Тверда лікарська форма препарату седативної та снодійної дії

Реферат: UA 88462 U UA 88462 U 5 10 15 20 25 30 35 Корисна модель належить до галузі медицини, зокрема до лікарських препаратів, що містять органічні активні інгредієнти, а саме до лікарських засобів, які проявляють седативну та снодійну дію, і може бути використана для лікування соматоформної дисфункції вегетативної нервової системи, неврозів з підвищеною дратівливістю, підвищеної збудливості, безсоння, нейроциркуляторної дистонії, ранньої стадії гіпертонічної хвороби, не різко вираженого спазму серцевих судин, спазмів органів травневого тракту, пов'язаних з нейровегетативними розладами. Для лікування зазначеної патології, як правило, застосовують міотропні засоби (спазмолітики), що діють переважно на судини, та нейротропні засоби, які діють на нервову систему, - седативні, снодійні, транквілізатори. Седативні (заспокійливі) засоби поділяються на рослинні та синтетичні. Рослинні засоби седативної дії отримують з валеріани лікарської, кропиви собачої, меліси, глоду, м'яти перцевої, пасифлори. Рослинні засоби частіш за все комбінують із синтетичними засобами. В Україні та в Росії широко відомо препарат фірми "IVAXPharmaceuticals" s.r.o., Чеська Республіка "Ново-Пасит", 1 таблетка містить: екстракту Ново-Пасит сухого (хміль, звіробій, меліса лікарська, пасифлора, бузина, валеріана лікарська, глід колючий) - 0,1575 г, гвайфенезину - 0,2 г [http://mozdocs.kiev.ua/likiview.php?id=1854, Компендіум Лекарственные препараты, Морион 2005, Л838]. Гвайфенезин має анксіолітичну дію, а в даному складі підсилює седативну дію комбінованого екстракту рослинних речовин. Відомі препарати, які містять комбінації гвайфенезину та малих доз седативних синтетичних ліків (ConarAUS, DayCoreUS, ViroMedUS, FidolUS) Відоме використання гвайфенезину в препаратах з кореневищами та коренями валеріани лікарської, що містять ефірну олію, головним компонентом якої є складний ефір борнеолу та ізовалеріанової кислоти, а також валеріанову кислоту, борнеол, органічні кислоти, дубильні речовини, що проявляють седативну та спазмолітину дію гвайфенезину. Проте невідоме використання гвайфенезину як такого, що підвищує седативну дію компонента в комбінованих препаратах, які містять ефірні масла однієї або декількох лікарських рослин або їх комбінації з синтетичними лікарськими речовинами. Існують також комбіновані лікарські засоби, що мають як спазмолітичну, так і седативну дії. Вони виробляються у вигляді крапель для орального використання. Це відомі комбіновані препарати "Валокордин", "Корвалол", "Корвалдин", "Нікорвал" [Современные лекарственные средства. Новейший справочник. - СПб.: Сова, 2002. - с. 366-367] Найближчим до корисної моделі, що заявляється, є препарат Корвалтаб, що з 2004 р. випускається ТОВ "ФармаСтарт" [UA № 65460, А61K 9/20, 2004]. Корвалтаб має такий склад: етиловий ефір α1,37-8,2 бромізовалеріанової кислоти фенобарбітал 1,25-7,5 масло м'яти перцевої 0,16-0,58 мікрокристалічна целюлоза 2-15 допоміжні речовини решта. 40 45 50 Спосіб отримання. Для отримання таблеток спочатку змішують етиловий ефір αбромізовалеріанової кислоти з маслом м'яти перцевої, додають до зволоженого порошку βциклодекстрин, змішують до згущення маси, сушать, гранулюють, калібрують, калібрований крізь дрібні сита з розміром 0,5-0,8 мм комплекс опудрюють порошками за визначеним складом, суміш таблетують. Циклодекстрин у цій технології в перші роки створення препарату застосовували для перетворення летючих рідких діючих речовин у тверду фазу, і задачу стабілізації тоді не було поставлено. Лише потім в процесі виробництва була виявлена його ефективність для стабілізації суміші рідких летючих компонентів. Застосування інших механізмів стабілізації, які запропоновані в деяких патентах, на дало суттєвих переваг. Недолік Корвалтабу - це недостатня седативна і, тим більше, снодійна дія етилового ефіру α-бромізовалеріанової кислоти та масла м'яти перцевої, тому що в складі таблеток є фенобарбітал, доза якого недостатня. Але збільшення дози фенобарбіталу, який міститься в переліку наркотичних і снодійних речовин, призведе до того, що цей препарат буде під контролем органів нарконагляду. 1 UA 88462 U 5 В основу корисної моделі поставлено задачу створення ефективної твердої лікарської форми препарату седативної та снодійної дії у формі таблеток або твердих капсул шляхом підвищення седативної і снодійної ефективності таблеток Корвалтаб. Поставлену задачу вирішують тим, що тверда лікарська форма препарату седативної та снодійної дії у формі таблеток або твердих капсул, яка містить етиловий ефір αбромізовалеріанової кислоти та олію м'яти або її суміш з олією хмелю, β-циклодекстрин і допоміжні речовини, згідно з корисною моделлю, містить доксиламін та гвайфенезин, структуровану воду. Компоненти мають наступне співвідношенні, мас. %: 10 гвайфенезин доксиламін етиловий ефір α-бромізовалеріанової кислоти масла м'яти або її суміш з олією хмелю β-циклодекстрин допоміжні речовини, включаючи структуровану воду 15 20 25 30 35 40 45 для таблеток до 35 до 1,4 до 3,15 до 0,22 до 22 до 100 для твердих капсул до 44 до 1,6 До 4 до 0,25 до 24,2 до 100 Як допоміжні речовини використовуються наповнювачі, розпушувачі, гранулюючі рідини, ковзні та антиадгезивні речовини. Кількість структурованої води становить 2-4 % від маси форми. Як наповнювачі можуть бути використані лактоза, мікрокристалічна целюлоза, крохмаль, кальцію дифосфат, кальцію дигідрофосфат, глюкоза, сорбіт та/або їх суміші. Як розпушувачі можуть бути використані крохмаль та його похідні, кросповідон, натрію кроскармелоза та/або їх суміші. Як ковзні речовини можуть бути використані кремнію діоксид колоїдний, тальк або їх суміші. Як гранулюючі речовини можуть бути використані: вода, водні або водно-спиртові розчини поліетиленгліколю, поверхнево-активні речовини, крохмальний клейстер, полівінілпіролідон. Як антиадгезивні речовини можуть бути використані магнію або кальцію стеарат, натрію фумарат, гідрогенізована касторова олія. У прототипі визначені умови отримання твердої форми шляхом використання в складі таблеток β-циклодекстрину. Проте, експериментально було визначено, що кількість води і певне співвідношення суміші ефіру α-бромізовалеріанової кислоти з ефірною олією або сумішшю ефірних олій з β-циклодекстрином дають змогу отримати порошкову масу для твердих форм з більш важливими структурними функціями, ніж необхідні фізико-механічні властивості для пресування або фасування у капсули. Відповідно до корисної моделі, структурована вода має властивості зв'язаної води, а в сухому грануляті має певну кількість, яка не змінюється з часом зберігання. Для приготування грануляту можна використовувати розчини деяких водорозчинних речовин, наприклад, водні розчини поліетиленоксиду, твіну та інших. Спосіб виготовлення, номенклатура і кількість допоміжних речовин визначають вагу таблетки або капсули. Співвідношення компонентів, згідно з корисною моделлю, визначено на мінімальну вагу, яка забезпечує таблетку фармакопейним вимогам якості. При виготовленні твердих капсул можливе використання менших кількостей допоміжних речовин, тому наведено різні співвідношення для різних лікарських форм. Застосування в комплексному препараті доксиламіну, який блокує НІ - гістамінові рецептори, скорочує час засинання, збільшує тривалість і якість сну, не змінює фази сну. Доксиламін легко абсорбується із шлунково-кишкового тракту, проходить гістогематичні бар'єри і розподіляється по тканинах і органах. Вибір цієї субстанції серед інших НІ - гістамінових рецепторів, обумовлений тим, що німецька фірма Krewel виробляє і зареєструвала на українському та російському ринках комбінований препарат валокордин - доксиламін, який є розчином доксиламіну у валокордині, і 25 мл розчину містить разову дозу доксиламіну - 25 мг. Недолік цього препарату в тому, що він містить також снодійний препарат - фенобарбітал. Корисна модель пояснюється прикладами. 2 UA 88462 U Таблиця 1 Приклад 1 Назва компонента Кількість, мг 100 3,50 5 10 % 31,25 1,09 8,20 2,56 0,58 55,55 98,57 32,00 10,00 0,40 3,20 8 320,00 Гвайфенезин Доксиламін Етиловий ефір α-бромізовалеріанової кислоти Олія м'яти β-циклодекстрин Мікрокристалічна целюлоза Коповідон Кросповідон Кремнію діоксид колоїдний безводний Магнію стеарат Структурована вода Разом 0,18 17,36 30,80 10,00 3,13 0,13 1,0 2,5 100 Спосіб виготовлення. Для отримання таблеток спочатку змішують етиловий ефір αбромізовалеріанової кислоти з олією м'яти перцевої, додають до зволоженого водою порошку β-циклодекстрину, змішують до згущення маси, сушать, гранулюють крізь сітку з діаметром отворів 5-8мм, гранульовану масу досушують до вологості 9-11 %, калібрують, опудрюють калібрований комплекс сумішшю доксиламіну і гвайфенезину. До цієї суміші додають послідовно допоміжні речовини: мікрокристалічну целюлозу, коповідон, кросповідон, кремнію діоксид колоїдний безводний, змішують 20-25 хв., до цієї маси добавляють магнію стеарат і знову перемішують 3-5 хв. Порошкову масу таблетують. Таблиця 2 Приклад 2 Назва компонента Кількість, мг 100 3,50 8,20 0,58 55,55 106,57 32,00 10,00 0,40 3,20 8,0 328,00 Гвайфенезин Доксиламін Етиловий ефір α-бромізовалеріанової кислоти Олія м'яти β-циклодекстрин Мікрокристалічна целюлоза Коповідон Кросповідон Кремнію діоксид колоїдний безводний Магнію стеарат Структурована вода Разом % 30,49 1,07 2,5 0,18 16,94 32,48 9,76 3,05 0,12 0,97 2,44 100 Спосіб виготовлення за п. 1 Таблиця 3 Приклад 3 Назва компонента Кількість, мг 100 3,50 3 3,15 0,58 55,55 10,4 15 % 38,46 1,35 8,20 Гвайфенезин Доксиламін Етиловий ефір α-бромізовалеріанової кислоти Олія м'яти β-циклодекстрин Мікрокристалічна целюлоза 0,22 21,37 4,0 UA 88462 U Продовження таблиці 3 Крохмаль Лактози моногідрат Кросповідон Поліетиленгліколь 4000 Кремнію діоксид колоїдний безводний Магнію стеарат Структурована вода Разом 5 10 13 42,17 10,00 5,0 0,40 3,20 8 260,00 5,0 16,22 3,85 1,92 0,15 1,23 3,08 100,0 Спосіб виготовлення. Для отримання таблеток спочатку змішують етиловий ефір αбромізовал еріанової кислоти з олією м'яти перцевої, додають до порошку β-циклодекстрину, який зволожують 3-7 % водним розчином поліетиленгліколю 4000 або 6000 в кількості 25-37 % від кількості β-циклодекстрину (в залежності від початкової вологи β-циклодекстрину), змішують до згущення маси, сушать, гранулюють крізь сітку з діаметром отворів 5-8мм, гранульовану масу досушують до вологості 9-11 %, калібрують. Суміш доксиламіну і гвайфенезину зволожують (водою, 5 % крохмальним клейстером, 3-7 % водним розчином поліетиленгліколю 4000 або 6000 (в залежності від апаратурного обладнання цієї операції, опудрюють калібрований комплекс. До цієї суміші додають послідовно допоміжні речовини: мікрокристалічну целюлозу, коповідон, кросповідон, кремнію діоксид колоїдний безводний, змішують 20-25 хв., до цієї маси додають магнію стеарат і знову перемішують 3-5 хв. Порошкову масу таблетують. Таблиця 4 Приклад 4 Назва компонента Кількість, мг 100 3,50 8,20 0,58 55,55 54 24 31,17 80,0 10,00 20,0 0,80 4,2 8,0 400,00 Гвайфенезин Доксиламін Етиловий ефір α-бромізовалеріанової кислоти Олія м'яти β-циклодекстрин Мікрокристалічна целюлоза Крохмаль Манітол Гліцин Кросповідон Коповідон Кремнію діоксид колоїдний безводний Магнію стеарат Структурована вода Разом % 25,00 0,87 2,05 0,14 13,89 13,5 6,0 7,80 20,00 2,5 5,0 0,2 1,05 2,0 100,0 15 Спосіб виробництва, як у прикладі 1. Таблиця 5 Приклад 5 Назва компонента Кількість, мг 100 3,50 3,57 0,58 55,55 9,2 12,27 4 % 43,48 1,52 8,20 Гвайфенезин Доксиламін Етиловий ефір α-бромізовалеріанової кислоти Олія м'яти β-циклодекстрин Мікрокристалічна целюлоза Крохмаль 0,25 24,15 4,0 5,33 UA 88462 U Продовження таблиці 5 Лактози моногідрат Кросповідон ® Кремнію діоксид колоїдний безводний Магнію стеарат Структурована вода Разом 20,0 10,00 0,40 2,3 8,0 230,00 8,7 4,35 0,17 1,0 3,48 100,0 Спосіб виробництва, як у прикладі 3, але готовий опудрений гранулят фасують у тверді капсули. Таблиця 6 Приклад 6 Назва компонента Кількість, мг 80,0 2,50 % 26,67 0,83 9,33 3,11 0,66 63,23 96,57 25,00 10,00 0,40 3,20 9,11 300,00 Гвайфенезин Доксиламін Етиловий ефір α-бромізовалеріанової кислоти Олія м'яти β-циклодекстрин Мікрокристалічна целюлоза Коповідон Кросповідон Кремнію діоксид колоїдний безводний Магнію стеарат Структурна вода Разом 0,22 21,08 32,19 8,34 3,33 0,13 1,06 3,04 100 5 Спосіб виробництва, як в прикладі 1. Таблиця 7 Приклад 7 Назва компонента Кількість, мг 80,0 5,0 % 28,57 1,79 8,20 2,93 0,58 55,55 77,07 32,00 10,00 0,40 3,20 8,0 280,00 Гвайфенезин Доксиламін Етиловий ефір α-бромізовалеріанової кислоти Олія м'яти β-циклодекстрин Мікрокристалічна целюлоза Коповідон Кросповідон Кремнію діоксид колоїдний безводний Магнію стеарат Структурована вода Разом 0,21 19,84 27,53 11,43 3,57 0,14 1,13 2,86 100 Спосіб виробництва, як в прикладі 1. 10 Таблиця 8 Приклад 8 Кількість, мг % 120,0 38,71 3,5 1,13 Назва компонента Гвайфенезин Доксиламін 5 UA 88462 U Продовження таблиці 8 Етиловий ефір α-бромізовалеріанової кислоти Олія м'яти β-циклодекстрин Мікрокристалічна целюлоза Гідроксипропілметилцелюлоза Коповідон Кросповідон Кремнію діоксид колоїдний безводний Магнію стеарат Структурована вода Разом 5 10 15 20 8,20 0,58 55,55 58,47 10,0 32,00 10,00 0,50 3,20 8,0 310,00 2,65 0,19 17,92 18,84 3,24 10,32 3,24 0,15 1,03 2,58 100 Спосіб виробництва, як в прикладі 3. Зволожування суміші гвайфенезину і доксиламіну виконується 2-5 % розчином гідроксипропілметилцелюлози в кількості 23-28 % в залежності від типів змішувачів. Порівняльні дослідження гіпногенної дії прикладів препаратів, одержаних за прикладами 1-8, і таблеток Корвалтабу, проведені на мишах, показали, що тверда лікарська форма за складами, що пропонуються, забезпечує на 20-30 % більшу тривалість сну і скоріше його настання. ФОРМУЛА КОРИСНОЇ МОДЕЛІ 1. Тверда лікарська форма препарату седативної та снодійної дії у формі таблеток або твердих капсул, що містить етиловий ефір α-бромізовалеріанової кислоти та олію м'яти або її суміш з олією хмелю, β-циклодекстрин і допоміжні речовини, яка відрізняється тим, що містить доксиламін, гвайфенезин, структуровану воду. 2. Тверда лікарська форма препарату за п. 1, яка відрізняється тим, що компоненти мають наступне співвідношенні, мас. %: для таблеток для твердих капсул гвайфенезин до 35 до 44 доксиламін до 1,4 до 1,6 етиловий ефір α-бромізовалеріанової кислоти до 3,15 до 4 масла м'яти її суміш з олією хмелю до 0,22 до 0,25 β-циклодекстрин до 22 до 24,2 допоміжні речовини, включаючи структуровану воду до 100 до 100 3. Тверда лікарська форма препарату за п. 1 або п. 2, яка відрізняється тим, що як допоміжні речовини використовуються наповнювачі, розпушувачі, гранулювальні рідини, ковзні та антиадгезивні речовини. 4. Тверда лікарська форма препарату за п. 2 або п. 3, яка відрізняється тим, що кількість структурованої води становить 2-4 % від маси форми. Комп’ютерна верстка І. Мироненко Державна служба інтелектуальної власності України, вул. Урицького, 45, м. Київ, МСП, 03680, Україна ДП “Український інститут промислової власності”, вул. Глазунова, 1, м. Київ – 42, 01601 6