демонструють AUC, що становить принаймні 80 % AUC референтного лікарського препарату, 14 UA 100966 C2 5 10 15 принаймні 85 % AUC референтного лікарського препарату, принаймні 90 % AUC референтного лікарського препарату, принаймні 95 % AUC референтного лікарського препарату, принаймні 100 % AUC референтного лікарського препарату, принаймні 105 % AUC референтного лікарського препарату, принаймні 110 % AUC референтного лікарського препарату, принаймні 115 % AUC референтного лікарського препарату, принаймні 120 % AUC референтного лікарського препарату; або принаймні 125 % AUC референтного лікарського препарату. У третьому аспекті даний винахід стосується лікарських форм, що містять принаймні одну активну речовину, де відсоток (%) активної речовини лікарської форми, розчиненої у розчиненні in vitro при єдиному рН, є таким, як показано нижче у таблиці 6. Показники розчинення, наведені нижче у таблиці 6, були визначені з використанням коефіцієнта подібності. Нижні межі показників розчинення, наведені у таблиці 6, були визначені, ґрунтуючись на розрахунках коефіцієнта подібності, з використанням композицій 1-2 і 5-13. Показники розчинення відображають найнижче значення з усіх розрахованих коефіцієнтів подібності для описаних вище композицій. Верхні межі показників розчинення, наведені у таблиці 6, були визначені, ґрунтуючись на розрахунках коефіцієнта подібності, з використанням чистого лікарського препарату. Показники розчинення відображають нижнє значення розрахованих коефіцієнтів подібності для чистого лікарського препарату. Таблиця 6 Відсоток (%) розчинення Менше ніж, або дорівнює, 56,0 % Принаймні приблизно 0,9 %, але менше ніж, або дорівнює, приблизно 62,0 % Менше ніж, або дорівнює, 66,0 % Принаймні приблизно 7,0 %, але менше ніж, або дорівнює, приблизно 71,0 % Менше ніж, або дорівнює, 79 % 20 25 30 35 40 45 50 Час Через приблизно 0,25 години (15 хвилин) Через приблизно 0,5 години (30 хвилин) Через приблизно 0,75 години (45 хвилин) Через приблизно одну (1) годину (60 хвилин) Через приблизно 1,5 години (90 хвилин) Описані вище лікарські форми, після застосування у людини за умов натщесерце, всі мають Сmax, що не перевищує 125 % Cmax референтного лікарського препарату. Переважно, описані вище лікарські форми, після застосування у людини за умов натщесерце, всі мають С max, що є меншою ніж Сmax референтного лікарського препарату. Додатково, описані вище лікарські форми можуть мати Cmax, що становить приблизно 125 % Cmax референтного лікарського препарату, Cmax, що становить приблизно 120 % Cmax референтного лікарського препарату, Cmax, що становить приблизно 115 % Cmax референтного лікарського препарату, Cmax, що становить приблизно 110 % Cmax референтного лікарського препарату, Cmax, що становить приблизно 105 % Cmax референтного лікарського препарату або Cmax, що становить приблизно 100 % Cmax референтного лікарського препарату. Крім того, описані вище лікарські форми мають Cmax, що становить приблизно 95 % Cmax референтного лікарського препарату, Cmax, що становить приблизно 90 % Cmax референтного лікарського препарату, Cmax, що становить приблизно 85 % Cmax референтного лікарського препарату, або Cmax, що становить приблизно 80 % Cmax референтного лікарського препарату. Внаслідок цього очікують, що лікарські форми, описані тут, будуть забезпечувати профіль безпеки, що є порівнянним з, або кращим ніж профіль безпеки референтного лікарського препарату. До того ж, описані вище лікарські форми, після застосування у людини за умов натщесерце, демонструють AUC, що становить принаймні 65 % AUC референтного лікарського препарату. Конкретніше, описані вище лікарські форми, після застосування у людини за умов натщесерце, демонструють AUC, що становить принаймні 70 % AUC референтного лікарського препарату, демонструють AUC, що становить принаймні 75 % AUC референтного лікарського препарату, принаймні 80 % AUC референтного лікарського препарату, принаймні 85 % AUC референтного лікарського препарату, принаймні 90 % AUC референтного лікарського препарату, принаймні 95 % AUC референтного лікарського препарату, принаймні 100 % AUC референтного лікарського препарату, принаймні 105 % AUC референтного лікарського препарату, принаймні 110 % AUC референтного лікарського препарату, принаймні 115 % AUC референтного лікарського препарату, принаймні 120 % AUC референтного лікарського препарату; або принаймні 125 % AUC референтного лікарського препарату. У четвертому аспекті даний винахід стосується лікарських форм, що містять принаймні одну активну речовину, де відсоток (%) активної речовини лікарської форми, розчиненої у розчиненні in vitro при єдиному рН, є таким, як показано нижче у таблицях 7, 8, 9, 10, 11 і 12. Показники 15 UA 100966 C2 5 розчинення, наведені нижче у таблицях 7, 8, 9, 10, 11 і 12, були визначені з використанням коефіцієнта подібності. Нижні межі показників розчинення, наведені у таблицях 7, 8, 11 і 12, були визначені, ґрунтуючись на розрахунках коефіцієнта подібності, з використанням композицій 1-2 і 5-13. Показники розчинення відображають найнижче значення з усіх розрахованих коефіцієнтів подібності для описаних вище композицій. Верхні межі показників розчинення, наведені у таблицях 9, 10, 11 і 12, були визначені, ґрунтуючись на розрахунках коефіцієнта подібності, з використанням композицій 1-2 і 5-13. Показники розчинення відображають найвище значення з усіх розрахованих коефіцієнтів подібності для описаних вище композицій. 10 Таблиця 7 Відсоток (%) розчинення Принаймні приблизно 7,0 % Принаймні приблизно 16,0 % Принаймні приблизно 24,0 % Принаймні приблизно 28,0 % Принаймні приблизно 29,0 % Принаймні приблизно 31,0 % Принаймні приблизно 32,0 % Принаймні приблизно 35,0 % Принаймні приблизно 37,0 % Час Через приблизно одну (1) годину Через приблизно дві (2) години Через приблизно три (3) години Через приблизно три з половиною (3,5) години Через приблизно чотири (4) години Через приблизно п'ять (5) годин Через приблизно шість (6) годин Через приблизно вісім (8) годин Через приблизно десять (10) годин Таблиця 8 Принаймні приблизно 7,0 % через приблизно 1 годину, і принаймні приблизно 16,0 % через приблизно 2 години Принаймні приблизно 7,0 % через приблизно 1 годину, принаймні приблизно 16,0 % через приблизно 2 години, і принаймні приблизно 24,0 % через приблизно 3 години Принаймні приблизно 7,0 % через приблизно 1 годину, принаймні приблизно 16,0 % через приблизно 2 години, принаймні приблизно 24,0 % через приблизно 3 години, і принаймні приблизно 28,0 % через приблизно 3,5 години Принаймні приблизно 7,0 % через приблизно 1 годину, принаймні приблизно 16,0 % через приблизно 2 години, принаймні приблизно 24,0 % через приблизно 3 години, принаймні приблизно 28,0 % через приблизно 3,5 години, і принаймні приблизно 29,0 % через приблизно 4 години Принаймні приблизно 7,0 % через приблизно 1 годину, принаймні приблизно 16,0 % через приблизно 2 години, принаймні приблизно 24,0 % через приблизно 3 години, принаймні приблизно 28,0 % через приблизно 3,5 години, принаймні приблизно 29,0 % через приблизно 4 години, і принаймні приблизно 31,0 % через приблизно 5 годин Принаймні приблизно 7,0 % через приблизно 1 годину, принаймні приблизно 16,0 % через приблизно 2 години, принаймні приблизно 24,0 % через приблизно 3 години, принаймні приблизно 28,0 % через приблизно 3,5 години, принаймні приблизно 29,0 % через приблизно 4 години, принаймні приблизно 31,0 % через приблизно 5 годин, і принаймні приблизно 32,0 % через приблизно 6 годин Принаймні приблизно 7,0 % через приблизно 1 годину, принаймні приблизно 16,0 % через приблизно 2 години, принаймні приблизно 24,0 % через приблизно 3 години, принаймні приблизно 28,0 % через приблизно 3,5 години, принаймні приблизно 29,0 % через приблизно 4 години, принаймні приблизно 31,0 % через приблизно 5 годин, принаймні приблизно 32,0 % через приблизно 6 годин, і принаймні приблизно 35,0 % через приблизно 8 годин Принаймні приблизно 7,0 % через приблизно 1 годину, принаймні приблизно 16,0 % через приблизно 2 години, принаймні приблизно 24,0 % через приблизно 3 години, принаймні приблизно 28,0 % через приблизно 3,5 години, принаймні приблизно 29,0 % через приблизно 4 години, принаймні приблизно 31,0 % через приблизно 5 годин, принаймні приблизно 32,0 % через приблизно 6 годин, принаймні приблизно 35,0 % через приблизно 8 годин, і принаймні приблизно 37,0 % через приблизно 10 годин 16 UA 100966 C2 Таблиця 9 Відсоток (%) розчинення Менше ніж, або дорівнює, приблизно 41,0 % Менше ніж, або дорівнює, приблизно 79,0 % Час Через приблизно одну (1) годину Через приблизно дві (2) години Таблиця 10 Менше ніж, або дорівнює, приблизно 41,0 % через приблизно 1 годину і менше ніж, або дорівнює, приблизно 79,0 % через приблизно 2 години Таблиця 11 Відсоток (%) розчинення Принаймні приблизно 7,0 %, але менше ніж, або дорівнює, приблизно 41,0 % Принаймні приблизно 16,0 %, але менше ніж, або дорівнює, приблизно 79,0 % Принаймні приблизно 24,0 %, але менше ніж, або дорівнює, приблизно 100,0 % Принаймні приблизно 28,0 %, але менше ніж, або дорівнює, приблизно 100,0 % Принаймні приблизно 29,0 %, але менше ніж, або дорівнює, приблизно 100,0 % Принаймні приблизно 31,0 %, але менше ніж, або дорівнює, приблизно 100,0 % Принаймні приблизно 32,0 %, але менше ніж, або дорівнює, приблизно 100,0 % Принаймні приблизно 35,0 %, але менше ніж, або дорівнює, приблизно 100,0 % Принаймні приблизно 37,0 %, але менше ніж, або дорівнює, приблизно 100,0 % Час Через приблизно одну (1) годину Через приблизно дві (2) години Через приблизно три (3) години Через приблизно три з половиною (3,5) години Через приблизно чотири (4) години Через приблизно п'ять (5) годин Через приблизно шість (6) годин Через приблизно вісім (8) годин Через приблизно десять (10) годин Таблиця 12 Принаймні приблизно 7,0 %, але менше ніж, або дорівнює, приблизно 41,0 % через приблизно 1 годину, і принаймні приблизно 16,0 %, але менше ніж, або дорівнює, приблизно 79,0 % через приблизно 2 години Принаймні приблизно 7,0 %, але менше ніж, або дорівнює, приблизно 41,0 % через приблизно 1 годину, принаймні приблизно 16,0 %, але менше ніж, або дорівнює, приблизно 79,0 % через приблизно 2 години, і принаймні приблизно 24,0 %, але менше ніж, або дорівнює, приблизно 100,0 % через приблизно 3 години Принаймні приблизно 7,0 %, але менше ніж, або дорівнює, приблизно 41,0 % через приблизно 1 годину, принаймні приблизно 16,0 %, але менше ніж, або дорівнює, приблизно 79,0 % через приблизно 2 години, принаймні приблизно 24,0 %, але менше ніж, або дорівнює, приблизно 100,0 % через приблизно 3 години, і принаймні приблизно 28,0 %, але менше ніж, або дорівнює, приблизно 100,0 % через приблизно 3,5 години Принаймні приблизно 7,0 %, але менше ніж, або дорівнює, приблизно 41,0 % через приблизно 1 годину, принаймні приблизно 16,0 %, але менше ніж, або дорівнює, приблизно 79,0 % через приблизно 2 години, принаймні приблизно 24,0 %, але менше ніж, або дорівнює, приблизно 100,0 % через приблизно 3 години, принаймні приблизно 28,0 %, але менше ніж, або дорівнює, приблизно 100,0 % через приблизно 3,5 години, і принаймні 29,0 %, але менше ніж, або дорівнює, приблизно 100,0 % через приблизно 4 години 5 17 UA 100966 C2 Продовження таблиці 12 Принаймні приблизно 7,0 %, але менше ніж, або дорівнює, приблизно 41,0 % через приблизно 1 годину, принаймні приблизно 16,0 %, але менше ніж, або дорівнює, приблизно 79,0 % через приблизно 2 години, принаймні приблизно 24,0 %, але менше ніж, або дорівнює, приблизно 100,0 % через приблизно 3 години, принаймні приблизно 28,0 %, але менше ніж, або дорівнює, приблизно 100,0 % через приблизно 3,5 години, принаймні 29,0 %, але менше ніж, або дорівнює, приблизно 100,0 % через приблизно 4 години, і принаймні приблизно 31,0 %, але менше ніж, або дорівнює, приблизно 100,0 % через приблизно 5 годин Принаймні приблизно 7,0 %, але менше ніж, або дорівнює, приблизно 41,0 % через приблизно 1 годину, принаймні приблизно 16,0 %, але менше ніж, або дорівнює, приблизно 79,0 % через приблизно 2 години, принаймні приблизно 24,0 %, але менше ніж, або дорівнює, приблизно 100,0 % через приблизно 3 години, принаймні приблизно 28,0 %, але менше ніж, або дорівнює, приблизно 100,0 % через приблизно 3,5 години, принаймні 29,0 %, але менше ніж, або дорівнює, приблизно 100,0 % через приблизно 4 години, принаймні приблизно 31,0 %, але менше ніж, або дорівнює, приблизно 100,0 % через приблизно 5 годин, і принаймні приблизно 32,0 %, але менше ніж, або дорівнює, приблизно 100,0 % через приблизно 6 годин Принаймні приблизно 7,0 %, але менше ніж, або дорівнює, приблизно 41,0 % через приблизно 1 годину, принаймні приблизно 16,0 %, але менше ніж, або дорівнює, приблизно 79,0 % через приблизно 2 години, принаймні приблизно 24,0 %, але менше ніж, або дорівнює, приблизно 100,0 % через приблизно 3 години, принаймні приблизно 28,0 %, але менше ніж, або дорівнює, приблизно 100,0 % через приблизно 3,5 години, принаймні 29,0 %, але менше ніж, або дорівнює, приблизно 100,0 % через приблизно 4 години, принаймні приблизно 31,0 %, але менше ніж, або дорівнює, приблизно 100,0 % через приблизно 5 годин, принаймні приблизно 32,0 %, але менше ніж, або дорівнює, приблизно 100,0 % через приблизно 6 годин, і принаймні приблизно 35,0 %, але менше ніж, або дорівнює, приблизно 100,0 % через приблизно 8 годин Принаймні приблизно 7,0 %, але менше ніж, або дорівнює, приблизно 41,0 % через приблизно 1 годину, принаймні приблизно 16,0 %, але менше ніж, або дорівнює, приблизно 79,0 % через приблизно 2 години, принаймні приблизно 24,0 %, але менше ніж, або дорівнює, приблизно 100,0 % через приблизно 3 години, принаймні приблизно 28,0 %, але менше ніж, або дорівнює, приблизно 100,0 % через приблизно 3,5 години, принаймні 29,0 %, але менше ніж, або дорівнює, приблизно 100,0 % через приблизно 4 години, принаймні приблизно 31,0 %, але менше ніж, або дорівнює, приблизно 100,0 % через приблизно 5 годин, принаймні приблизно 32,0 %, але менше ніж, або дорівнює, приблизно 100,0 % через приблизно 6 годин, принаймні приблизно 35,0 %, але менше ніж, або дорівнює, приблизно 100,0 % через приблизно 8 годин, і принаймні приблизно 37,0 %, але менше ніж, або дорівнює, приблизно 100,0 % через приблизно 10 годин 5 10 15 20 Описані вище лікарські форми, після застосування у людини за умов натщесерце, всі мають Сmax, що не перевищує 125 % Cmax референтного лікарського препарату. Переважно, описані вище лікарські форми, після застосування у людини за умов натщесерце, всі мають Сmax, що є меншою ніж Сmax референтного лікарського препарату. Додатково, описані вище лікарські форми можуть мати Cmax, що становить приблизно 125 % Cmax референтного лікарського препарату, Cmax, що становить приблизно 120 % Cmax референтного лікарського препарату, Cmax, що становить приблизно 115 % Cmax референтного лікарського препарату, Cmax, що становить приблизно 110 % Cmax референтного лікарського препарату, Cmax, що становить приблизно 105 % Cmax референтного лікарського препарату або Cmax, що становить приблизно 100 % Cmax референтного лікарського препарату. Крім того, описані вище лікарські форми мають C max, що становить приблизно 95 % Cmax референтного лікарського препарату, Cmax, що становить приблизно 90 % Cmax референтного лікарського препарату, Cmax, що становить приблизно 85 % Cmax референтного лікарського препарату, або Cmax, що становить приблизно 80 % Cmax референтного лікарського препарату. Внаслідок цього очікують, що лікарські форми, описані тут, будуть забезпечувати профіль безпеки, що є порівнянним з, або кращим ніж профіль безпеки референтного лікарського препарату. До того ж, описані вище лікарські форми, після застосування у людини за умов натщесерце, демонструють AUC, що становить принаймні 65 % AUC референтного лікарського препарату. Конкретніше, описані вище лікарські форми, після застосування у людини за умов натщесерце, демонструють AUC, що становить принаймні 70 % AUC референтного лікарського препарату, демонструють AUC, що становить принаймні 75 % AUC референтного лікарського препарату, 18 UA 100966 C2 5 10 15 принаймні 80 % AUC референтного лікарського препарату, принаймні 85 % AUC референтного лікарського препарату, принаймні 90 % AUC референтного лікарського препарату, принаймні 95 % AUC референтного лікарського препарату, принаймні 100 % AUC референтного лікарського препарату, принаймні 105 % AUC референтного лікарського препарату, принаймні 110 % AUC референтного лікарського препарату, принаймні 115 % AUC референтного лікарського препарату, принаймні 120 % AUC референтного лікарського препарату; або принаймні 125 % AUC референтного лікарського препарату. У п'ятому аспекті даний винахід стосується лікарських форм, що містять принаймні одну активну речовину, де відсоток (%) активної речовини лікарської форми, розчиненої у розчиненні in vitro при єдиному рН, є таким, як показано нижче у таблицях 13, 14, 15 і 16. Показники розчинення, наведені нижче у таблицях 13, 14, 15 і 16, були визначені з використанням коефіцієнта подібності. Нижні межі показників розчинення, наведені у таблицях 13 і 14, були визначені, ґрунтуючись на розрахунках коефіцієнта подібності, з використанням композицій 1, 5, 8 і 9-13. Показники розчинення відображають найнижче значення з усіх розрахованих коефіцієнтів подібності для описаних вище композицій. Верхні межі показників розчинення, наведені у таблицях 15 і 16, були визначені, ґрунтуючись на розрахунках коефіцієнта подібності, з використанням композицій 1, 5, 8 і 9-13. Показники розчинення відображають найвище значення з усіх розрахованих коефіцієнтів подібності для описаних вище композицій. Таблиця 13 Відсоток (%) розчинення Принаймні приблизно 9,0 % Принаймні приблизно 21,0 % Принаймні приблизно 34,0 % Принаймні приблизно 39,0 % Принаймні приблизно 44,0 % Принаймні приблизно 49,0 % Принаймні приблизно 54,0 % Принаймні приблизно 60,0 % Принаймні приблизно 67,0 % Час Через приблизно одну (1) годину Через приблизно дві (2) години Через приблизно три (3) години Через приблизно три з половиною (3,5) години Через приблизно чотири (4) години Через приблизно п'ять (5) годин Через приблизно шість (6) годин Через приблизно вісім (8) годин Через приблизно десять (10) годин 20 Таблиця 14 Принаймні приблизно 9,0 % через приблизно 1 годину, і принаймні приблизно 21,0 % через приблизно 2 години Принаймні приблизно 9,0 % через приблизно 1 годину, принаймні приблизно 21,0 % через приблизно 2 години, і принаймні приблизно 34,0 % через приблизно 3 години Принаймні приблизно 9,0 % через приблизно 1 годину, принаймні приблизно 21,0 % через приблизно 2 години, принаймні приблизно 34,0 % через приблизно 3 години, і принаймні приблизно 67,0 % через приблизно 3,5 години Принаймні приблизно 9,0 % через приблизно 1 годину, принаймні приблизно 21,0 % через приблизно 2 години, принаймні приблизно 34,0 % через приблизно 3 години, принаймні приблизно 67,0 % через приблизно 3,5 години, і принаймні приблизно 44,0 % через приблизно 4 години Принаймні приблизно 9,0 % через приблизно 1 годину, принаймні приблизно 21,0 % через приблизно 2 години, принаймні приблизно 34,0 % через приблизно 3 години, принаймні приблизно 67,0 % через приблизно 3,5 години, принаймні приблизно 44,0 % через приблизно 4 години, і принаймні приблизно 49,0 % через приблизно 5 годин Принаймні приблизно 9,0 % через приблизно 1 годину, принаймні приблизно 21,0 % через приблизно 2 години, принаймні приблизно 34,0 % через приблизно 3 години, принаймні приблизно 67,0 % через приблизно 3,5 години, принаймні приблизно 44,0 % через приблизно 4 години, принаймні приблизно 49,0 % через приблизно 5 годин, і принаймні приблизно 54,0 % через приблизно 6 годин Принаймні приблизно 9,0 % через приблизно 1 годину, принаймні приблизно 21,0 % через приблизно 2 години, принаймні приблизно 34,0 % через приблизно 3 години, принаймні приблизно 67,0 % через приблизно 3,5 години, принаймні приблизно 44,0 % через приблизно 4 години, принаймні приблизно 49,0 % через приблизно 5 годин, принаймні приблизно 54,0 % через приблизно 6 годин, і принаймні приблизно 60,0 % через приблизно 8 годин 19 UA 100966 C2 Продовження таблиці 14 Принаймні приблизно 9,0 % через приблизно 1 годину, принаймні приблизно 21,0 % через приблизно 2 години, принаймні приблизно 34,0 % через приблизно 3 години, принаймні приблизно 67,0 % через приблизно 3,5 години, принаймні приблизно 44,0 % через приблизно 4 години, принаймні приблизно 49,0 % через приблизно 5 годин, принаймні приблизно 54,0 % через приблизно 6 годин, принаймні приблизно 60,0 % через приблизно 8 годин, і принаймні приблизно 67,0 % через приблизно 10 годин Таблиця 15 Відсоток (%) розчинення Принаймні приблизно 9,0 %, але менше ніж, або дорівнює, приблизно 41,0 % Принаймні приблизно 21,0 %, але менше ніж, або дорівнює, приблизно 79,0 % Принаймні приблизно 34,0 %, але менше ніж, або дорівнює, приблизно 100,0 % Принаймні приблизно 39,0 %, але менше ніж, або дорівнює, приблизно 100,0 % Принаймні приблизно 44,0 %, але менше ніж, або дорівнює, приблизно 100,0 % Принаймні приблизно 49,0 %, але менше ніж, або дорівнює, приблизно 100,0 % Принаймні приблизно 54,0 %, але менше ніж, або дорівнює, приблизно 100,0 % Принаймні приблизно 60,0 %, але менше ніж, або дорівнює, приблизно 100,0 % Принаймні приблизно 67,0 %, але менше ніж, або дорівнює, приблизно 100,0 % Час Через приблизно одну (1) годину Через приблизно дві (2) години Через приблизно три (3) години Через приблизно три з половиною (3,5) години Через приблизно чотири (4) години Через приблизно п'ять (5) годин Через приблизно шість (6) годин Через приблизно вісім (8) годин Через приблизно десять (10) годин Таблиця 16 Принаймні приблизно 9,0 %, але менше ніж, або дорівнює, приблизно 41,0 % через приблизно 1 годину, і принаймні приблизно 21,0 %, але менше ніж, або дорівнює, приблизно 79,0 % через приблизно 2 години Принаймні приблизно 9,0 %, але менше ніж, або дорівнює, приблизно 41,0 % через приблизно 1 годину, принаймні приблизно 21,0 %, але менше ніж, або дорівнює, приблизно 79,0 % через приблизно 2 години, і принаймні приблизно 34,0 %, але менше ніж, або дорівнює, приблизно 100,0 % через приблизно 3 години Принаймні приблизно 9,0 %, але менше ніж, або дорівнює, приблизно 41,0 % через приблизно 1 годину, принаймні приблизно 21,0 %, але менше ніж, або дорівнює, приблизно 79,0 % через приблизно 2 години, принаймні приблизно 34,0 %, але менше ніж, або дорівнює, приблизно 100,0 % через приблизно 3 години, і принаймні приблизно 39,0 %, але менше ніж, або дорівнює, приблизно 100,0 % через приблизно 3,5 години Принаймні приблизно 9,0 %, але менше ніж, або дорівнює, приблизно 41,0 % через приблизно 1 годину, принаймні приблизно 21,0 %, але менше ніж, або дорівнює, приблизно 79,0 % через приблизно 2 години, принаймні приблизно 34,0 %, але менше ніж, або дорівнює, приблизно 100,0 % через приблизно 3 години, принаймні приблизно 39,0 %, але менше ніж, або дорівнює, приблизно 100,0 % через приблизно 3,5 години, і принаймні приблизно 44,0 %, але менше ніж, або дорівнює, приблизно 100,0 % через приблизно 4 години Принаймні приблизно 9,0 %, але менше ніж, або дорівнює, приблизно 41,0 % через приблизно 1 годину, принаймні приблизно 21,0 %, але менше ніж, або дорівнює, приблизно 79,0 % через приблизно 2 години, принаймні приблизно 34,0 %, але менше ніж, або дорівнює, приблизно 100,0 % через приблизно 3 години, принаймні приблизно 39,0 %, але менше ніж, або дорівнює, приблизно 100,0 % через приблизно 3,5 години, принаймні приблизно 44,0 %, але менше ніж, або дорівнює, приблизно 100,0 % через приблизно 4 години, і принаймні приблизно 49,0 %, але менше ніж, або дорівнює, приблизно 100,0 % через приблизно 5 годин 20 UA 100966 C2 Продовження таблиці 16 Принаймні приблизно 9,0 %, але менше ніж, або дорівнює, приблизно 41,0 % через приблизно 1 годину, і принаймні приблизно 21,0 %, але менше ніж, або дорівнює, приблизно 79,0 % через приблизно 2 години Принаймні приблизно 9,0 %, але менше ніж, або дорівнює, приблизно 41,0 % через приблизно 1 годину, принаймні приблизно 21,0 %, але менше ніж, або дорівнює, приблизно 79,0 % через приблизно 2 години, принаймні приблизно 34,0 %, але менше ніж, або дорівнює, приблизно 100,0 % через приблизно 3 години, принаймні приблизно 39,0 %, але менше ніж, або дорівнює, приблизно 100,0 % через приблизно 3,5 години, принаймні приблизно 44,0 %, але менше ніж, або дорівнює, приблизно 100,0 % через приблизно 4 години, принаймні приблизно 49,0 %, але менше ніж, або дорівнює, приблизно 100,0 % через приблизно 5 годин, і принаймні приблизно 54,0 %, але менше ніж, або дорівнює, приблизно 100,0 % через приблизно 6 годин Принаймні приблизно 9,0 %, але менше ніж, або дорівнює, приблизно 41,0 % через приблизно 1 годину, принаймні приблизно 21,0 %, але менше ніж, або дорівнює, приблизно 79,0 % через приблизно 2 години, принаймні приблизно 34,0 %, але менше ніж, або дорівнює, приблизно 100,0 % через приблизно 3 години, принаймні приблизно 39,0 %, але менше ніж, або дорівнює, приблизно 100,0 % через приблизно 3,5 години, принаймні приблизно 44,0 %, але менше ніж, або дорівнює, приблизно 100,0 % через приблизно 4 години, принаймні приблизно 49,0 %, але менше ніж, або дорівнює, приблизно 100,0 % через приблизно 5 годин, принаймні приблизно 54,0 %, але менше ніж, або дорівнює, приблизно 100,0 % через приблизно 6 годин, і принаймні приблизно 60,0 %, але менше ніж, або дорівнює, приблизно 100,0 % через приблизно 8 годин Принаймні приблизно 9,0 %, але менше ніж, або дорівнює, приблизно 41,0 % через приблизно 1 годину, принаймні приблизно 21,0 %, але менше ніж, або дорівнює, приблизно 79,0 % через приблизно 2 години, принаймні приблизно 34,0 %, але менше ніж, або дорівнює, приблизно 100,0 % через приблизно 3 години, принаймні приблизно 39,0 %, але менше ніж, або дорівнює, приблизно 100,0 % через приблизно 3,5 години, принаймні приблизно 44,0 %, але менше ніж, або дорівнює, приблизно 100,0 % через приблизно 4 години, принаймні приблизно 49,0 %, але менше ніж, або дорівнює, приблизно 100,0 % через приблизно 5 годин, принаймні приблизно 54,0 %, але менше ніж, або дорівнює, приблизно 100,0 % через приблизно 6 годин, принаймні приблизно 60,0 %, але менше ніж, або дорівнює, приблизно 100,0 % через приблизно 8 годин, і принаймні приблизно 67,0 %, але менше ніж, або дорівнює, приблизно 100,0 % через приблизно 10 годин 5 10 15 20 25 Лікарські форми, що мають наведені вище показники розчинення, після застосування у людини за умов натщесерце демонструють AUC, подібну до AUC референтного лікарського препарату (тобто вони є біоеквівалентними). Внаслідок цього очікують, що описані тут лікарські форми будуть забезпечувати ефективність, порівнянну з ефективністю референтного лікарського препарату. До того ж, описані вище лікарські форми, після застосування у людини за умов натщесерце, демонструють AUC, що становить принаймні 65 % AUC референтного лікарського препарату. Конкретніше, описані вище лікарські форми, після застосування у людини за умов натщесерце, демонструють AUC, що становить принаймні 70 % AUC референтного лікарського препарату, демонструють AUC, що становить принаймні 75 % AUC референтного лікарського препарату, принаймні 80 % AUC референтного лікарського препарату, принаймні 85 % AUC референтного лікарського препарату, принаймні 90 % AUC референтного лікарського препарату, принаймні 95 % AUC референтного лікарського препарату, принаймні 100 % AUC референтного лікарського препарату, принаймні 105 % AUC референтного лікарського препарату, принаймні 110 % AUC референтного лікарського препарату, принаймні 115 % AUC референтного лікарського препарату, принаймні 120 % AUC референтного лікарського препарату; або принаймні 125 % AUC референтного лікарського препарату. Описані вище лікарські форми, після застосування у людини за умов натщесерце, всі мають Сmax, що не перевищує 125 % Cmax референтного лікарського препарату. Переважно, описані вище лікарські форми, після застосування у людини за умов натщесерце, всі мають С max, що є меншою ніж Сmax референтного лікарського препарату. Додатково, описані вище лікарські форми можуть мати Cmax, що становить приблизно 125 % Cmax референтного лікарського препарату, Cmax, що становить приблизно 120 % Cmax референтного лікарського препарату, Cmax, що становить приблизно 115 % Cmax референтного лікарського препарату, Cmax, що становить приблизно 110 % Cmax референтного лікарського препарату, Cmax, що становить приблизно 21 UA 100966 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 105 % Cmax референтного лікарського препарату або Cmax, що становить приблизно 100 % Cmax референтного лікарського препарату. Крім того, описані вище лікарські форми мають C max, що становить приблизно 95 % Cmax референтного лікарського препарату, Cmax, що становить приблизно 90 % Cmax референтного лікарського препарату, Cmax, що становить приблизно 85 % Cmax референтного лікарського препарату, або Cmax, що становить приблизно 80 % Cmax референтного лікарського препарату. Внаслідок цього очікують, що лікарські форми, описані тут, будуть забезпечувати профіль безпеки, що є порівнянним з, або кращим ніж профіль безпеки референтного лікарського препарату. B. Відсутність суттєвого харчового ефекту при пероральному застосуванні Даний винахід також стосується твердих лікарських форм, що містять принаймні одну активну речовину, в якої відсутній суттєвий харчовий ефект при пероральному застосуванні зазначеної лікарської форми в одного або більшої кількості суб'єктів, що потребують лікування нею. Як вжито тут, термін "відсутність суттєвого харчового ефекту" означає, що (a) коли тверду лікарську форму за даним винаходом, яка містить активну речовину, застосовують у людини перорально за умов ситості, то зазначена лікарська форма демонструє AUC, що є подібною до (або суттєво не відрізняється від) AUC зазначеної лікарської форми після перорального застосування у людини за умов натщесерце (це означає, що на AUC лікарської форми за даним винаходом після перорального застосування у людини за умов ситості їжа не впливає); або (b) коли Cmax твердої лікарської форми за даним винаходом (надалі "Cmax Д.В.”) після перорального застосування у людини за умов ситості або натщесерце ділять на C max референтного лікарського препарату (надалі "Cmax Р.Л.П.”), то одержане у результаті співвідношення становить менше ніж 1,25 (а саме, [Cmax Д.В. (умови ситості або натщесерце)/ Cmax Р.Л.П. (умови ситості з низьким вмістом жиру)]