Фармацевтична композиція на основі кислоти ацетилсаліцилової

1. Фармацевтична композиція на основі кислоти ацетилсаліцилової, призначена для перорального прийому у твердій дозованій формі, що містить допоміжні фармацевтично прийнятні речовини - крохмаль, магнію стеарат, аеросил, яка відрізняється тим, що в композицію додатково введено глюкозаміну гідрохлорид, причому фармаце 3 директ, Аспірин-кардіо, аспірин-УПСА, Ацилпірин, АЦЦ, Буфферин, Джаспірин, Колфарит, Ласпал, Мікристин, Новандол, Нова сан, Но-васен, Ньюаспер, Лідол, Рона, Санорин, Тромбо АСС, Елкапіл, Істрін, Атаспін, Вайфспірин, Бебаспир, Бенаспір, Каприн, Цетасал, Цетапирин, Кларипі-рин, Даросал, Дурасал, Еаспірин, Ендосаліл, Ендоспірин, еутосал, Ген аспірин, Гелікон, Исопірин, Істопірин, Монасаліл, Новандол, Новоспірин, Пан спірил, Полопірина, Продол, Родопірин, Рона, Руспірин, Салацетін, Салетін, Темперал, Визапірин, Зорприн тощо. Діючою речовиною цих препаратів є кислота ацетилсаліцилова (міжнародне непатентоване найменування - кислота ацетилсаліцилова). Кислота ацетилсаліцилова має виражену анальгетичну, антипіретичну та протизапальну дію, її фармакологічні властивості обумовлені здатністю впливати на таламічні центри, що призводить до пригнічення проведення больових імпульсів до кори головного мозку, а також на здатності неселективно пригнічувати активність циклооксигеназ ЦОГ-1 та ЦОГ-2, що призводить до зменшення продуціювання арахідонової кислоти та синтезу простагландінів. Найпоширеніші форми випуску препаратів з кислотою ацетилсаліциловою - таблетки або капсули, проте відомі також ін'єкційні лікарські форми (ацелізин). Фармацевтична композиція у вигляді таблеток "Кислота ацетилсаліцилова" виробництва ВАТ ХФЗ "Здоров'я" обрана за прототип і містить 0,5 кислоти ацетилсаліцилової та допоміжні інгредієнти: целюлозу монокристалічну, крохмаль, цукор молочний, магнію стеарат, аеросил (Компендиум ацетилсаліцилової та допоміжні інгредієнти: целюлозу монокристалічну, крохмаль, цукор молочний, магнію стеарат, аеросил (Компендиум 2001/2002 -лекарственные препараты / Под ред. В.Н. Коваленко, А.П. Викторова. - К.: МОРИОН, 2001.-С. 235-238.). Випускаються дитячі лікарські форми із кислотою ацетилсаліциловою, які відрізняються дозами 0,100-0,325 кислоти ацетилсаліцилової. Не принижуючи безумовних переваг кислоти ацетилсаліцилової, необхідно зазначити серйозні побічні ефекти, які можуть бути викликані у хворого, особливо при тривалому вживанні препарату: ульцерогенність, стимулювання утворення метгемоглобіну та анемія, алергія. В основу корисної моделі поставлено задачу удосконалення фармацевтичної композиції на основі кислоти ацетилсаліцилової, в якої за рахунок зміни складу композиції досягається потенціювання анальгетичної, протизапальної та жарознижуючої дії кислоти ацетилсаліцилової, що дає змогу одержати очікуваний лікувальний ефект при меншій дозі препарату і послабити негативну побічну дію кислоти ацетилсаліцилової. Поставлена задача вирішується у фармацевтичній композиції на основі кислоти ацетилсаліцилової, призначеної для перорального прийому у твердій· дозованій формі, що містить допоміжні фармацевтично прийнятні речовини крохмаль, магнію стеарат, аеросил, згідно з корисною мо 56135 4 деллю, в композицію додатково введено глюкозаміну гідрохлорид, причому фармацевтична композиція містить терапевтично ефективну кількість кислоти ацетилсаліцилової і глюкозаміну гідрохлориду у пропорції від 1:2, краще 1:1, до 2:1 та допоміжні фармацевтично прийнятні речовини, що складаються з лактози, цукрози, таблетози, мікрокристалічної целюлози, силіксу, тальку, причому фармацевтична композиція задовольняє загальному складу (мас. %): Глюкозаміну гідрохлориду 25,0-45,0 Кислоти ацетилсаліцилової 25,0-45,0 Допоміжні фармацевтично прийнятні речовини решта Фармацевтична композиція на основі кислоти ацетилсаліцилової, призначена для перорального прийому у твердій дозованій формі може бути виконана у вигляді таблеток та у формі капсул. У фармацевтичній композиції, виконаній у формі капсул, тверда желатинова капсула містить терапевтично ефективну кількість кислоти ацетилсаліцилової і глюкозаміну гідрохлориду та допоміжні фармацевтично прийнятні речовини при співвідношенні компонентів (мас. %) Глюкозаміну гідрохлориду 25,0-45,0 Кислоти ацетилсаліцилової 25,0-45,0 Допоміжні фармацевтично прийнятні речовини решта, причому допоміжні фармацевтично прийнятні речовини вибрані з групи переважно ковзних речовин, зокрема, тальку, аеросилу, силіксу, магнію стеарату або фармацевтично прийнятних замінників речовин зазначеної групи, які використовуються окремо або у композиції. Безумовною перевагою заявленої композиції є ефект потенціювання протизапальної дії кислоти ацетилсаліцилової у присутності глюкозаміну гідрохлориду і різке зниження токсичності композиції у перерахуванні на кислоту ацетилсаліцилову у порівнянні з токсичністю кислоти ацетилсаліцилової. Особливості механізму такого явища, за думкою авторів, можуть бути пояснені існуючою різницею у кінетичних та рівновагових параметрах глюкозаміну гідрохлориду та кислоти ацетилсаліцилової. Глюкозаміну гідрохлорид, маючи виражену мембранотропність і спорідненість до іонів Са2+, сприяє більш повному включенню кислоти ацетилсаліцилової до мембранних фосфоліпідів і призводить до підвищення активності останньої, введеної спільно з глюкозаміну гідрохлоридом. Токсичні характеристики кислоти ацетилсаліцилової знижуються жуються внаслідок поліпшення метаболічної функції печінки завдяки дії глюкозаміну гідрохлориду. Експериментально досліджено, що зазначене явище має місце при співвідношенні кислоти ацетилсаліцилової з глюкозаміну гідрохлоридом від 1:5 до 3:1. Найкращий ефект спостерігається при співвідношенні 1:1. В експерименті на білих щурах встановлено терапевтично ефективні дози активних діючих речовин у заявленій комбінації, які після перерахування на організм людини за Ю.Г.Риболовлевим (Рыболовлев Ю.Г., Рыболовлев Р.С. Дозирование веществ для млекопитающих по константам биологической активности//Доклады АН СССР.-1979. 5 Т. 247, № 6.-С.1513-1516) становлять наступне: Кислоти ацетилсаліцилової 100-1000 мг, глюкозаміну гідрохлориду 100-750 мг. При вмісті глюкозаміну гідрохлориду у дозі, нижчій за 100 мг, не проявляється його хондропротекторна дія, збільшення дози понад 750 мг недоцільне внаслідок подальшої незмінності хондропротекторного ефекту. При дозах кислоти ацетилсаліцилової, нижчих за 100 мг, знижується рівень протизапального компоненту активності комбінації, дози, перевищуючі 1000 мг, провокують ризик розвитку побічних ефектів. Заявлена комбінація може бути виконана у будь-якій лікарській формі. Проте, завдяки одержаній можливості досягнення високого терапевтичного ефекту при менших, ніж звичайно, дозах кислоти ацетилсаліцилової і низькій токсичності, комбінація показана, в першу чергу, для тривалого вживання, при якому найзручнішою лікарською формою для хворого є таблетки або капсули. Якісний та кількісний склад допоміжних фармацевтично прийнятних речовин для таблеток і капсул визначений експериментальним шляхом. Присутність лактози у комбінації збільшує механічну міцність таблеток та підвищує плинність таблетної маси. Введення мікрокристалічної целюлози також сприяє підвищенню механічної міцності таблеток, підвищує пресованість таблетної маси і сприяє швидкому розпаданню таблеток у шлунково-кишковому тракті. Аеросил відіграє у комбінації роль регулятора вологості, підвищує плинність таблетної маси та є ковзною речовиною для комбінації у формі капсул. Крохмаль виступає як розпушуюча речовина, а тальк - як ковзна речовина для капсульної форми та підвищувач плинності таблетної маси. Кальцію стеарат відіграє роль ковзної речовини для капсульної комбінації та змазуючої речовини, що зменшує силу виштовхування запресованої таблетки з матриці. Замість будь-якої з наведених допоміжних речовин можуть бути використані фармацевтично прийнятні замінники у необхідних комбінаціях. Заявлена комбінація за якісним та кількісним складом невідома з джерел інформації, її ефективність не обумовлена сумарними властивостями всіх компонентів, а, вочевидь, є наслідком результату їх взаємодії. Комбінацію, виконану у формі таблеток чи капсул, одержують будь-яким промисловопридатним способом на стандартному промисловому обладнанні. Наприклад, таблетки можуть бути одержані шляхом прямого пресування. Винахід ілюструється прикладами. Приклад 1. За експериментальними даними оптимальною за сукупністю фармакологічних та технологічних властивостей є наступна комбінація у формі таблетки: Інгредієнти: Вміст, г. Мас.% Глюкозаміну гідрохлорид 0,150 30,00 Кислота ацетилсаліцило30,00 ва 0,150 Лактоза 0,060 12,00 56135 6 Мікрокристалічна целю16,60 лоза 0,083 Аеросил 0,007 1,40 Крохмаль картопляний 6,00 (необов'язково) 0,030 Тальк 0,015 3,00 Кальцію стеарат 0,005 1,00 Маса таблетки 0,500 100,0 Оскільки згідно з діючою нормативнотехнічною документацією рекомендовано обмежити масу таблетки 0,5г, для забезпечення разової дози при стандартних умовах (чоловік середнього віку масою тіла 70кг) необхідно прийняти 2 таблетки. Із урахуванням строку дії препаратів, що входять до складу заявленої комбінації, її слід приймати від двох до чотирьох разів на день. Оптимальна кратність прийому є три рази на день. Наведена комбінація має високу хондропротекторну, протизапальну, анальгетичну та жарознижуючу активність при мінімальному вмісті кислоти ацетилсаліцилової і є малотоксичною. Всі відомі препарати з кислотою ацетилсаліциловою містять значно вищі його дози і мають серйозні побічні ефекти. За технологічними та фізико-хімічними властивостями одержана таблетка відповідає всім вимогам Державної Фармакопеї України. Приклад 2. У ході експериментів було вивчено різні варіанти заявленої комбінації у формі таблеток, наведені у таблиці 1. Компоненти фармацевтичної комбінації за варіантом 1 відповідають заявленим інтервалам кількісного вмісту компонентів, комбінація є ефективною за всіма фармакологічними та технологічними властивостями. Комбінація за варіантом 2 при мінімальному вмісті кислоти ацетилсаліцилової має виражену терапевтичну дію і відповідає технологічним вимогам. Таблетки комбінації за варіантом 3 не відповідають вимогам Державної Фармакопеї України через недостатню міцність внаслідок зменшеної кількості мікрокристалічної целюлози. 7 Таблетки за варіантом 4 також не відповідають вимогам міцності внаслідок збільшеної кількості аеросилу та крохмалю, які у даному випадку знижують пресованість таблетної маси при виготовленні. Комбінація за варіантом 5 нетехнологічна. Внаслідок зменшеної кількості ковзних речовин має місце залипання таблетної маси при об'ємному автоматизованому дозуванні у матриці таблеткового пресу. Приклад 3. Для одержання заявленою комбінації у формі капсул використовували тверді желатинові капсули №2- №5, ємністю 0,37г, 0,3г, 0,21г та 0,13г відповідно. Капсули більшої ємності незручні при ковтанні. У ході експериментів були вивчені варіанти заявленої комбінації у формі твердих желатинових капсул, наведені у таблиці 2. Комбінація за варіантами із відповідає всім фармакологічним і технологічним вимогам: має високу протизапальну, анальгетичну та хондропротекторну активність, є малотоксичною, лікарський порошок у капсулах відповідає нормам сипкості, поглинання вологи, тощо. Комбінація за варіантом 4 містить низьку кількість глюкозаміну гідрохлориду, меншу за визначену терапевтичну активну дозу для заявленої комбінації (0,05г), внаслідок чого у даному випадку відсутній потенціюючий вплив на кислоту ацетилсаліцилову. Комбінація за варіантом 5 містить дозу кислоти ацетилсаліцилової, більшу за його визначену терапевтично активну дозу для заявленої комбінації, і має небажану побічну дію. Приклад 4. Анальгетичну активність заявленої комбінації глюкозаміну гідрохлориду з кислотою ацетилсаліциловою при внутришньошлунковому введенні в дозі 100 мг/кг вивчали на моделі оцтово-кислих корчів на білих щурах за методом R. Koster, M.Anderson, E. de Beer (1959) (Koster R., Anderson M., de Beer E.//Fed.Proc.-1959.-Vol.18.-P.412). Препарат порівняння - кислота ацетилсаліцилова (Україна, ВАТ ХФЗ "Здоров'я). Тварини однієї дослідної групи одержували заявлену комбінацію глюкозаміну гідрохлориду з кислотою ацетилсаліциловою з 1:1 в дозі 100 мг/кг, інша дослідна група одержувала кислоту ацетилсаліцилову в дозі 50 мг/кг. 56135 8 Активність досліджуваних препаратів оцінювали за середньою ефективною дозою (DE50), середньою летальною дозою (DL50) та індексом терапевтичної активності та відносної терапевтичної активності за кислотою ацетилсаліциловою. Результати дослідів наведені у таблиці 3. Аналіз даних таблиці свідчить про те, що за анальгетичною активністю заявлена комбінація перевищує кислоту ацетилсаліцилову. Показово, що більший анальгетичний ефект досягається при меншій DE50 У заявленій комбінації (15,5 мг/кг) у порівнянні із DE50 власне кислоти ацетилсаліцилової (20,0 мг/кг), причому, при суміщенні кислоти ацетилсаліцилової з глюкозаміну гідрохлори-дом у заявленій комбінації виникає ефект зниження токсичності препарату у порівнянні із кислотою ацетилсаліциловою: середня летальна доза DL50 заявленої фармацевтичної комбінації більше ніж удвоє перевищує таку для кислоти ацетилсаліцилової. Приклад 5. Протизапальну (антиексудативну) активність заявленої комбінації глюкозаміну гідрохлориду з кислотою ацетилсаліциловою (1:1) при внутришньошлунковому введенні вивчали на моделі карагенінового набряку у білих щурів за методом С.Winter, E.Risley, G.Nuss (1962) (Winter С, Risley Ε., Nuss G.//Proc.Soc.Exp.Diol.Med.-1962.-Vol. 111.P.544). Препарат порівняння - кислота ацетилсаліцилова (Україна, ВАТ ХФЗ "Здоров'я"). Тварини однієї дослідної групи одержували заявлену комбінацію кислоти ацетилсаліцилової з глюкозаміну гідрохлоридом 1:1 в дозі 100 мг/кг, інша дослідна група - кислоту ацетилсаліцилову в дозі 50 мг/кг. Активність досліджуваних препаратів оцінювали за середньою ефективною дозою (DE50), середньою летальною дозою (DL50) та індексом терапевтичної активності та відносним індексом терапевтичної активності за кислотою ацетилсаліциловою. Препарат порівняння - кислота ацетилсаліцилова (Україна, ВАТ ХФЗ "Здоров'я). Результати дослідів наведені у табл. 4. Аналіз даних таблиці свідчить про те, що за антиексудативною активністю заявлена комбінація перевищує кислоту ацетилсаліцилову. Показово, що більший 9 анальгетичний ефект досягається при меншій DE50 У заявленій комбінації (52,0 мг/кг) у порівнянні із DE50 власне кислоти ацетилсаліцилової (30,0 мг/кг), причому, при суміщенні кислоти ацетилсаліцилової з глюкозаміну гідрохлоридом у заявленій комбінації виникає ефект зниження токсичності препарату у порівнянні із кислотою ацетилсаліциловою: середня летальна доза заявленої фармацевтичної Приклад 6. Вивчення хондропротекторної активності заявленої фармацевтичної комбінації глюкозаміну гідрохлориду із кислотою ацетилсаліциловою 1:1 в дозі 100 мг/кг при внутришньошлунковому введенні проводили на моделі кортикостероїдної дистрофії за методом R.G.Gray, N.L.Gottlieb (1983) (Gray R.G., Gottlieb N.L. Intra-articular corticosteroids. An Updated Assessment//Clin.Orthop. and Rel.Res.-1983.-N 177.-P.235-263) у білих щурів у порівнянні з контрольною групою тварин та групами, що одержували кислоту ацетилсаліцилову (Україна, ВАТ ХФЗ "Здоров'я) в дозі 50мг/кг та глюкозаміну гідрохлорид (США, "Sigma") в дозі 50 мг/кг (Доклінічні дослідження лікарських засобів (Методичні рекомендації)/ За ред. Стефанова О.В.-К: Авіценна, 2001.-с.292-306.). 56135 10 Показники впливу заявленої комбінації на метаболізм макромолекул матриксу суглобового хрящу у досліді наведенні у табл. 5. Згідно з відомими джерелами інформації, кислота ацетилсаліцилова у терапевтичних дозах не має вираженої хондопротекторної активності, і, навіть негативно впливає на суглобовий хрящ, особливо той, що знаходиться у стані дистрофії. Проте заявлена комбінація кислоти ацетилсаліцилової з глюкозаміну гідрохлоридом безумовно проявляє таку активність, про що свідчать дані табл. 5, 6 (Стефанов О.В., Зупанець І.А., Осадченко С.М. Туляков В.О.Вплив поєднаного введення глюкозаміну гідрохлориду і похідних саліцилової кислоти на обмін глікозаміногліканів в експерименті//Ліки, 2003, № 1-2.-С.42-50). Біохімічні дослідження показали, що заявлена комбінація стимулює синтез глікозаміногліканів (ГАГ) і колагену у суглобовому хрящі, має протекторну дію на функціонування клітин суглобового хрящу, знижує виразність деструктивних змін у ньому а також проявів маркерів запальної реакції (за вмістом сіалових кислот у сироватці крові). У таблиці 6 наведені вибрані фармакологічні характеристики комбінації глюкозаміну гідрохлориду з кислотою ацетилсаліциловою з хондропротекторної активності. Хондропротекторну активність вираховували, виходячи з впливу на вміст ҐАГ у хрящі великих суглобів. Підсумки експериментів, результати яких відбиті у таблиці 6, свідчать про те, що заявлена комбінація глюкозаміну гідрохлориду з кислотою ацетилсаліциловою має високу хондропротекторну активність, яка не досягається простим додаванням активностей глюкозаміну гідрохлориду та кислоти ацетилсаліцилової, вивчених у тих самих дозах, в яких вони містяться у заявленій комбінації, а є результатом потенціювання фармакологічної дії кислоти ацетилсаліцилової у присутності глюкозаміну гідрохлориду. Це дає змогу знизити терапевтично ефективну дозу кислоти ацетилсаліцилової в комбінації і уникнути її вираженої побічної дії. Приклад 7 Жарознижуючу активність заявленої комбінації кислоти ацетилсаліцилової з глюкозамину гідрохлоридом (1:1) при внутришньошлунковому вве 11 56135 денні в дозі 100 мг/кг вивчали на моделі дріжджової лихоманки у білих щурів за методом J.Loux, P.dePalma, S.Yanksell [2, 10]. Препарат порівняння -кислота ацетилсаліцилова (Україна, ВАТ ХФЗ «Здоров'я»). Тварини однієї дослідної групи одержували заявлену комбінацію кислоти ацетилсаліцилової з глюкозаміну гідрохлоридом (1:1) у дозі 100 мг/кг, інша дослідна група одержувала кислоту ацетилсаліцилову - 50 мг/кг. Активність досліджуваних препаратів оцінювали за середньою ефективною дозою (DE50), середньою летальною дозою (DL50), індексом терапевтичної активності та індексом відносної терапевтичної активності. Результати дослідів наведені у таблиці 7. Комп’ютерна верстка І.Скворцова 12 Результати дослідів свідчать про те, що поєднання кислоти ацетилсаліцилової із глюкозаміну гідрохлоридом у одній лікарській формі суттєво підвищувало жарознижуючу активність кислоти ацетилсаліцилової. У перерахуванні на чисту кислоту ацетилсаліцилову жарознижуюча активність комбінації перевищувало таку у кислоти ацетилсаліцилової. Таким чином, заявлено фармацевтичну композицію з вираженою анальгетичною, протизапальною та хондопротекторною активністю, в якій шляхом сумісного введення глюкозаміну гідрохлориду з кислотою ацетилсаліциловою досягається потенціювання дії останнього. Тим самим вирішується проблема подолання токсичної дії кислоти ацетилсаліцилової внаслідок одержання очікуваного терапевтичного ефекту при менших дозах препарату, що разом з поліпшенням метаболічної функції печінки завдяки дії глюкозаміну гідрохлориду суттєво знижує токсичність. Комбінація може бути виконана у формі таблеток або капсул і придатна для безпечного тривалого вживання. Комбінація технологічна в умовах промислового виробництва при використанні стандартного обладнання. Підписне Тираж 26 прим. Міністерство освіти і науки України Державний департамент інтелектуальної власності, вул. Урицького, 45, м. Київ, МСП, 03680, Україна ДП “Український інститут промислової власності”, вул. Глазунова, 1, м. Київ – 42, 01601