Аналоги епоксіейкозатриєнової кислоти, композиція на їх основі, застосування для лікування захворювань та спосіб зниження гіпертонії та нефротоксичності (варіанти)

Реферат: Описуються сполуки і композиції, що містять аналоги епоксіейкозатриєнової кислоти (ЕЕТ), які діють як агоністи ЕЕТ і є корисними як лікарські препарати при лікуванні медикаментозної нефротоксичності, гіпертонії та інших супутніх станів. Також описуються способи отримання та використання сполук і композицій. UA 111357 C2 (12) UA 111357 C2 UA 111357 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 ПЕРЕХРЕСНЕ ПОСИЛАННЯ НА СПОРІДНЕНІ ЗАЯВКИ Ця заявка заявляє про пріоритет на основі заявки на патент США з тимчасовим номером заявки 61/472,410, зареєстрованої 6 квітня 2011 року, і заявки на патент США з тимчасовим номером заявки 61/608,361 зареєстрованої 8 березня 2012 року, які включені до цієї заявaки шляхом посилання для всіх цілей. ЗАЯВА ЩОДО ФЕДЕРАЛЬНОГО ФІНАНСУВАННЯ НАУКОВОГО ДОСЛІДЖЕННЯ Цей винахід було зроблено за підтримки уряду під номерами DK38226, HL59699, GM31278 і HL51055, наданої Національним Інститутом Охорони Здоров'я. Уряд має певні права на цей винахід. ГАЛУЗЬ ВИНАХОДУ Даний винахід стосується аналогів епоксиейкозатрієнової кислоти (EET). Більш конкретно, даний винахід стосується аналогів EET, які діють як агоністи EET, і є корисними як лікарські препарати при лікуванні медикаментозної нефротоксичності, гіпертонії та інших супутніх станів. ПЕРЕДУМОВИ ВИНАХОДУ Епоксиейкозатрієнові кислоти (EET) є сигнальними молекулами, які можуть діяти як гормони безпосередньої дії, (тобто, вони є аутокринними і паракринними посередниками) серцевосудинної системи і нирок. Вони спричиняють розширення судин, а також протизапальну і профібрінолітичну дію. Гіпертонія і супутні стани. На серцево-судинні захворювання страждають 81 мільйон осіб з 300 мільйонів населення у Сполучених Штатах, і 75 мільйонів з цих людей мають гіпертонію. Метаболіти епоксигенази CYP (цитохрому Р450) мають біологічну дію, яка припускає їх використання у якості важливих стимуляторів серцево-судинної функції і контролю артеріального тиску. Одним з перших типів біологічної активності, описаним для епоксиейкозатрієнових кислот (EET), було інгібування ниркової канальцевої реабсорбції натрію. Згодом було встановлено, що EET розширюють кровоносні судини, і вони були визначені як ендотелійзалежні фактори гіперполярізації (EDHF). Ці типи біологічної активності узгоджуються з ідеєю, що EET могли б діяти як ейкозаноїди, які сприяють зниженню артеріального тиску та запобігають солечутливій гіпертонії. Змінені рівні EET можуть сприяти гіпертонії у людей. Однонуклеотидний поліморфізм у гені епоксигенази CYP є пов'язаним з гіпертонією. Експериментальні дослідження на гризунах продемонстрували також гіпертонію в умовах, коли нирковий фермент епоксигенази CYP і/або рівні EET були знижені. Підвищення рівнів EET за допомогою 11,12-EET-SI, аналога 11,12-EET, покращило ниркову аферентну артеріолярну функцію in vitro. В даний час інгібітори розчинної епоксидгідролази (sEHI) використовуються in vivo для підвищення рівнів EET і це призводить до узагальненого підвищення 11,12-EET і 14,15-EET і меншою мірою 8,9-EET. Нещодавні дослідження in vivo продемонстрували, що аналоги EET знижують артеріальний тиск у гіпертензивних щурів, а також поліпшують фенотип метаболічного синдрому у мишей з дефіцитом гемоксигенази 2, і запобігають судинним і нирковим ушкодженням, пов'язаним з ожирінням. Складається враження, ніби деякі з EET агоністів, такі як NUDSA, можуть також інгібувати sEH і підвищувати експресію епоксигенази CYP2C. Цей тип комбінаційної активності, описаний для NUDSA, може забезпечити додатковий позитивний ефект. В цілому, ці результати викликали інтерес при цільовому застосуванні шляху епоксигенази CYP і кислот EET для лікування гіпертонії. Навіть попри те, що кислоти EET впливають на нирковий канальцевий транспорт та судинну функцію, які є необхідними для регуляції артеріального тиску, стало очевидним, що додаткові біологічні дії, що приписуються EET, роблять їх відмінною терапевтичною мішенню для інших серцево-судинних захворювань. Ці додаткові види активності, продемонстровані для EET, включають інгібування агрегації тромбоцитів і протизапальну дію. Також було встановлено, що EET впливають на судинну міграцію і проліферацію, включаючи стимулювання ангіогенезу. Таким чином, EET стали терапевтичною мішенню для ураження органів-мішеней, пов'язаного з серцево-судинними захворюваннями, серцевим ішемічним ушкодженням, атеросклерозом та інсультом. Терапевтичний потенціал для агоністів EET і sEHI може виходити за межі гіпертонії і серцево-судинних захворювань. Нейронний захист від ішемічного ушкодження було приписано дії sEHI на кровоносні судини і нейрони. Існує все більше доказів того, що інгібітори sEHI забезпечують захист від ішемічного ушкодження головного мозку і серця шляхом впливу на апоптозні сигнальні каскади. Було також продемонстровано, що агоністи EET і sEHI модулюють біль в різних експериментальних моделях на тваринах. Інші можливі терапевтичні застосування 1 UA 111357 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 для агоністів EET, безсумнівно, будуть виявлені, коли ці агенти будуть випробовуватися на інших моделях хвороб. Відповідно, існує необхідність у даній галузі в нових агоністах EET, які є активними в якості терапевтичних агентів проти гіпертонії і пов'язаних серцево-судинних і нервових захворювань. Медикаментозна нефротоксичність. Поширеним побічним ефектом багатьох медичних препаратів, що використовуються при лікуванні різних станів, є нефротоксичність. Наприклад, цисплатин, неорганічна сполука, на основі платини, є одним з найбільш ефективних і широко використовуваних хіміотерапевтичних агентів для лікування різних злоякісних пухлин, включаючи рак яєчників, легенів, яєчок і рак сечового міхура. Незважаючи на те, ще цисплатин використовується в якості важливого клінічного хіміотерапевтичного препарату, він має потенційно смертельні побічні ефекти. Найбільш поширеним з цих несприятливих ефектів є нефротоксичність (у 25-40 % пацієнтів, що приймають цисплатин, розвивається гостра ниркова недостатність), що обмежує безпечне та ефективне використання цього широко використовуваного хіміотерапевтичного засобу. Патофізіологія нефротоксичності, спричиненої цисплатином, включає в себе підвищений окиснювальний стрес, запалення, підвищений стрес ендоплазматичного ретикулуму (ER) та апоптоз ниркових клітин. Кислота EET є важливим медіатором ліпіду, який проявляє ряд біологічних дій, включаючи протизапальну, антиоксидантну та антиапоптозну дії. Ряд досліджень продемонстрував, що разом з протизапальною, антиапоптозною і антиоксидантною дією, EET має потужний органозахисний потенціал. Наприклад, підвищена біодоступність EET в результаті редукованої конверсії EET в її менш активну форму за допомогою інгібітору розчинної епоксидгідролази (sEH) забезпечує захист нирок у ряді доклінічних моделей захворювань людини. Ці дослідження показали, що нирковий захисний ефект EET був пов'язаний з протизапальною і антиоксидантною дією EET. Дійсно, існують переконливі докази, що EET мають протизапальну дію проти гострого і хронічного запалення. Крім запалення, EET також захищає клітини від апоптозу. Таким чином, існують переконливі докази здатності кислоти EET щодо захисту органу за допомогою механізмів, які включають її протизапальну, антиапоптозну і антиоксидантну дії. Проте, відомо, що ендогенно вироблені кислоти EET є хімічно і метаболічно лабільними. Крім того, швидкий метаболізм, низька розчинність і проблема зберігання обмежують терапевтичну перспективу EET. З цієї причини значний інтерес виник щодо розробки стратегій для підвищення біодоступності EET. У цій роботі були зроблені спроби розробити аналоги EET, які володіють активністю, що імітує EET, разом з кількома ключовими особливостями, важливими для стабільності і біодоступності. Кілька таких аналогів EET продемонстрували ряд біологічних дії, включаючи органозахисну. У цьому дослідженні ми дослідили ниркову захисну дію двох нових розроблених аналогів EET, активних при пероральному введенні, при нефротоксичності, спричиненій дією цисплатину. Ми продемонстрували, що аналоги EET забезпечують помітний нирковий захист під час введення цисплатину, і цей ефект був пов'язаний з їх антиоксидантною, протизапальною, ER-антистресовою і антиапоптозною активністю. Ми також продемонстрували, що при забезпеченні захисту нирок від шкідливих нефротоксичних ефектів цисплатину, ці аналоги EET не шкодили хіміотерапевтичному ефекту цисплатину. Відповідно, існує необхідність в цій галузі для нових аналогів EET, які є активними в якості терапевтичних агентів проти шкідливих нефротоксичних ефектів цисплатину. СУТЬ ВИНАХОДУ У цьому розділі, автори даного винаходу демонструють нові композиції аналогів епоксиейкозатрієнових кислот (EET) і способи їх використання для лікування серцево-судинних захворювань, зокрема, використання таких композицій у якості антигіпертензивних агентів. Відповідно, даний винахід охоплює у своєму першому аспекті деякі сполуки, які є аналогами 14,15-EET. У деяких варіантах сполука має структуру однієї з наступних сполук. 50 2 UA 111357 C2 5 10 15 В одному варіанті даний винахід включає сполуки 7 і 30. В іншому аспекті даний винахід забезпечує спосіб отримання будь-якої зі сполук 1-33, як описано і заявлено в даному описі. Сполуки за даним винаходом, в деяких варіантах, пропонуються у формі композиції, що містить сполуку, описану і заявлену в даному описі, в комбінації з фармацевтично прийнятним носієм. Даний винахід також стосується способів забезпечення лікування гіпертонії у пацієнта, що призводить до зниження артеріального тиску у пацієнта. Такі способи включають стадії введення пацієнту терапевтично ефективної кількості будь-якої зі сполук 1-33, окремо або в комбінації, як описано і заявлено в даному описі, за допомогою чого артеріальний тиск у пацієнта знижується. В одному варіанті спосіб включає введення сполуки 7. В альтернативному варіанті спосіб включає введення сполуки 30. В іншому варіанті даний винахід стосується аналогів EET, які мають структури, обрані з групи, що включає 3 UA 111357 C2 (EET-A) або 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 (EET-B). У ще одному варіанті даний винахід стосується використання будь-якого з аналогів 14,15EET, описаних вище, для виробництва лікарського препарату для лікування гіпертонії у пацієнта. Крім того, даний винахід також передбачає сполуки за винаходом для використання при лікуванні гіпертонії у пацієнта. Даний винахід також стосується способів лікування медикаментозної нефротоксичності у пацієнта. В одному варіанті даний винахід включає забезпечення лікування шкідливих нефротоксичних ефектів цисплатину у пацієнта. Такі способи включають стадії введення пацієнту терапевтично ефективної кількості сполуки, як описано і заявлено в даному описі, в результаті чого шкідливі нефротоксичні ефекти препарату у пацієнта знижується. Інші цілі, ознаки і переваги даного винаходу стануть очевидними після розгляду опису, формули винаходу і фігур. КОРОТКИЙ ОПИС ФІГУР Фігура 1А зображує хімічну структуру SRD-I-71-9, що відповідає сполуці 26 аналога EET у Таблиці 1. Фігура 1В показує середній виміряний артеріальний тиск залежно від кількості днів терапії у спонтанно гіпертензивних щурів, яким вводили композицію, що містить носій або сполуку 26. Фігура 1C показує середній виміряний артеріальний тиск на 0-й день, 7-й день і на 14-й день у спонтанно гіпертензивних щурів, яким вводили композицію, що містить носій або сполуку 26. Фігура 2А зображує хімічну структуру LGK-I-119-15, що відповідає сполуці 20 аналога EET у Таблиці 1. Фігура 2В показує середній виміряний артеріальний тиск залежно від кількості днів терапії у спонтанно гіпертензивних щурів, яким вводили композицію, що містить носій або сполуку 20. Фігура 2С показує середній виміряний артеріальний тиск на 0-й день, 7-й день і 14-й день у спонтанно гіпертензивних щурів, яким вводили композицію, що містить носій або сполуку 20. Фігура 3А зображує хімічну структуру JLJ-I-94-6, що відповідає сполуці 7 аналога EET у Таблиці 1. Фігура 3В показує середній виміряний артеріальний тиск залежно від кількості днів терапії у спонтанно гіпертензивних щурів, яким вводили композицію, що містить носій або сполуку 7. Дані представлені графічно як середні значення за 12 годин. Сполуки вводилися внутрішньочеревно протягом 14 днів. Фігура 3С показує середній виміряний артеріальний тиск на 0-й день, 7-й день і на 14-й день в порівнянні з початковою терапією у спонтанно гіпертензивних щурів, яким вводили композицію, що містить носій або сполуку 7. Фігура 4А зображує хімічну структуру MV-IV-110-20, що відповідає сполуці 30 аналога EET у Таблиці 1. Фігура 4В показує середній виміряний артеріальний тиск залежно від кількості днів терапії у спонтанно гіпертензивних щурів, яким вводили композицію, що містить носій або сполуку 30. Дані представлені графічно як середні значення за 12 годин. Фігура 3С показує середній виміряний артеріальний тиск на 0-й день, 7-й день і 14-й день у спонтанно гіпертензивних щурів, яким вводили композицію, що містить носій або сполуку 30. Фігура 5А показує середній виміряний артеріальний тиск залежно від кількості днів терапії у гіпертензивних щурів, індукованих ангіотензином II, яким вводили композицію, що містить носій або сполуку 7. Дані представлені графічно як середні значення за 12 годин. Фігура 5В показує середній виміряний артеріальний тиск на 0-й день, 7-й день і 14-й день у гіпертензивних щурів, індукованих ангіотензином II, яким вводили композицію, що містить носій або сполуку 7. Фігура 6А показує середній виміряний артеріальний тиск залежно від кількості днів терапії у гіпертензивних щурів, індукованих ангіотензином II, яким вводили композицію, що містить носій або сполуку 30. Дані представлені графічно як середні значення за12 годин. Фігура 6В показує середній виміряний артеріальний тиск на день 0-й день, 7-й день і 14-й день у гіпертензивних щурів, індукованих ангіотензином II, яким вводили композицію, що містить носій або сполуку 30. Фігура 7: (а) креатинін у плазмі, (b) азот сечовини крові (BUN), (c) молекула-1 ушкодження нирки, і (d) сечова N-ацетил-(D)-глюкозамінідаза (NAG), у щурів, яким вводили цисплатин, і які попередньо отримали або аналоги EET, EET-А і EET-B, або носій. *р