Спосіб комплексного лікування хворих на хронічне захворювання нирок у поєднанні з ішемічною хворобою серця

Реферат: Спосіб комплексного лікування хворих на хронічне захворювання нирок у поєднанні з ішемічною хворобою серця включає призначення базисної антигіпертензивної та ренопротективної терапії. Додатково призначають лікарський препарат тівортін (L-аргінін) внутрішньовенно крапельно по 100 мл 4,2 % розчину тівортіну 1 раз на добу протягом 14 днів. UA 110410 U (12) UA 110410 U UA 110410 U 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 Запропонована корисна модель належить до галузі медицини, а саме до внутрішніх хвороб. Хронічне захворювання нирок займає одне з провідних місць в загальній структурі захворюваності та смертності населення. [Моисеев B.C., Кобалава Ж.Д., 2002; Мухин Н.А., 2004; Go A.S. et al, 2004; Foley R.N. et al, 2005; Nakamura K. et al, 2006; Shlipak M.G. et al, 2006]. Епідеміологічні дослідження свідчать про високу частоту ураження серцево-судинної системи у пацієнтів з хронічною нирковою недостатністю [Волгіна Г.В., 2000, Parfrey PS, 1999, Levey AS, Ec-noyan G., 1999, Levin A., 2003 і ін.]. Поширеність артеріальної гіпертензії, як найважливішого чинника ризику ішемічної хвороби серця і гіпертрофії лівого шлуночка, при хронічних захворюваннях нирок становить 87-90 %, у той час як у загальній популяції представленість АГ менше 40 %. Принаймні 35 % пацієнтів з нирковою патологією на момент звернення до нефролога мають різні прояви ІХС в анамнезі (інфаркт міокарда або стенокардію). Дослідження останніх років свідчать про те, що хронічне захворювання нирок є незалежним чинником ризику кардіоваскулярних захворювань і може маніфестувати зниженням клубочкової фільтрації, або мікроальбумінурією [MacGrcgor M., Boag D., Innes A. Chronic kidney disease: evolving strategies for detection and management of impaired renal function. Q. J. Med. 2011. - № 99. - P. 365-375.]. До значного погіршення прогнозу при серцево-судинній патології призводять підвищення концентрації креатиніну в сироватці крові та зниження швидкості клубочкової фільтрації. [Drexlcr Н., Hornig В. Endothelial dysfunction in human disease. J. Ìîl. Cell. Cardiol. - 2009. - № 31. P. 50-60.]. Існує кілька пояснень цьому факту. З одного боку, вважається, що хронічне захворювання нирок призводить до системного пошкодження ендотелію судин, з іншого - що захворювання нирок маніфестує тільки при вже розвиненому системному пошкодженні судин. Згідно з сучасними тенденціями, ендотеліальна дисфункція є ключовим компонентом кардіоваскулярних ускладнень. Ендотелій бере участь у запальних реакціях і аутоімунних процесах, забезпечує динамічну рівновагу між вазодилатуючими і вазоконстрикторними чинниками, впливає на судинну проникливість. При тривалій дії різних ушкоджувальних чинників (гіпоксія, інтоксикація, запалення, гемодинамічне перевантаження) відбувається поступове виснаження компенсаторної "дилатуючої" здатності судин, у зв'язку з чим у відповідь на звичайні стимули ендотелій відповідає вазоконстрикцією та проліферацією. При нормальному ж стані у відповідь на стимули в ендотеліальних клітинах посилюється синтез речовин, що викликають розслаблення гладком'язових клітин судинної стінки. В першу чергу, це оксид азоту (NO) і його дериванти. Неабияку роль в ініціації і розгортанні ендотеліальної дисфункції відіграють порушення в системі продукції оксиду азоту. Відомий спосіб профілактики та лікування хронічної хвороби нирок з використанням ренопротективної терапії [Смирнов А.В., Каюков И.Г., Добронравов В.А. Концепция факторов риска в нефрологии: вопросы профилактики и лечения хронической болезни почек. // Нефрология. - 2008. - Т. 12, № 1. - С. 7-13.]. Відомий, також, спосіб профілактики ураження серцево-судинної системи у хворих з хронічними захворюваннями нирок що включає використання препарату з антигіпертензивною дією та антагоністів кальцієвих каналів [Пат. 20137, Україна, МПК А61К 38/00 А61К 33/26. Спосіб профілактики ураження серцево-судинної системи у хворих з хронічними захворюваннями нирок/Винахідники: Крутиков С.М., Цветков В.О., Крутиков Є.С., Польська Л.В. (UA). - № u200607492: заявл. 05.07.2006, опубл. 15.01.2007, бюл. № 1]. Найбільш близьким до запропонованого є спосіб комплексного лікування хворих на хронічне захворювання нирок у поєднанні з ішемічною хворобою серця, що включає призначення базисної антигіпертензивної та ренопротективної терапії [Панина И.Ю. Кардиоренальные взвимоотношения у больных хронической болезнью почек: дис. … док. мед. наук: 14.00.48/ Панина Ираида Юрьевна. - Санкт-Петербург, 2009. - 326 с]. Проте відомий спосіб комплексного лікування має недостатній ступінь ефективності обумовлений тим, що він не враховує патогенетичні механізми розвитку ендотеліальної дисфункції та порушень в системі продукції оксиду азоту, які являються ключовими компонентами кардіоваскулярних ускладнень. В основу корисної моделі поставлена задача розробити спосіб комплексного лікування хворих на хронічне захворювання нирок у поєднанні з ішемічною хворобою серця шляхом удосконалення відомого, досягти підбору лікувальних засобів з урахуванням особливостей патогенетичних механізмів розвитку ендотеліальної дисфункції та порушень в системі продукції оксиду азоту, що розвинулась на тлі хронічного захворювання нирок у поєднанні з ішемічною хворобою серця, які будуть спрямовані на корекцію розвитку структурних порушень ендотелію судин (вазоконстрикторних, атеросклеротичних) з широким спектром дії та з мінімальною побічною дією та забезпечити підвищення ступеня його ефективності. 1 UA 110410 U 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 Поставлену задачу вирішують створенням способу комплексного лікування хворих на хронічне захворювання нирок у поєднанні з ішемічною хворобою серця, що включає призначення базисної антигіпертензивної та ренопротективної терапії, який, згідно з корисною моделлю, відрізняється тим, що додатково призначають лікарський препарат тівортін (L-аргінін) внутрішньовенно крапельно по 100 мл 4,2 % розчину тівортіну 1 раз на добу протягом 14 днів. Тівортін - L-аргінін (виробник ТОВ "Юрія-Фарм", м. Київ, Україна) - амінокислота, що була вперше виявлена у 1886 р., яка належить до класу умовно незамінних амінокислот і є активним і різностороннім клітинним регулятором життєво важливих функцій організму. Тівортін є субстратом для NO-синтази - ферменту, що каталізує синтез оксиду азоту в ендотеліоцитах оксиду азоту, активує гуанілатулаклазу, стимулюючи синтез у ГМФ, який забезпечує вазодилатацію. Тівортін - регулятор судинного тонусу, зменшує адгезію лейкоцитів та тромбоцитів, запобігає утворенню і розвитку атеросклеротичної бляшки, чинить антигіпоксичну, мембраностабілізуючу, цитопротекторну, антиоксидантну, дезінтоксикаційну активність, та мембранодеполяризуючу дію. Проявляє себе як активний регулятор проміжного обміну і процесів енергозабезпечення, відіграє певну роль у підтриманні гормонального балансу в організмі. Посилення продукції та вивільнення NO, викликане L-аргініном, може діяти як антиоксидант та сприяти покращенню ендотеліальної функції у хворих на ХХН. Результати багатьох досліджень останніх років засвідчують можливості ефективного та безпечного застосування L-аргініну як активного донатора NO в клінічній практиці [Топчий И.И., Кириченко А.Н., Щенявская Е.Н. и соавт. Содержание циркулирующих клеток эндотелия, VE-кадгерина и стабильных метаболитов оксида азота у больных ХБП и ГБ в динамике лечения с применением L-a]. Основним субстратом для синтезу NO в організмі є L-аргінін (умовно незамінна амінокислота), яка була вперше виявлена у 1886 р. У хворих на ХХН порушення в системі L-аргінін/NO характеризується зниженням синтезу NO внаслідок дефіциту субстрату для NO та підвищенням концентрації ендогенного інгібітора NO асиметричного диметиларгініну (АДМА). Окрім цього, у хворих на ХХН знижена біодоступність NO внаслідок оксидативного стресу. Посилення продукції та вивільнення NO, викликане L-аргініном, може діяти як антиоксидант та сприяти покращенню ендотеліальної функції у хворих на ХХН. Результати багатьох досліджень останніх років засвідчують можливості ефективного та безпечного застосування Lаргініну як активного донатора NO в клінічній практиці [Топчий И.И., Кириченко А.Н., Щенявская Е.Н. и соавт. Содержание циркулирующих клеток эндотелия, VE-кадгерина и стабильных метаболитов оксида азота у больных ХБП и ГБ в динамике лечения с применением L-аргинина // Сімейна медицина. - 2010. - № 3. - С. 35-39.]. Запропонований спосіб здійснюють наступним чином. Після розведення всебічного обстеження: оцінки загального стану, вимірювання ЧСС, ЕКГ, УЗД серця, холтерівського моніторування, біохімічних аналізів крові (печінкові, ниркові проби, коагулограма, ліпідний спектр, електроліти, серомукоїд), призначають лікування запропонованим способом комплексного лікування хронічного захворювання нирок у поєднанні з ішемічною хворобою серця, що включає базисну антигіпертензивну терапію (нітратіи, іАПФ, сартани, β-блокатори, антагоністи кальцію, діуретики) та ренопротективну терапію, призначають тівортін (L-аргінінгідрохлорид) у вигляді 4,2 % розчину внутрішньовенно крапельно по 100 мл 1 раз на добу протягом 14 днів. Приклад: Хвора А., 24 p., госпіталізована до нефрологічного центру обласної клінічної лікарні ім. М.В. Скліфосовського, м. Полтава. 15.05.15 р. зі скаргами на постійні болі в області попереку, часті хворобливі сечовипускання, періодичні підвищення температури тіла до 37,5 °C, частіше вечірньої пори, що супроводжуються ознобом, загальною слабкістю; відзначає низьку толерантність до фізичного навантаження, підвищену стомлюваність, відсутність апетиту, періодично виникаючі головні болі, запаморочення. Вважає себе хворою з зими 2015 p., коли вперше після переохолодження з'явилися зміни сечового осаду, болі в області попереку. Діагноз при госпіталізації: хронічне захворювання нирок у стадії помірного загострення, ІХС: стенокардія напруги, дифузний кардіосклероз, СН.І. Об'єктивно: загальний стан середньої тяжкості. Нормостеник зниженого живлення. Пастозність обличчя. Межі відносної серцевої тупості - не змінені. Аускультативно: діяльність серця ритмічна, тони звучні. AT 150/90 мм рт. ст. Частота серцевих скорочень (ЧСС) 76 уд./хв. Симптом Пастернацкого слабопозитивний з обох боків. Периферичних набряків немає. Були проведені всебічні клініко-діагностичні обстеження: загальний аналіз крові, сечі, ниркові проби (креатинін, сечовина, залишковий азот); печінкові проби (білірубін, ACT, АЛТ), 2 UA 110410 U 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 коагулограма, серомукоїд, ЕКГ, УЗД серця, холтерівське моніторування, рентгеноскопія ОГК, спірометрія. На ЕКГ: синусний ритм. Помірне порушення внутрішньошлуночкової провідності по правій ніжці пучка Гіса. ЧСС 72 уд./хв. ЕхоКС: порожнини серця не збільшені. Фракція викиду 62 %. Зон асинергії міокарда не виявлено. Гіпертрофії відділів міокарда не виявлено. Клапани серця - без особливостей. Порожнина перикарда не розширена, листки перикарда не змінені. Нирки розташовані звичайно, паренхіма декілька підвищеною ехо-щільності, чашковомискова система помірно розширена, стінки її помірно ущільнені, небагато "піску". Права нирка розмірами 11,85,2 см, паренхіма її дрібно-середньозернистої структури, завтовшки 1,4-1,7 см. Ліва нирка зменшена в розмірах до 6,22,6 см, паренхіма її середньозернистої структури, завтовшки 3-6 мм, в паренхімі 6 ехонегативних округлих утворень діаметром 8-21 мм. Ознак обструкції сечоводів не виявлено. Наднирники не збільшені, звичайної структури. Сечовий міхур звичайної форми, стінки його не змінені. Діагноз після проведення всебічного обстеження: помірно виражені ознаки хронічного некалькульозного пієлонефриту справа; гіпоплазія і мультикістоз лівої нирки, ІХС: стенокардія напруги, дифузний кардіосклероз, СН. І ст. Хворій призначено лікування запропонованим способом комплексного лікування хронічного захворювання нирок у поєднанні з ішемічною хворобою серця, що включає базисну антигіпертензивну терапію (нітрати, іАПФ, сартани, антагоністи кальцію, діуретики) та ренопротективну терапію, призначають тівортін (L-аргінін-гідрохлорид) у вигляді 4,2 % розчину внутрішньовенно крапельно по 100 мл 1 раз на добу протягом 14 днів. На 5-й день від початку лікування зменшились болі за грудиною, задишка, слабкість. На ЕКГ відмічались поліпшення функції провідності, покращення процесів реполяризації. Пацієнтка була виписана з стаціонару на 15 день в задовільному стані. Запропонованим способом комплексного лікування було проліковано 25 хворих (чоловіків 9, жінок - 16) у віці від 26 до 67 років (в середньому - 54,7 (8,7)±2,3 років) на ХХН II і III стадії у поєднанні з ІХС (стабільна стенокардія напруги, І - III ФК). Всі хворі дали добровільну згоду на участь у дослідженні й знаходились під динамічним спостереженням у нефрологічному центрі обласної клінічної лікарні ім. М.В. Скліфосовського, м. Полтава. Діагноз ХХН та стадію захворювання встановлювали згідно з класифікацією, прийнятою Національним з'їздом нефрологів України (Харків, 2005). Тривалість ІХС склала 6,42±4,3 років, а ХХН - 10,63±3,7 років. Діагноз ІХС встановлювали згідно з Наказом МОЗ України № 436 від 03.07.2006 р. ШКФ в обстежених хворих у середньому становила 55,63 (11,2)±2,16 мл/хв  1,73 м2. Всі пацієнти характеризувалися наявністю підвищення рівня артеріального тиску (AT). Під час спостереження усі пацієнти дотримувалися протокольної антиішемічної, гіполіпідемічної та антигіпертензивної терапії з використанням нітратів, іАПФ, сартанів, антагоністів кальцію, діуретиків. Хворим призначалась супутня терапія, спрямована на корекцію анемії (препарати заліза, вітаміна В12 та фолієва кислота), водно-електролітних порушень. При проведенні клініко-діагностичних та лікувальних заходів спиралися на протоколи діагностики та лікування, затверджені Наказом МОЗ України № 593 від 02.12.2004 p., Рекомендацією Європейського товариства нефрологів з діагностики та лікування ХХН, Наказом МОЗ України № 436 від 03.07.2006 р. Критеріями включення були: наявність хронічного захворювання нирок II і III стадії у поєднанні з ішемічною хворобою серця, згода хворого. Критеріями виключення з дослідження вважалися: наявність гострих чи загострення хронічних захворювань печінки (вірусні гепатити, підвищення рівнів ферментів печінки (АЛТ, ACT) більш, ніж у 3 рази); вагітність або лактація; відмова пацієнта. Хворих було розподілено на 2 групи: 1-ша (n=13) - пацієнти, яким у комплекс нефропротекторної терапії було включено L-аргінін (Тівортін) у вигляді 4,2 % розчину в кількості 100 мл, який вводили в/в крапельно 1 раз на добу; 2-га (n=12) - пацієнти, яким не призначався L-аргінін. У вихідному стані пацієнти 1-ї та 2-ї груп були співставними за статтю, віком, рівнями систолічного та діастолічного AT, ЧСС та рівнем добової протеїнурії. Тривалість лікування становила 14 днів (час перебування хворого у стаціонарі). Контрольну групу становили 10 практично здорових осіб, які були співставленні за статтю та віком. Для вирішення мети дослідження всім хворим визначали об'єктивні та суб'єктивні ознаки, притаманні ХХН та ІХС, проводили збір анамнестичних даних, фізикальне обстеження та лабораторно-інструментальні методи на початку та наприкінці дослідження (ЕКГ, клінічне дослідження крові, сечі, визначали рівень добової протеїнурії); біохімічне дослідження крові: рівень креатиніну, сечовини, білка та альбуміну крові, застосовували формулу Кокрофта-Голта для визначення рівня ШКФ; оцінювали рівень AT, ЧСС. Переносимість препарату оцінювали на 3 UA 110410 U 5 10 15 20 25 30 35 40 підставі суб'єктивних відчуттів пацієнта, оцінки лабораторних показників, рівня ШКФ, частоти виникнення побічних реакцій. Статистична обробка отриманих даних проводилася з використанням ліцензійної програми STATISTICA 6.1. Серед обстежених хворих добова протеїнурія (ДП) мала місце у 25 (100 %) хворих та достовірно відрізнялася від показників контрольної групи (табл. 1). ДП до 0,5 г/добу мала місце у 9 (36 %) хворих, від 0,5 до 3,49 г/добу - у 16 (64 %) хворих на ХХН II і III ст. у поєднанні з ІХС. Рівень добової протеїнурії у хворих 1-ї та 2-ї груп у вихідному стані достовірно не відрізнявся. Аналіз зменшення рівня ДП наприкінці дослідження по групах показав його зменшення на 72,8 % (р