Тверда лікарська форма препарату седативної та снодійної дії

Реферат: Винахід належить до галузі медицини та стосується твердої лікарської форми препарату седативної та снодійної дії у формі таблеток або твердих капсул, що містить етиловий ефір αбромізовалеріанової кислоти та олію м'яти або її суміш з олією хмелю, β-циклодекстрин і допоміжні речовини, та додатково містить гідроксизин і структуровану воду як допоміжну речовину у визначеному співвідношенні. UA 111358 C2 (12) UA 111358 C2 UA 111358 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 Винахід належить до галузі медицини, зокрема до лікарських препаратів, що містять органічні активні інгредієнти, а саме до лікарських засобів, які проявляють седативну та снодійну дію, і може бути використаний для лікування соматоформної дисфункції вегетативної нервової системи, неврозів з підвищеною дратливістю, підвищеної збудливості, безсоння, нейроциркуляторної дистонії, ранньої стадії гіпертонічної хвороби, не різко вираженого спазму серцевих судин, спазмів органів травного тракту, пов'язаних з нейровегетативними розладами. Для лікування зазначеної патології, як правило, застосовують міотропні засоби (спазмолітики), що діють переважно на судини, та нейротропні засоби, які діють на нервову систему, - седативні, снодійні, транквілізатори. Існують також комбіновані лікарські засоби, що мають як спазмолітичну, так і седативну дію. Вони містять як діючі речовини ефіри рослинних кислот, найчастіше валеріанової (етиловий, ментоловий), і рослинні олії. Це відомі комбіновані препарати "Валокордин", "Корвалол", "Корвалдин", "Нікорвал" [Современные лекарственные средства. Новейший справочник. "Сова", Санкт-Петербург, -2002, - С. 366-367]. Найближчим до винаходу, що заявляється, є препарат Корвалтаб, що з 2004 р. випускається ТОВ "ФармаСтарт" [ІІА №65460, А61K 9/20, 2004]. Корвалтаб має такий склад: етиловий ефір αбромізовалеріанової кислоти 1,37-8,2 фенобарбітал 1,25-7,5 олія м'яти перцевої 0,16-0,58 мікрокристалічна целюлоза 2-15 допоміжні речовини решта. Спосіб отримання. Для отримання таблеток спочатку змішують етиловий ефір αбромізовалеріанової кислоти з олією м'яти перцевої, додають до зволоженого порошку βциклодекстрин, змішують до згущення маси, сушать, гранулюють, калібрують, опудрюють калібровані через дрібні сита з розміром 0,5-0,8 мм порошками за визначеним складом, суміш таблетують. Циклодекстрин у цій технології в перші роки створення препарату застосовували для перетворення летючих рідких діючих речовин у тверду фазу, і задачі стабілізації в цих патентах не було поставлено. Лише потім у процесі виробництва була найдена його ефективність для стабілізації суміші рідких летючих компонентів. Застосування інших механізмів стабілізації, які запропоновані в деяких патентах, не дало суттєвих переваг. Недолік Корвалтабу - це недостатня седативна і, тим більше, снодійна дія етилового ефіру бромізовалеріанової кислоти та олії м'яти перцевої, тому в складі таблеток є фенобарбітал, доза якого недостатня. Але збільшення дози цього компоненту, який міститься в переліку наркотичних і снодійних речовин, призведе до того, що цей препарат стане під контроль органів нарконагляду. В основу винаходу поставлено задачу підвищення седативної і снодійної ефективності таблеток шляхом вибору седативного компоненту і визначення його лікарської дози в багатокомпонентному комбінованому препараті, в якому є взаємний вплив усіх лікарських і допоміжних речовин на седативну дію. Поставлену задачу вирішують тим, що тверда лікарська форма препарату седативної та снодійної дії у формі таблеток або твердих капсул, що містить етиловий ефір αбромізовалеріанової кислоти та олію м'яти або її суміш з олією хмелю, β-циклодекстрин і допоміжні речовини, згідно з винаходом, додатково містить гідроксизин і структуровану воду як допоміжну речовину. Компоненти мають наступне співвідношенні, мас. %: гідроксизин до 4,5 етиловий ефір бромізовалеріанової кислоти до 7 олія м'яти або її суміш з олією хмелю до 0,25 до 50 -циклодекстрин допоміжні речовини, включаючи структуровану воду до 100. Як допоміжні речовини використовують наповнювачі, розпушувачі, гранулюючі рідини, ковзні та антиадгезивні речовини. 1 UA 111358 C2 5 Кількість структурованої води становить до 4 % від маси таблетки. Гідроксизин блокує Н1гістамінові рецептори, скорочує час засинання, збільшує тривалість і якість сну, не змінюючи фази сну, легко абсорбується із ШКТ, проходить гістогематичні бар'єри і розподіляється по тканинах і органах. Гідроксизин, який є похідним піперазину, має седативну, протиблювальну антигістамінну та холіноблокуючу дію, блокує м-холіно та Н1-гістамінові рецептори. Він також має бронходилатуючий та аналізуючий ефекти. Cl N N O 10 15 20 25 30 OH Гідроксизин(±)-2-(2-{4-[(4-хлорофеніл)-фенілметил]пеперазин-1-іл}етокси)етанол Вибір цієї субстанції серед інших Н1-гістамінових рецепторів обумовлено тим, що він застосовується як м'який транквілізатор, який не дає звикання. Поєднання транквілізуючої дії із седативним ефектом корвалтабу може привести до значної ефективності такого комбінованого препарату без використання в його складі фенобарбіталу. Було визначено, що кількість води і певне співвідношення суміші ефіру ізовалеріанової кислоти з ефірною олією або сумішшю ефірних олій з -циклодекстрином дають змогу отримати порошкову масу для твердих форм з важливішими структурними функціями, ніж створення необхідних фізико-механічних властивостей для пресування. Структурована вода має властивості зв'язаної води, в сухому грануляті має певну кількість, яка не змінюється з часом зберігання. Для приготування грануляту можна використовувати розчини деяких водорозчинних речовин, наприклад водні розчини поліетиленоксиду, твіну та інших. Спосіб виготовлення та номенклатура і кількість допоміжних речовин визначають вагу таблетки або капсули. Співвідношення компонентів визначено на мінімальну вагу, яка забезпечує таблетку фармакопейними вимогами якості. При виготовленні твердих капсул можливе використання менших кількостей допоміжних речовин, тому наведено різні співвідношення для різних лікарських форм. Як допоміжні речовини використовують наповнювачі, розпушувачі, гранулюючі речовини, ковзні та антиадгезивні речовини, які звичайно використовуються в даній лікарській форм, і як допоміжну речовину структуровану воду. Винахід пояснюється прикладами отримання таблеток. Таблиця 1 Приклад 1 Назва компоненту Кількість, мг 6,0 5,86 0,58 55,55 38,17 11,3 12,4 0,40 1,4 6,0 140,00 2 % 4,29 8,20 Гідроксизин Етиловий ефір -бромізовалеріанової кислоти Олія м'яти -циклодекстрин Лактоза моногідрат Мікрокристалічна целюлоза Крохмаль картопляний Кремнію діоксид колоїдний безводний Магнію стеарат Структурована вода Разом 0,41 39,68 27,26 8,07 8,85 0,29 1,00 4,29 100 UA 111358 C2 5 Спосіб виготовлення. Для отримання таблеток спочатку змішують етиловий ефір бромізовалеріанової кислоти з олією м'яти перцевої, додають до порошку -циклодекстрину, який зволожують водою, змішують до згущення маси, сушать, гранулюють через сітку з діаметром отворів 5-8 мм, гранульовану масу досушують калібрують, опудрюють калібрований комплекс сумішшю доксиламіну і гвайфенезину. До цієї суміші додають послідовно допоміжні речовини: лактозу, мікрокристалічну целюлозу, крохмаль картопляний, кремнію діоксид колоїдний безводний, змішують 20-25 хв, до цих маси додають магнію стеарат і знову перемішують 3-5 хв. Порошкову масу таблетують. Таблиця 2 Приклад 2 Назва компоненту Кількість, мг 4,0 % 3,33 8,20 6,83 0,58 55,55 23,57 10,5 11,5 0,40 1,2 4,50 120,00 Гідроксизин Етиловий ефір -бромізовалеріанової кислоти Олія м'яти -циклодекстрин Лактоза моногідрат Мікрокрокристалічна целюлоза Крохмаль картопляний Кремнію діоксид колоїдний безводний Магнію стеарат Структурована вода Разом 0,48 46,29 19,65 8,75 9,58 0,33 1,00 3,76 100 10 Спосіб виготовлення за п. 1 Таблиця 3 Приклад 3 Назва компоненту Кількість, мг 6,0 15 20 0% 4,00 8,20 5,47 0,58 55,55 5 39,67 12,3 14,4 0,40 1,4 6,5 150,00 Гідроксизин Етиловий ефір -бромізовалеріанової кислоти Олія м'яти -циклодекстрин Поліетиленгліколь 4000 Лактоза моногідрат Мікрокрокристалічна целюлоза Крохмаль картопляний Кремнію діоксид колоїдний безводний Магнію стеарат Структурована вода Разом 0,39 37,03 3,33 26,46 8,20 9,60 0,27 0,93 4,32 100 Спосіб виготовлення. Для отримання таблеток спочатку змішують етиловий ефір бромізовалеріанової кислоти з олією м'яти перцевої, додають до порошку -циклодекстрину, який зволожують 3-7 % водним розчином поліетиленгліколю, змішують до згущення маси, сушать, гранулюють через сітку з діаметром отворів 5-8 мм, гранульовану масу досушують до порошкового стану, калібрують, опудрюють калібрований комплекс. До цієї суміші додають послідовно допоміжні речовини: мікрокристалічну целюлозу, крохмаль картопляний, кремнію діоксид колоїдний безводний, змішують 20-25 хв, до цієї маси додають магнію стеарат і знову перемішують 3-5 хв. Порошкову масу таблетують. Порівняльні дослідження гіпногенної дії препаратів, одержаних за прикладами 1-3, і таблеток Корвалтабу, проведене на мишах, показало, що тверда лікарська форма за складами, які пропонуються, забезпечує на 20-30 % більшу тривалість сну і скоріший його наступ. 25 3 UA 111358 C2 ФОРМУЛА ВИНАХОДУ 5 10 1. Тверда лікарська форма препарату седативної та снодійної дії у формі таблеток або твердих капсул, що містить етиловий ефір α-бромізовалеріанової кислоти та олію м'яти або її суміш з олією хмелю, β-циклодекстрин і допоміжні речовини, яка відрізняється тим, що додатково містить гідроксизин і структуровану воду як допоміжну речовину у наступному співвідношенні, мас. %: гідроксизин 1,15-4,5 етиловий ефір αбромізовалеріанової кислоти 1,57-7,0 олію м'яти або її суміш з олією хмелю 0,11-0,48 β-циклодекстрин 10,68-50 допоміжні речовини, включаючи структуровану воду до 100. 2. Тверда лікарська форма за п. 1, яка відрізняється тим, що як допоміжні речовини використовують наповнювачі, розпушувачі, гранулюючі рідини, ковзні та антиадгезивні речовини. Комп’ютерна верстка Л. Ціхановська Державна служба інтелектуальної власності України, вул. Василя Липківського, 45, м. Київ, МСП, 03680, Україна ДП “Український інститут інтелектуальної власності”, вул. Глазунова, 1, м. Київ – 42, 01601 4