Антибактеріальний засіб для інфузій

Реферат: Винахід належить до галузі медицини та стосується антибактеріального засобу для інфузій, що містить рифаміцину натрієву сіль, аскорбінову кислоту, натрію гідрокарбонат, натрію сульфіт, натрію едетат, а також воду для ін'єкцій у визначеному співвідношенні компонентів. UA 101070 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 Винахід належить до медицини, зокрема до хіміко-фармацевтичної промисловості, а саме до складу антибактеріального засобу у вигляді концентрату для приготування розчину для інфузій - препарату Ріфонат. У наш час при лікуванні туберкульозу широко застосовують антибіотикотерапію. Активність у відношенні М. tuberculosis має значне число препаратів, які відрізняються за походженням, хімічною структурою та механізмом дії. Сучасні класифікації ґрунтуються на клінічній ефективності і переносності протитуберкульозних препаратів. Найпоширенішою є класифікація, згідно з якою всі протитуберкульозні препарати підрозділяються на препарати 1-го (ізоніазид, рифампіцин, піразинамід, стрептоміцин, етамбутол) та ІІ-го ряду (етіонамід, протіонамід, циклосерин, капреоміцин, канаміцин, амікацин, рифабутин, ципрофлоксацин, офлоксацин, парааміносаліцилова кислота [Physicians Desk Reference.-63-th ed. - Thomson PDR.-2009. - p. 2803-2809]. Найвищу активність відносно мікобактерій туберкульозу мають протитуберкульозні препарати 1-го ряду, до яких належить рифаміцин (Rifamycin). Це природний антибіотик, що продукується променистим грибом Streptomyces mediterranei. При розвитку актиноміцету в натуральному середовищі утворюється одночасно не менше п'яти антибіотиків - рифаміцини А, В, С, D і Е. Ця суміш антибіотичних речовин, яка досить нестабільна, одержала назву рифаміциновий комплекс. У комплексі найбільш стабільним компонентом є рифамацін В (кислота) - мутант, отриманий з вихідної культури Str. mediterranei, здатний утворювати переважно рифаміцини С та D. Якщо до живильного середовища, в якому розвивається мутант, додати бар NH, бітол (діетилбарбітурат натрію) у концентрації 0,2 %, то відбувається біосинтез майже чистого рифаміцину В. Водяний розчин рифаміцину В в умовах аерації перетворюється в нове похідне - рифаміцин S; останній має значно більшу біологічну активність in vivo і in vitro, ніж рифаміцин В. Проміжним продуктом "активації" рифаміцину В буде рифаміцин О, при гідролізі останнього відокремлюється фрагмент гліколевої кислоти і утворюється рифаміцин S. Рифаміцин S - високоактивний препарат стосовно грампозитивних бактерій та Mycobacterium tuberculosis, легко відновлюється з утворенням рифаміцину SV, який має найбільшу біологічну активність; у низьких концентраціях він пригнічує розвиток багатьох грампозитивних бактерій, а при високих концентраціях (25-250 мкг/мл) – і грамнегативних. Рифаміцин-SV має низьку токсичність [http://chemanalytica.com/book/novyy_spravochnik_khimika_i_tekhnologa, Wehrli W., Staehelin M. Actions of the Rifamycins. // BACTERIOLOGICAL REVIEWS.-1971. -Vol. 35, Sept.-№3.-p. 290-309]. Саме рифаміцин SV є дійовою речовиною препарату Рифогал. Відомо антибактеріальний засіб широкого спектра дії - препарат Рифогал, лікарська форма: розчин для внутрішньовенного та для внутрішньом'язового введення. Рифогал застосовують при стрептококових і пневмококових інфекціях у хворих з гіперчутливістю до пеніцилінів і цефалоспоринових антибіотиків, при гонореї, при інфекції жовчних шляхів, а також при захворюванні на туберкульоз. Лікарська форма випуску - ампули. Одна ампула з 1,5 або 3 мл розчину для внутрішньом'язового введення містить рифаміцину СВ (у вигляді натрієвої солі) 125 або 250 мг, а також аскорбінової кислоти 12,5 або 25 мг і лідокаїну хлориду 5 або 10 мг; для внутрішньовенного введення – 500 мг, а також аскорбінової кислоти 50 мг. Для внутрішньовенного краплинного введення препарат попередньо розчиняють в ізотонічному розчині хлориду натрію або глюкози. Препарат призначають внутрішньом'язово, внутрішньовенно, крапельно, у порожнини, місцево (у вогнище інфекції), інгаляційно. Дорослим і дітям старше 6 років (маса тіла понад 25 кг) - в/м 500-750 мг кожні 8-12 год. або в/в 0,5 г в день; дітям до 6 років - в/м 125 мг кожні 12 год., дітям з масою менше 25 кг - в/в 10-30 мг/кг у день, розділені на 2-4 дози. Місцево – при лікуванні туберкульозного ураження. Бронхіальна інгаляція – 125 мг (в 2-3 мл води для ін'єкцій) 1 раз в 2 дні; виразки, фістули, патологічні зміни шкіри – 125 мг (в 1 мл води для ін'єкцій); емпієма - 125250 мг (в 1 мл або 2 мл води для ін'єкцій відповідно); внутрішньо-порожнинне введення – 125 мг (в 1 мл води для ін'єкцій). Для внутрішньовенного краплинного введення препарат попередньо розчиняють в ізотонічному розчині хлориду натрію або глюкози [http://apteka.medicinform.net/spravka]. Проте форма випуску препарату - "ампули" має додаткові незручні та небезпечні маніпуляції, якими супроводжується приготування готової до введення форми препарату (необхідно надпиляти та відламати головку ампули), а також може супроводжуватися потраплянням мікрочастинок скла в кровотік пацієнта при введенні препарату. В основу винаходу поставлено задачу створити антибактеріальний засіб для інфузій, в якому за рахунок сполучення певних компонентів та їх кількісного співвідношення 1 UA 101070 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 забезпечувалася би стабільність властивостей, необхідний рівень специфічної активності інфузійної лікарської форми цього засобу в процесі його тривалого збереження, високоефективність і нешкідливість лікарського засобу. Поставлену задачу вирішують тим, що антибактеріальний засіб для інфузій, який включає рифаміцину натрієву сіль і аскорбінову кислоту, згідно з винаходом, додатково містить як стабілізатори - натрію гідрокарбонат, натрію сульфіт, натрію едетат, а також воду для ін'єкцій у наступному співвідношенні компонентів, в г/л: рифаміцину натрієва сіль 10,0-50,0 аскорбінова кислота 1,0-5,0 натрію гідрокарбонат 0,5-3,5 натрію сульфіт 0,5-3,5 натрію едетат 0,05-0,5 вода для ін'єкцій до 1000 мл. Антибактеріальний засіб може додатково містити як коректор рН вуглекислоту, гідроксид натрію, кислоту хлористоводневу, інші фармацевтично прийнятні мінеральні й органічні основи. Співвідношення кількісного вмісту компонентів, що входять до складу засобу, який заявляється, забезпечує стабільність властивостей і необхідний рівень специфічної активності інфузійної лікарської форми засобу в процесі його тривалого збереження - протягом 2-х років. Співвідношення кількісного вмісту компонентів, що входять до складу засобу, в межах зазначених інтервалів було встановлено експериментально. Експериментальним шляхом також встановлено, що при зменшенні кількісного вмісту компонентів засобу не забезпечується його стабільність і необхідний рівень якості, а саме засіб втрачає лікувальні властивості, при цьому спостерігається помутніння розчину або зміна кольору, а при збільшенні кількісного вмісту компонентів засіб виявляє токсичну дію. Технологічна схема виробництва запропонованого засобу включає такі стадії: зважування інгредієнтів відповідної якості і кількості, доведення до необхідного об'єму водою для ін'єкцій, фільтрування, контроль за фізико-хімічними показниками, розлив, стерилізація, повторний контроль за фізико-хімічними показниками, маркування, упакування. Форма випуску засобу: концентрат для приготування розчину для інфузій (флакони) по 150 мг/5 мл; 450 мг/15 мл та 600 мг/20 мл. Концентрат для приготування розчину для інфузій (флакони) в комплекті з розчинником (полімерний контейнер) в комплексній блістерній упаковці по 450 мг/15 мл та 600 мг /20 мл. Як розчинник може бути застосований натрію хлорид 0,9 %, глюкоза 5,0 %, розчин Рінгера, розчин Рінгера лактатний. Спосіб застосування: внутрішньовенно крапельно, в порожнини, місцево (у вогнищі інфекції), інгаляційно. Винахід проілюстровано наступними прикладами. Приклад 1. Антибактеріальний засіб для інфузій одержано при мінімальному вмісті всіх його компонентів в межах зазначених інтервалів, в г/л: рифаміцину натрієва сіль 10,0 аскорбінова кислота 1,0 натрію гідрокарбонат 0,5 натрію сульфіт 0,5 натрію едетат 0,05 вода для ін'єкцій до 1000 мл. Підготовлений резервуар заповнювали водою для ін'єкцій, охолодженої до температури від 12,5 °C до 25,0 °C і завантажували розраховану кількість компонентів, а саме: аскорбінову кислоту, натрію гідрокарбонат, натрію сульфіт та натрію едетат і перемішували до повного розчинення протягом не менше 10 хв. Розчин у реакторі доводили водою для ін'єкцій до необхідного об'єму та проводили насичення води вуглекислотою до рН 4,0-7,5. Після цього розчиняли розраховану кількість рифаміцину натрієвої солі і доводили рН розчину до 5,5-7,5 гідроксидом натрію або кислотою хлористоводневою. Отриманий розчин являє собою прозору рідину червоно-коричневого кольору з рН свіжоприготованого розчину і в процесі зберігання в інтервалі рН 5,5-7,5. Стабільність розчину перевірена в умовах стерилізації, а також при тривалому збереженні та методом прискореного старіння. До і після стерилізації, а також у процесі прискореного старіння проводився контроль прозорості та кольоровості розчину, а також кількісного вмісту дійової речовини засобу рифаміцину натрієвої солі. Було встановлено, що лікувальні властивості засобу (концентрату для інфузій), що заявляється, залишалися стабільними після стерилізації та при його 2 UA 101070 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 збереженні протягом 2 років, тобто підбір компонентів та їх кількісного вмісту повністю виконують задачу, поставлену у винаході. Приклад 2. Антибактеріальний засіб одержано по схемі, як в прикладі 1, але кількісний вміст компонентів був середнім в межах зазначених інтервалів, в г/л: рифаміцину натрієва сіль 30,0 аскорбінова кислота 3,0 натрію гідрокарбонат 2,0 натрію сульфіт 2,0 натрію едетат 0,275 вода для ін'єкцій до 1000 мл. Отриманий розчин являє собою прозору рідину червоно-коричневого кольору з рН свіжоприготованого розчину і в процесі зберігання в інтервалі рН 5,5-7,5. Стабільність розчину перевірена в умовах стерилізації, а також при тривалому зберіганні та методом прискореного старіння. До та після стерилізації, а також в процесі прискореного старіння проводився контроль кольоровості розчину та кількісного вмісту дійової речовини засобу - рифаміцину натрієвої солі. Також було встановлено, що лікувальні властивості засобу, що заявляється як винахід, залишалися стабільними після стерилізації та при його збереженні протягом 2 років, тобто підбір компонентів та їх кількісного вмісту повністю виконують задачу, поставлену у винаході. Приклад 3. Засіб одержано по схемі, як в прикладі 1, але кількісний вміст компонентів був максимальним в межах зазначених інтервалів, в г/л: рифаміцину натрієва сіль 50,0 аскорбінова кислота 5,0 натрію гідрокарбонат 3,5 натрію сульфіт 3,5 натрію едетат 0,5 вода для ін'єкцій до 1000 мл. Отриманий розчин являє собою прозору рідину червоно-коричневого кольору з рН свіжоприготованого розчину і в процесі зберігання в інтервалі рН 5,5-7,5. Стабільність розчину перевірена в умовах стерилізації, а також при тривалому зберіганні та методом прискореного старіння. До та після стерилізації, а також в процесі прискореного старіння проводився контроль кольоровості розчину та кількісного вмісту дійової речовини засобу - рифаміцину натрієвої солі. Було встановлено, що лікувальні властивості засобу, що заявляється як винахід, також залишалися стабільними після стерилізації та при його збереженні протягом 2 років, тобто підбір компонентів та їх кількісного вмісту повністю виконують задачу, поставлену у винаході. Для з'ясування клінічної ефективності отриманий засіб був застосований в комплексному лікуванні 30 хворих на вперше діагностований туберкульоз легень. Засіб застосовували в інтенсивну фазу лікування (протягом 2-3 місяців) в дозах від 300 мг до 600 мг на добу в залежності від маси тіла хворого і форми туберкульозного процесу. Препарат вводили внутрішньовенно крапельно, попередньо розчинивши необхідний об'єм концентрату в 200 мл 5 % розчину глюкози. За формами туберкульозного процесу хворі розподілились наступним чином: у 18 хворих спостерігався інфільтративний туберкульоз, у 12 - дисемінований. У всіх хворих були наявні порожнини розпаду. Всі хворі були бактеріовиділювачами. Контрольну групу склали 13 пацієнтів на вперше діагностований туберкульоз легень, які отримували в комплексному лікуванні рифампіцин перорально. Було доведено, що засіб має антимікобактеріальні властивості, при цьому вдалося отримати високі концентрації його в крові, в зв'язку з чим хіміотерапевтичний ефект посилився. В результаті проведеного дослідження встановлено, що зникнення симптомів туберкульозної інтоксикації в групі пацієнтів, що отримували в складі комплексної терапії препарат Рифонат внутрішньовенно, відбувалося в 2 рази швидше, ніж у пацієнтів контрольної групи. Загоєння порожнин деструкції відбувалося в 1,5 разу швидше у пацієнтів групи, яку досліджували. Припинення бактеріовиділення наприкінці інтенсивної фази лікування відбулося у всіх пацієнтів обох досліджуваних груп, але у пацієнтів, що отримували досліджуваний препарат, припинення бактеріовиділення спостерігалося в набагато коротші строки. Враховуючи результати лікування, можна зробити наступні висновки: внутрішньовенне введення препарату Рифонат у складі комплексної хіміотерапії сприяло підвищенню ефективності лікування за рахунок скорочення термінів зникнення туберкульозної інтоксикації, припинення бактеріовиділення та закриття порожнин розпаду. Слід відзначити, що при 3 UA 101070 C2 5 10 15 20 25 30 клінічному застосуванні зазначеного засобу ускладнення, токсичні дії або алергічні реакції не спостерігались у жодному випадку. Таким чином, тільки внутрішньовенне введення забезпечує найвищі концентрації засобу в крові і тканинах, 100 % біодоступність, а призначення його в сполученні з іншими активними протитуберкульозними препаратами дозволяє підвищити ефективність лікування хворих на туберкульоз, а також мінімізує ризик розвитку резистентності мікобактерій туберкульозу. Усі дози засобу, що заявляється, є широко вживаними для лікування туберкульозу, саме ці дози затверджені наказами МОЗ України: від 150 мг (переважно в педіатрії, а також для інгаляційного введення) до 600 мг (для пацієнтів з масою тіла більше 50 кг) (див. Наказ МОЗ України від 22.10.2008 р. № 600 "Про затвердження стандарту надання медичної допомоги хворим на хіміорезистентний туберкульоз", Наказ МОЗ України від 09.06.2006 р. № 384 "Про затвердження Протоколу надання медичної допомоги хворим на туберкульоз", Наказ МОЗ України від 09.06.2006 р. № 385 "Про затвердження Інструкцій щодо надання допомоги хворим на туберкульоз"). Також зазначені дози рифаміцину є широко вживаними згідно з літературними даними [Kissling M, Bergamini N, Xilinas M. Parenteral rifampicin in tuberculous and severe nonmycobacterial infections. Clinical data on 237 patients [Text] // Chemotherapy.-1982. - № 28 (3). - P. 229-39; Nilsson BS., Boman G. Intravenous use of rifampicin [Text] // Eur. J. Respir. Dis.-1981. -Vol. 62, Jun. -№ 3. -p. 212-4]. Форма випуску у вигляді флаконів є зручнішою та безпечнішою як для медперсоналу, так і для пацієнта (не потрібно ламати скло, не потрапляють мікрочастинки скла в кровотік). Форма випуску в комплекті з розчинником ще більш зручна і функціональна, тому що не потрібно шукати і купувати додатковий розчинник для приготування препарату. Таким чином, проведені дослідження показали, що одержаний комплексний антибактеріальний засіб для інфузій повною мірою виявляє свої лікарські властивості саме в межах вибраних компонентів та їх кількісного співвідношення, що заявляються; інфузійна лікарська форма засобу зберігає стабільність і необхідний рівень якості, тобто після стерилізації та при збереженні у формі розчину тривалий час (протягом 2 років) препарат не змінює свої фізико-хімічні властивості. Отриманий засіб знаходиться на клінічних випробуваннях. Планується його впровадження на фармацевтичному підприємстві "Юрія-Фарм". ФОРМУЛА ВИНАХОДУ 35 40 1. Антибактеріальний засіб для інфузій, що включає рифаміцину натрієву сіль і аскорбінову кислоту, який відрізняється тим, що додатково містить як стабілізатори - натрію гідрокарбонат, натрію сульфіт, натрію едетат, а також воду для ін'єкцій при наступному співвідношенні компонентів, в г/л: рифаміцину натрієва сіль 10,0-50,0 аскорбінова кислота 1,0-5,0 натрію гідрокарбонат 0,5-3,5 натрію сульфіт 0,5-3,5 натрію едетат 0,05 - 0,5 вода для ін'єкцій до 1000 мл. 2. Антибактеріальний засіб за п. 1, який відрізняється тим, що він додатково містить як коректор рН вуглекислоту, гідроксид натрію, кислоту хлористоводневу, інші фармацевтично прийнятні мінеральні й органічні основи. Комп’ютерна верстка А. Крижанівський Державна служба інтелектуальної власності України, вул. Урицького, 45, м. Київ, МСП, 03680, Україна ДП “Український інститут промислової власності”, вул. Глазунова, 1, м. Київ – 42, 01601 4