Фармацевтична композиція для перорального застосування аміду n-піперидин-5-(4-хлорфеніл)-1-(2,4-дихлорфеніл)-4-метилпіразол-3-карбонової кислоти, його солей і сольватів та спосіб її отримання

1 Фармацевтична композиція для перорального застосування аміду І\І-піперидин-5-(4хлорфеніл)-1-(2,4-дихлорфеніл)-4-метилпіразол-3карбонової кислоти формули CONH-N СІ одної з и фармацевтично прийнятних солей або одного з м сольватів (що названі далі активною сполукою), яка містить 0,5-20 % за масою активної сполуки в мікронній формі, 0,05-0,5 % за масою алкілсульфату натрію, 2,5-10 % за масою засобу дезагрегацм, ІНШІ до 100 % - фармацевтичні ексципієнти, і яка отримана способом вологого гранулювання 2 Фармацевтична композиція за п 1, яка відрізняється тим, що містить 0,5-20 % за масою аміду І\І-піперидин-5-(4хлорфеніл)-1 -(2,4-дихлорфеніл)-4метилпіразол-3-карбоновоі кислоти в мікронній формі, 0,05-0,5 % за масою лаурилсульфату натрію, та 2,5-10 % за масою зшитої натрійкарбоксиметилцелюлози як засіб дезагрегацм 3 Фармацевтична композиція за п 1, яка відрізняється тим, що містить 0,5-20 % за масою аміду І\І-піперидин-5-(4хлорфеніл)-1 -(2,4-дихлорфеніл)-4метилпіразол-3-карбоновоі кислоти в мікронній формі, 0,1 % за масою лаурилсульфату натрію, 5 % за масою зшитої натрійкарбоксиметил целюлози як засіб дезагрегацм, 1-10 % за масою зв'язувального засобу, 0,2-5 % за масою мастильного засобу, О та розріджувач в КІЛЬКОСТІ ДО 100 % 4 Фармацевтична композиція за будь-яким з пп 13, яка відрізняється тим, що при и виготовленні способом вологого гранулювання алкілсульфат натрію додають до очищеної води 5 Фармацевтична композиція за будь-яким з пп 14, яка відрізняється тим, що вона представлена у вигляді желатинових капсул, таблеток, пакетиків чи порошків 6 Фармацевтична композиція за п 1, яка відрізняється тим, що вона представлена у вигляді желатинової капсули, що має такий склад в % за масою внутрішня фаза амід І\І-піперидин-5-(4-хлорфеніл)-1-(2,4дихлорфеніл)-4-метилпіразол-3-карбоновоі кислоти в мікронній формі 0,59% кукурудзяний крохмаль 30% лактоза-монопдрат 200 меш 60,78% повідон К-30 2,53% зшита натрійкарбоксиметилцелюлоза 5% засоби гранулювання 0,1% (О ю о 49056 4 л аури л сульфат натрію амід І\І-піперидин-5-(4-хлорфеніл)-1-(2,4очищена вода достатня КІЛЬКІСТЬ дихлорфеніл)-4-метилпіразол-3-карбоновоі кислоти ЗОВНІШНЯ фаза стеарат магнію 1% в мікронній формі 17,64% 7 Фармацевтична композиція за п 1, яка кукурудзяний крохмаль 30% відрізняється тим, що вона представлена у вилактоза-монопдрат 200 меш 43,73% гляді желатинової капсули, що має такий склад в повідон К-30 2,53% % за масою зшита натрійкарбоксиметилвнутрішня фаза целюлоза 5% амід г\І-піперидин-5-(4-хлорфеніл)-1-(2,4засоби гранулювання лаурилдихлорфеніл)-4-метилпіразол-3-карбоновоі кислосульфат натрію 0,1% ти очищена вода достатня в мікронній формі 5,88 % КІЛЬКІСТЬ кукурудзяний крохмаль ЗО % зовнішня фаза стеарат магнію лактоза-монопдрат 200 меш 55,49 % 1% повідон К-30 2,53 % 9 Спосіб отримання фармацевтичної композиції за будь-яким з пп 1-5, який полягає втому, що при зшита натрійкарбоксиметил5% кімнатній температурі змішують активну сполуку, целюлоза засіб для дезагрегацм та алкілсульфат натрію з засоби гранулювання лаурилрозріджувачем, зв'язувальним засобом, а за несульфат натрію 0,1 % обхідністю, з барвником, потім суміш змішують з очищена вода достатня очищеною водою, отриману вологу масу висушуКІЛЬКІСТЬ ють та сортують за розміром зерен, до отриманих зовнішня фаза стеарат магнію таким чином сухих відсортованих зерен додають 1% мастильний засіб, а за необхідністю, антиадгезив8 Фармацевтична композиція за п 1, яка ний засіб, засіб для розтікання, барвник і/або відрізняється тим, що вона представлена у вивіддушку гляді желатинової капсули, що має такий склад в % за масою 10 Спосіб за п 9 для виготовлення фармацевтичної композиції за будь-яким з пп 6-8, який відрізвнутрішня фаза няється тим, що в операції змочування додають алкілсульфат натрію Даний винахід відноситься до фармацевтичної композиції для перорального застосування аміду М-піперідин-5-(4-хлорфеніл)-1 -(2,4-дихлорфеніл)4-метилпіразол-З-карбоновоі кислоти формули г~\ C0NH-N їх фармацевтичне прийнятних солей і їх сольватів, що названі далі сполуками формули І Сполуки формули І і спосіб їх одержання описані в європейський патентній заявці ЕР 656 354 Амід М-піперідино-5-(4-хлорфеніл)-1-(2,4дихлорфеніл)-4-метилпираеол-3-карбоновоі кислоти, відомий також під кодовою назвою SR 141716 і в наступному описі названий сполукою А, є найкращим для фармацевтичних композицій згідно з винаходом Про фармакологічні властивості сполук формули І, що є селективними антагоністами рецепторів центральних канабшоїдів СВ1, повідомлялося, зокрема, у публікації М Rmaldi-Carmona et al , FEBS Letters, 1994, 240-244 Для введення таких сполук пероральним шля хом, необхідно, щоб вони мали гарну усмоктуваність, що припускає одночасно гарну розчинність у водному середовищі і високу спроможність проходити через кишкові* мембрани [М Rowland і Т N Tozer у Clinical Pharmacokinetics, concepts and applications, Lea and Fehiger ed , 1989, 2nd edition, p 113-130) Для оцінки епітеліальної проникності сполук використовують клітинну ЛІНІЮ Сасо-2, що має особливість диференціюватися in vitro з утворенням епітеліального моношару (Cnt Rev Ther Drug Carrier System, 1991, 8(4), 105-330) На цій моделі проникність сполуки А, розчиненої в диметилсульфоксиді (ДМСО), є високою, що показує її гарну спроможність всмоктуватися у кишечнику з розчину З іншого боку, гідрофобний характер сполук формули І є чітко вираженим Так, констатується, що сполука А не змочується водою, крім того, ця сполука та її солі практично не розчинні у воді ні при яких значеннях рН Ці сполуки розчинні в спиртах і гліколях а, конкретніше, у поліетиленгліколях (ПЕГ) Проте, коли розчини, що виготовлені з використанням спирту або гліколю, розбавляють у водному середовищі, сполука формули І через свій гідрофобний характер випадає в осад Сполука формули І і зокрема сполука А є слабкими електростатиками Вони піддаються мікронному розпиленню з високим виходом (приблизно 85%), що дозволяє одержувати частки розміром приблизно 49056 ПОХІДНІ, такі, наприклад, як мікрокристалічна целюлоза, крохмаль, кукурудзяний крохмаль або попередньо желатинований крохмаль Особливу перевагу віддають моногідрату лактози, маніту, мікрокристалічний целюлозі і кукурудзяному крохмалю, використовуваним індивідуально або сумісно, наприклад, суміш моногідрату лактози і кукурудзяного крохмалю Застосовуваний в композиції даного винаходу зв'язувальний засіб може являти собою одну або декілька сполук, спроможних загущувати сполуку формули 1, переводячи м в більші та ЩІЛЬНІШІ частки, що мають кращу здатність до розтікання Кращими зв'язувальними засобами є альпнова кислота та альгінат натрію, целюлоза і такі м ПОХІДНІ, як натрій-карбоксиметилцелюлоза, етилцелюлоза гід роксіетил целюлоза, гід роксипропіл целюлоза, гід роксипропіл метил целюлоза або метилцелюлоза, желатин, полімери акрилової кислоти, полівінілпіролідон, наприклад, повідом КОтже, об'єктом даного винаходу є фармацев30', особливо кращий повідон К-30 Вміст зв'язутична композиція для перорального застосування вального засобу у фармацевтичній композиції згіна основі сполук формули (І), що містить дно з винаходом складає від 1 до 10% за масою від 0,5 до 20% за масою сполуки формули (І) у мікронній формі, Застосовуваний у композиції згідно з винаховід 0,05 по 0,5% за масою алкілсульфату надом мастильний засіб може бути одною або декітрію, лькома сполуками, спроможними позбавити від від 2,5 до 10% за масою засобу дезагрегацм, таких проблем, пов'язаних із приготуванням сухих форм, як, наприклад, проблеми липкості і/або злиі фармацевтичні ексципієнти, причому компопання, що виникають у машинах у процесі компзиція утворюється способом вологого гранулюримшування або заповнення Кращими мастильвання ними засобами є жирні кислоти або такі ПОХІДНІ Під ВОЛОГИМ гранулюванням розуміється фаржирних кислот, як стеарат кальцію, гліцерилмономацевтична операція, що дозволяє за допомогою стеарат, гліцерилпальмітостеарат, стеарат магнію, грануляційної рідини ущільнити суміш порошків, лаурилсульфат натрію, стеарилфумарат натрію, що містять активну речовину, причому ця суміш є стеарат цинку або стеаринова кислота, гідровані внутрішньою фазою композиції, далі отриману рослинні олм, наприклад, гідрована касторова вологу масу сушать і сортують за розміром і потім олія, поліалкіленгліколи, зокрема, поліетиленглідо неї добавляють інгредієнти, що утворять зовніколь, бенеоат натрію або тальк Згідно з винахошню фазу композиції дом перевагу віддають стеарату магнію МастильЗгідно З винаходом під алкілсульфатом натрію ний засіб є присутнім у фармацевтичній композиції розуміють Св-Сіг-алкілсульфат натрію, наприклад, згідно з винаходом у КІЛЬКОСТІ ВІД 0,2 до 5% за маоктил-сульфат натрію або, переважно, лаурилсусою Антиадгезивний засіб, що може бути присутльфат натрію Згідно з винаходом, під засобом нім у композиції згідно з винаходом являє собою дезагрегацм розуміють целюлозу або такі и ПОХІДНІ, одну або декілька сполук, спроможних зменшити як натрій-карбоксиметилцелюлоза, зшита натрійлипучість суміші, наприклад, знизити адгезію до карбоксиметилцелюлоза, полівінілпіролідон, попеметалевих поверхонь редньо желатинованний крохмаль і натрійкарбоксиметилкрохмаль, з яких кращим засобом Кращими антиадгезивними засобами є сполудезагрегацм є зшита натрійки, що містять СИЛІЦІЙ, наприклад, дюксид СИЛІЦІЮ карбоксиметилцелюлоза або тальк Антиадгезивний засіб може бути присутнім у фармацевтичній композиції згідно з винахоФармацевтичні композиції згідно з винаходом дом у кількостях від 0 до 5% за масою можуть знаходитися у вигляді желатинових капсул, таблеток, пакетиків і порошків, із яких кращиЗасіб для розтікання, що може бути присутнім ми є желатинові капсули у композиції даного винаходу, являє собою одну Фармацевтичні ексципієнти, придатні для фачи декілька сполук, спроможних полегшити розтірмацевтичної композиції даного винаходу, вклюкання виготовленої суміші чають, зокрема, розріджувач, зв'язувальний засіб і Кращими засобами для розтікання є сполуки, мастильний засіб Можуть бути також додані засіб що містять СИЛІЦІЙ, наприклад, безводний колоїддля розтікання, антиадгезивний засіб і, можливо, ний дюксид СИЛІЦІЮ або осаджений дюксид СИЛІбарвник і/або віддушка ЦІЮ Засіб для розтікання може бути присутнім у фармацевтичній композиції винаходу в КІЛЬКОСТІ Застосовуваний у композиції згідно з винахоВІД 0 до 15% за масою дом розріджувач може являти собою одне чи декілька сполук, спроможних загущувати активну реЗгідно З винаходом фармацевтичні композиції човину до одержання бажаної маси, Переважними готують способом вологого гранулювання, при розріджувачами є неорганичні фосфати, як-то цьому для одержання внутрішньої фази змішують фосфати кальцію, цукри, як-то водна або збезвопри кімнатній температури активну речовину, розднена лактоза і маніт, а також целюлоза або м ріджувач, зв'язувальний засіб, засіб дезагрегацм, 1мкм Аналітичний контроль, зроблений після цієї мікронізацм, показує відсутність змін у кристалічній формі При вивченні здатності до змочування відзначали, що швидкість проникнення води в прошарок порошку, виготовленого шляхом вологого гранулювання, набагато вище швидкості проникнення води, що вимірюється на прошарку порошку, отриманого шляхом сухого змішування Вивчення ефекту введення змочувальних засобів показало, що алкілсульфати натрію при низькій концентрації істотно підвищують змочуваність Далі, було виявлено, що присутність у композиції' такого засобу для дезагрегацм, як зшита натрійкарбоксиметилцелюлоза, дозволяє поліпшити кінетику розчинення Несподівано було виявлено, що при СПІЛЬНІЙ присутності в суміші алкілсульфату натрію й засобу дезагрегаци швидко досягають повного розчинення цієї суміші з гарною відтворюваністю одержаних результатів 49056 алкілсульфат натрію і, при необхідності, барвник, після чого зволожують грануляційною рідиною Отриману вологу масу сушать і потім просівають До сухих зерен потрібного розміру додають один або більше інгредієнтів зовнішньої фази, як-от мастильний засіб і, при необхідности, антиадгезійний засіб, засіб для розтікання, а у деяких випадках барвник і/або віддушку В якості грануляційної рідини використовують очищену воду У кращому варіанті здійснення винаходу для проведення вологої грануляції до очищеної води додають алкілсульфат натрію Конкретним втіленням даного винаходу є фармацевтична композиція для перорального застосування, що містить від 0,5 до 20% за масою сполуки А в мікронній формі, від 0,05 до 0,5% за масою л аури л сульфату натрію, від 2,5 до 10% за масою зшитої натрійкарбоксиметилцелюлози, і фармацевтичні ексципієнти, причому композицію отримують способом вологого гранулювання Згідно З кращим варіантом винаходу фармацевтична композиція для перорального застосування, що виготовлена способом вологого гранулювання містить від 0,5 до 20% за масою сполуки А в мікронній формі, 0,1% за масою лаурилсульфату натрію, 5% за масою зшитої натрійкарбоксиметил целюлози, від 1 до 10% за масою зв'язувального засобу, від 0,2 по 5% за масою мастильного засобу 8 повідон К-30 2,53% зшита натрійкарбоксиметил целюлоза 5% Гранулювання л аури л сульфат натрію 0,1% очищена вода достатня КІЛЬКІСТЬ Зовнішня фаза стеарат магнію 1% м) Внутрішня фаза мікронізована сполука А 5,88% кукурудзяний крохмаль 30% моногідрат лактози 200меш 55,49% повідон К-30 2,53% зшита натрійкарбоксиметил целюлоза 5% 0,1% достатня КІЛЬКІСТЬ Гранулювання л аури л сульфат натрію 0,1% очищена вода достатня КІЛЬКІСТЬ Зовнішня фаза стеарат магнію 1% їм) Внутрішня фаза мікронізована сполука А 17,64% кукурудзяний крохмаль 30% моногідрат лактози 200меш 43,73% повідон К-30 2,53% зшита натрій5% карбоксиметил целюлоза Гранулювання л аури л сульфат натрію 0,1% очищена вода достатня КІЛЬКІСТЬ Зовнішня фаза стеарат магнію 1% Характеристики і переваги композицій згідно з винаходом будуть виявлені в наведеному нижче описі на даних у якости прикладів композиціях Випробування 1 Вивчення розчинності сполук формули І Розчинність сполук формули І вимірювали в різноманітних водних середовищах КІЛЬКІСНО вимірювали миттєву розчинність при кімнатній температурі Результати, виражені в цг/мл, зведені в наведену нижче таблицю 1 і розріджувач у КІЛЬКОСТІ до 100%, Конкретніше винахід відноситься до фармацевтичних композицій, виготовлених у вигляді желатинових капсул способом вологого гранулювання, що мають один із наведених нижче складів (у % за масою) і) Внутрішня фаза мікронізована сполука А 0,59% кукурудзяний крохмаль 30% моногідрат лактози 200меш 60,78% Таблиця 1 Сполука формули Сполук А (основа) Гідрохлорид (сольват) Метан сул ьфонат( сольват) Кислий сульфат п-Толуолсульфонат Фосфат Сольват сполуки А Вода Розчинювальне середовище Ацетатний буфер Вода+10% етанолу рН7,5 Фосфатний буфер РН 1 1,2 1,0 1,6 37 10 54 0,5 39 48 54 0,9 13 38 ЗО 0,9 3,9 7,3 2,4 0,2 1,3 0,7 7,5 0,9 0,9 1,2 0,7 0,9 Виміряно також розчинність сполуки А в різноманітних розчинниках (таблиця 2) і після розведення водою отриманих розчинів (таблиця 3) 49056 10 Таблиця 2 Розчинник Етанол Поліетиленгліколь 400 Поліетиленгліколь 1500 при 60°С Розчинність сполуки А 35мг/мл 50мг/мл 80мг/мл Таблиця З Розчинник Етанол Поліетиленгліколь 400 Поліетиленгліколь 1500 при 60°С Розчинність сполуки А 35 50мг/мл 80мг/мл 2 Вивчення змочуваності Змочуваність сполуки А була вивчена у різноманітних сумішах із використанням способу Н Mohamad et al , Labo Phanna Problemes techniques, 1984, 32(346), 284-289 сполука А ЗОмг модифікований кукурудзяний крохмаль 48мг екстраподрібнені кристали моногідрату лактози 70,1мг безводний колоїдний дюксид СИЛІЦІЮ 0,4мг стеарат магнію 1,5мг желатинова капсула 150мг Склад 2 сполука А ЗОмг модифікований кукурудзяний крохмаль 51 мг моногідрат лактози 200 меш 83мг повідон К-30 4,3мг Розбавлення водою 10% 30% не розбавлено КІЛЬКІСТЬ розчиненої сполуки А теоретично виміряно а 3,5мг/мл 1,2 10 мг/мл а 15мг/мл 3 10 мг/мл 2 1 Вплив способу гранулювання Порівнювали суміш (склад 1), отриману простим змішуванням, із сумішшю (склад 2), отриманою способом вологого гранулювання Склад 1 стеарат магнію 1,5мг желатинова капсула 170мг Виміряна за способом Н Mohamad змочуваність дорівнює 22мг2/с для складу 1 і 110мг2/с для складу 2 Таким чином, спосіб вологого гранулювання збільшує змочуваність у 5 разів 2 2 Вплив вмісту активної речовини Для порівняння готують способом вологого гранулювання суміші, в яких вміст активної речовини складає, ВІДПОВІДНО, 10мг (склад 3) 11 мг (склад 4) Таблиця 4 Склад 3 Юмг 51 мг ЮЗмг 4,3мг 1,7мг сполука А кукурудзяний крохмаль моногідрат лактози 200меш повідон К-30 стеараг магнію желатинова капсула Для складу 3 змочуваність складає 500мг /с Для складу 4 змочуваність складає 1000мг2/с Таким чином, змочуваність обернено пропорційна КІЛЬКОСТІ активної речовини, що є в суміші Це підтримує гідрофобний характер сполуки А Склад 4 1мг 51 мг 112мг 4,3мг 1,7мг 170мг 2 3 Вплив ексципієнтів Способом вологого гранулювання були виготовлені декілька сумішей, які зрівнювалися з контрольною сумішшю, також виготовленою способом вологого гранулювання Таблиця 5 сполука А крохмаль кукурудзи моногідрат лактози 200меш повідон К-30 л аури л сульфат натрію поліетиленгліколь 6000 стеарат магнію змочуваність мг^/с ЗО 51 83 4,3 600 ±150 4 ЗО 51 83 4,3 0,17 Суміші 5 ЗО 51 83 4,3 0,85 1,7 1200 +300 1,7 2300 ±300 6 ЗО 51 83 4,34,3 7 ЗО 51 83 4,3 1,7 1,7 1100 ±200 8,5 1,7 1100 ±200 11 49056 Тільки лаурилсульфат натрію D концентрації 0,5% збільшує змочуваність істотним чином Виміри змочуваності не придатні для вивчення впливу такого дезинтегруючого засобу, як зшита натрій-карбоксиметилцеллюлоза (натрш-КМЦ) З Вивчення розчинності в шлунковому середовищі Вивчена кінетика розчинення різних сумішей у шлунковому середовищі при 37°С протя 12 гом ЗО хвил із використанням фосфатцитратного буферу, рН 3 Коли 40мг сполуки А без добавок переносять у 1л розчинюючого середовища, не спостерігають ніякого розчинення Для забезпечення розчинення вивчаємих сумішей до середовища добавляли в якості ПАР 0,2% л аури л сульфату натрію Таблиця 6 Склад А мг зовнішня фаза сполука А кукурудзяний крохмаль моногідрат лактози 200 меш повідон К-30 лаурилсульфат натрію поліетиленгліколь 6000 зшита натрій-КМЦ очищена вода для змочення Зовнішня фаза стеарат магнію вміст желатинової капсули В мг С мг мг Е мг 30,0 51,0 83,0 30,0 51,0 83,0 4,3 0,85 30,0 51,0 83,0 4,3 30,0 51,0 83,0 4,3 1,7 8,5 F G мг мг 30,0 51,0 83,0 4,3 30,0 51,0 83,0 4,3 0,17 30,0 51,0 83,0 4,3 8,5 4,3 0,17 D 8,5 4,25 ДОСТ КІЛЬК ДОСТ КІЛЬК ДОСТ КІЛЬК ДОСТ КІЛЬК ДОСТ КІЛЬК ДОСТ КІЛЬК ДОСТ КІЛЬК 1,7 170,17 1,7 170,85 Для кожного складу провадилося по 6 ДОСЛІДІВ, у процесі котрих кожні 5 хвилин вимірювали КІЛЬКІСТЬ сполуки А, розчиненої в середовищі Таблиця 7 дає середні значення відсотку розчи 1,7 171,17 1,7 178,5 1,7 178,5 1,7 178,67 1,7 174,25 нення сполуки А і ВІДНОСНІ середні відхилення цих значень для різних складів, що наведені в таблиці 6 Таблиця 7 Час (хвил) 5 10 15 20 25 ЗО % розчинення А 63,4(12,8) 87,9(13,6) 97,6 (7,9) 100,7(5,4) 102,1 (4,2) 103,0(3,2) сполуки А (середні відхилення) В с 63,5 (24,6) 56,3(20,1) 87,6(13,5) 76,2(15,6) 94,6 (9,7) 86,9(13,5) 96,6 (7,7) 93,8(11,3) 98,6 (5,6) 97,8 (7,7) 99,8 (3,7) 100,2(5,1) D 61,9(17,0) 74,7(15,6) 81,6(16,0) 88,1 (16,0) 92,1 (15,2) 94,8(14,2) Таблиця 7 (продовження) Час (хвил) 5 10 15 20 25 ЗО % розчинення сполуки А (середні відхилення) Е 62,1 (8,5) 65,9(10,0) 97,6(5,9) 100,9(2,8) 101,6(2,7) 102,1 (2,8) Для складів С і D, що, ВІДПОВІДНО, МІСТЯТЬ 1 і 5% поліетиленгліколю 6000, робиться висновок, що максимальне розчинення досягається тільки через ЗОхв Для складів А і В, що, ВІДПОВІДНО, МІСТЯТЬ 0,1 і 0,5% л аури л сульфату натрію, робиться висновок, що максимальне значення досягається, ВІДПОВІДНО, через 20 і ЗОхв Крім того, результати, отримані для кожного F 64,9 (6,4) 96,7 (4,5) 99,8 (2,3) 100,7(2,1) 101,3(1,9) 191,7(1,5) G 69,8 (7,2) 95,4 (8,8) 100,4(5,2) 102,8(2,8) 103,8(1,7) 104,2(1,6) із складів А, В, С або D, характеризуються розкидом Результати, отримані зі складами Е, F та G, показують перевагу присутности зшитої натрійкарбоксиметилцелюлози (натрій-КМЦ), що сприяє розчиненню Зі складами Е і G, що містять, ВІДПОВІДНО, 5 і 2,5% зшитої натрій-карбоксиметил целюлози, спостерігають 100%-не розчинення сполуки А, 14 13 49056 ВІДПОВІДНО, через 20 і 15 хвил , причому відносПриклад 1, желатинова капсула 1мг ний розкид результатів спостерігають протягом Желатинова капсула, виготовлена способом перших 15 хвил Склад F, що містить одночасно вологого гранулювання, має такий склад 0,1% л аури л сульфату натрію і 5% зшитої натрійВнутрішня фаза карбоксиметилцелюлози, дає кращі результати сполука А мікронного розміру 1 мг Так, вже через 15 хвил розчиняється вся КІЛЬкукурудзяний крохмаль 51 мг КІСТЬ сполуки А, причому розбіжності між резульмоногідрат лактози 200меш 103,33мг татами в різних дослідах дуже малі (між 15 і 30-й повідон К-30 4,3мг хвил розбіжності складають від 2,3 до 1,5) зшита натрій5 Оцінка трансепітеліальної проникності спокарбоксиметил целюлоза 8,5мг луки А в кишечнику Гранулювання На мікропористих фільтрах із полікарбонату з лаурилсульфат натрію 0,17мг колагеновим покриттям висівають клітини СаСО2 очищена вода достатня КІЛЬУтворений при цьому на фільтрі клітинний моноКІСТЬ шар дозволяє відокремити верхню частину (що ЗОВНІШНЯ фаза імітує кишковий прохід) від базальної частини стеарат магнію 1,7мг (що імітує кровотік) На одну білу непрозору желатинову З верхньої сторони розміщають композицію, капсулу розміром 3 усього 170мг що містить досліджувану сполуку і оцінюють проходження цієї сполуки, диспергованої або солюПриклад 2 желатинова капсула Юмг білізованої в середовищі Хенка, через клітинний Желатинова капсула, виготовлена способом бар'єр, вимірюючи кінетику появи цієї сполуки на вологого гранулювання, має такий склад базальній стороні Це водне середовище, що має Внутрішня фаза рН 6,5, містить в г/л NaCI 6,0, КСІ 0,4, СаСІ2 0,19, сполука А мікронного розміру Юмг МдСІ2 0,1, MgSO4 0,1, Na2HPO4 0,09, КН2РО4 0,06, кукурудзяний крохмаль 51 мг ЫаНСОз 0,35, глюкози 1 і фенолового червоного моногідрат лактози 200меш 94,33мг 0,01 повідон К-30 Після ЦЬОГО визначають коефіцієнт прозшита натрійникності Р в см/с, що характеризує ШВИДКІСТЬ карбоксиметил целюлоза 8,5мг проходження молекули через мембрану, а саме Гранулювання P=(da/dt)-(1/AC0), лаурилсульфат натрію 0,17мг де da/dt означає залежність КІЛЬКОСТІ випроочищена вода достатня КІЛЬКІСТЬ буваної сполуки, що пройшла через клітинний моношар, від часу (моль/с) ЗОВНІШНЯ фаза А - позначає поверхню моношару в см 2 , а отеарат магнію 1,7мг Со - початкова концентрація вивчаємої спона одну білу непрозору желатинову луки в моль/л капсулу розміром 3 усього 170мг З 1 Коефіцієнт проникності сполуки А, введеної в середовище Хенка у розчині ДМСО Приклад 3, желатинова капсула ЗОмг Р=96-107см/с Желатинова капсула, виготовлена способом вологого гранулювання, має такий склад Проникність сполуки А, виміряна таким чином Внутрішня фаза в розчині (в ДМСО), вказує на характеристику цієї сполука А мікронного розміру ЗОмг сполуки Отриманий результат указує на дуже високу здатність розчиненої сполуки А здійснюкукурудзяний крохмаль 51 мг вати трансепітеліальний перехід моногідрат лактози 200 меш 74,33мг повідон К-30 4,3мг З 2 Порівняльна швидкість трансепітеліальзшита натрійного переходу сполуки А в кишечник карбоксиметил целюлоза 8,5мг Вимірюють швидкість переходу сполуки А в Гранулювання складі X і порівнюють із швидкістю переходу сполуки А в суспензії лаурилсульфат натрію 0,17мг Склад X очищена вода достатня КІЛЬКІСТЬ ЗОВНІШНЯ фаза сполука А ЗОмг отеарат магнію 1,7мг модифікований крохмаль кукуруна одну білу непрозору желатинову дзи 51 мг капсулу розміру 3 усього 70мг моногідрат лактози 200 меш 83мг повідон К-30 4,3мг лаурилсульфат натрію 0,17мг Приклад 4 желатинова капсула ЗОмг зшита натрійЖелатинова капсула, виготовлена способом вологого гранулювання, має такий склад карбоксиметил целюлоза 8,5мг Внутрішня фаза стеарат магнію 1,7мг сполука А мікронного розміру ЗОмг желатинова капсула 178,67мг кукурудзяний крохмаль 51 мг Порівняльна швидкість моногідрат лактози 200 меш 74,65мг Суміш сполуки А переходу повідон К-30 4,3мг Сполука А в суспензії зшита натрійв середовищі Хенка 1 карбоксиметил целюлоза 8,5мг Сполука А в складі X 7 49056 15 Гранулювання л аури л сульфат натрію 0,85мг очищена вода достатня КІЛЬКІСТЬ Зовнішня фаза отеарат магнію 1,7мг на одну білу непрозору желатинову капсулу розміру З усього 170мг Приклад 5 таблетка 1мг Внутрішня фаза сполука А мікронного розміру кукурудзяний крохмаль моногідрат лактози 200 меш гідроксипропілметилцелюлоза 6 сР зшита натрійкарбоксиметилцелюлоза Гранулювання лаурилсульфат натрію 1 мг 50мг 130мг бмг Юмг 16 очищена вода Зовнішня фаза отеарат магнію на одну таблетку всього 2мг 200мг Приклад 6 таблетка Юмг Внутрішня фаза сполука А мікронного розміру Юмг кукурудзяний крохмаль 50мг моногідрат лактози 200меш 211,5мг гідроксипропілметилцелюлоза 6 сР 9мг натрій-карбоксиметилкрохмаль 15мг лаурилсульфат натрію 1,5мг Гранулювання достатня кіочищена вода лькість Зовнішня фаза отеарат магнію Змг 1 мг ДП «Український інститут промислової власності» (Укрпатент) вул Сім'ї Хохлових, 15, м Київ, 04119, Україна (044)456-20 достатня КІЛЬКІСТЬ 90 ТОВ "Міжнародний науковий комітет" вул Артема, 77, м Київ, 04050, Україна (044)216-32-71