Спосіб лікування реперфузійних пошкоджень серцевого м’яза при інфаркті міокарда

Реферат: Винахід належить до медицини, а саме до кардіології, і призначений для усунення реперфузійних пошкоджень серцевого м'яза при лікуванні інфаркту міокарда. Винахід стосується способу лікування реперфузійних пошкоджень серцевого м'яза при інфаркті міокарда, у якому за допомогою інструментальних методів визначають зону пошкодження серцевого м'яза і відповідно коронарну інфаркт-відповідальну артерію, після чого проводять коронарографію інфаркт-невідповідальності коронарної артерії з одночасним струминним введенням в неї кортикостероїдного препарату в ефективній терапевтичній дозі, потім здійснюють інвазійне втручання в коронарну інфаркт-відповідальну артерію з наступним введенням в неї кортикостероїдного препарату в ефективній терапевтичній дозі. UA 111806 C2 (12) UA 111806 C2 UA 111806 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 Винахід належить до медицини, а саме до кардіології, і може бути використаний для усунення реперфузійних пошкоджень серцевого м'яза при лікуванні інфаркту міокарда. Інфаркт міокарда являє собою некроз міокарда внаслідок гострої невідповідності коронарного кровотоку потребам міокарда, пов'язаного з оклюзією коронарної артерії, найчастіше обумовленою тромбозом. Проблема інфаркту міокарда набуває великого соціального значення у зв'язку із зростанням захворюваності за останні роки, ураженням населення в найбільш активному віці від 40 до 60 років, з ранньою інвалідизацією, високою летальністю (аж до 30 %). Серед причин летальності в групі хворих із серцево-судинними захворюваннями інфаркт міокарда посідає четверте місце. У зв'язку з гостротою проблеми, що представлена вище, продовжується неухильний ріст пошуку найбільш досконалих засобів лікування інфаркту міокарда, часто ускладненого реперфузійними пошкодженнями. Одночасно велику увагу приділяють патогенезу інфаркту міокарда з метою пошуків патогенетичних методів лікування. Так, наприклад, частіше існує поєднання декількох патогенних факторів по типу "порочного кола": тромбоз і посилення спазму, або тромбоз - вивільнення вазоконстрикторних речовин із тромбоцитів - спазм і підсилення тромбозу. Агрегація тромбоцитів підсилюється при атеросклеротичному пошкодженні судин. Додатковим фактором, який сприяє тромбозу, є уповільнення швидкості кровотоку в стенозированих коронарних артеріях або при спазмі коронарних артерій. Відновлення току крові - реперфузія є найбільш ефективним способом припинення дії патогенних факторів ішемії міокарда і усунення наслідків їх впливу на серце. Частота станів, обумовлених постоклюзійною реперфузією міокарда, значно збільшилась останнім часом у зв'язку із активним впровадженням в клінічну практику різних ангіопластичних та/або медикаментозних методів усунення стенозу або оклюзії магістральних гілок коронарних артерій. Реперфузія має досить конкретне призначення, що полягає в наступному: - перешкоджає розвитку інфаркту міокарда, - перешкоджає формуванню аневризми в раніше ішемізованій зоні серця, - сприяє утворенню сполучної тканини в стінці аневризми, якщо вона розвилась, - потенціює відновлення скорочувальної функції тканини. Разом з тим, початковий етап постоклізійної реперфузії коронарних судин і міокарда нерідко супроводжується суттєвими розладами функції серця: розвитком аритмії, включаючи фібриляцію шлуночків, що може привести до смерті пацієнта, дестабілізацією показників центрального та органотканинного кровообігу, дисбалансом біохімічних і електрофізіологічних параметрів серця. Таким чином, на ранньому етапі реперфузії можлива пролонгація та навіть потенціювання пошкодження реперфузійованої ділянки серця. У зв'язку з цим сформульовано положення про те, що коронарна недостатність є сукупністю двох синдромів: ішемічного та реперфузійного, а не тільки одного - ішемічного, як вважалося раніше. Відомо, що близько 30 % розміру зони некрозу при гострому інфаркті міокарда обумовлено саме реперфузійним пошкодженням. На сьогоднішній день лікування реперфузійних пошкоджень в основному здійснюють у декількох напрямків - зняття спазму коронарної судини, зменшення кількості мікротромбів та зменшення гострого запалення у зоні інфаркту. Відомо спосіб лікування реперфузійного пошкодження міокарда з використанням препарату кверцетин (Практическая ангіологія. Издание для врача-практика. А.П. Аляви, М.П. Кенжаев, С.Ш. Хаитов, С.Р. Кенжаев, А.А. Аминов, О.А. Пулатов. Влияние кверцетина на реперфузионное повреждение миокарда у больных с острым коронарным синдромом с подъемом сегмента ST). Внутрішньовенне введення кварцетину при реперфузійній терапії позитивно впливає на клінічну течію захворювання, попереджуючи розвиток життєнебезпечних аритмій в першу добу після появи клінічних симптомів. Але, проведення реперфузійної терапії на фоні кварцетину вимагає ретельного підбору додаткових лікувальних засобів для досягнення необхідних результатів. Відомий спосіб лікування реперфузійної травми (RU 2345761), в основі якого лежить застосування кауранових сполук в суворо визначеній дозі 0,5-4,0 мг/кг до максимально допустимої 40 мг/кг. Показано значний ефект, захищаючий від реперфузійної травми. Механізми, що викликають дану травму, можуть включати надлишок кисневих радикалів, кальцієве перевантаження та інші фактори. Реперфузія може привести до зупинки серця, летальної аритмії, зокрема до вентрикулярної тахікардії та фібриляції, що було показано в 1 UA 111806 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 даному винаході. Винахід вказує на то, що застосування кауранових сполук може значно знизити пошкодження міокарда, знизити ризик вентрикулярної тахікардії і фібриляції, викликаних реперфузією, і зберегти нормальну функцію серця. Таким чином, вищевказані кауранові сполуки можуть бути використані як медикаменти для лікування і профілактики реперфузійних пошкоджень, що викликані раніше описаними процедурами або спонтанною коронарною реперфузією, викликаною спазмом або тромбами. Недоліком вказаного способу є достатньо складне встановлення найбільш ефективної дози препарату, що знижує об'єктивну оцінку очікуємого результату. Відомий спосіб лікування гострого інфаркту міокарда (RU 2168993), в якому відновлення кровотоку у інфаркт-відповідальній артерії позитивно впливає на клінічну течію і період захворювання, але цей ефект нівелюється завдяки запуску небажаних біохімічних процесів, притаманних реперфузії міокарда. В даному патенті використовуються похідні 3-оксипиридінів, а саме 2-етил-6-метил-3оксипиридінсукцинат внутрішньовенно, які достатньо ефективно знижують дію небажаних вказаних вище біохімічних процесів. Але, досягненню бажаного ефекту перешкоджає високий об'єм розповсюдження діючої речовини по всьому організму, що зменшує час його дії і концентрацію безпосередньо в області інфаркту міокарда. Відомий спосіб лікування гострого інфаркту міокарда (RU 2343921), ефективність якого досягається за рахунок зменшення реперфузійних порушень і покращання скоротності лівого шлуночку серця. В патенті, що розглядається, відмічена особливість винаходу, яка полягає в тому, що дія похідного 3-оксипиридіна направлена безпосередньо в зону ішемії до моменту відновлення кровотоку в інфаркт-відповідальній артерії. Вказані особливості цього винаходу дозволили запобігти реперфузійному некрозу кардіоміоцитів і тим самим підвищити ефективність способу лікування гострого інфаркту міокарда. В патенті UA 8891 запропонований спосіб лікування інфаркту міокарда, який включає в себе використання глюкокортикостероїдів в комбінації з призначенням базисних засобівфібринолітиків, антикоагулянтів, дезагрегантів, нітратів, β-андреноблокаторів. Глюкокортикостероїди використовуються парантерально, внутрішньом'язово чи внутрішньовенно. В патенті відсутні чіткі вказівки на особливості дії кортикостероїдів, але можна з високим ступенем впевненості стверджувати, що їх протизапальна дія направлена на складову захворювання - реперфузійне пошкодження. Але, прийом кортикостероїда - преднізалона або дексаметазола не забезпечує швидкого позитивного ефекту через ускладненого доступу до зони пошкодження. Задачею цього винаходу є вдосконалення способу лікування реперфузійних пошкоджень серцевого м'яза при інфаркті міокарда шляхом поєднання прямого доступу до зони пошкодження з особливою дією фармацевтичних препаратів, які запобігають реперфузійному некрозу, в результаті чого досягається висока ефективність лікування, пов'язаного з відновленням коронарного кровотоку в гострому періоді інфаркту міокарда. Поставлена задача вирішується тим, що в способі лікування реперфузійного пошкодження серцевого м'яза при інфаркті міокарда, згідно винаходу, за допомогою інструментальних методів визначають зону пошкодження серцевого м'яза і відповідно коронарну інфарктвідповідальну артерію, після чого проводять коронарографію інфаркт-невідповідальної коронарної артерії з одночасним струйним введенням в неї кортикостероїдного препарату в ефективній терапевтичній дозі, потім здійснюють інвазійне втручання в коронарну інфарктвідповідальну артерію з наступним введенням в неї кортикостероїдного препарату в ефективній терапевтичній дозі. Авторами цього винаходу на основі глибокого аналізу патологічних процесів, які відбуваються в серцевому м'язі, запропоновано використовувати переваги фармакологічної та інвазійної реперфузії в лікуванні гострого інфаркту міокарда. Що стосується використання кортикостероїдних препаратів, то автори взяли за основу їх властивість ефективно впливати на запалювальні процеси, в тому числі тканин серцевого м'яза, і на набряки, що в них виникають. Вказані процеси відносяться до реперфузійних травм і в значній мірі впливають на некроз серцевого м'яза, що розвивається. При роботі над технічним рішенням, що розглядається, була проаналізована інформація відносно ефективності застосування кортикостероїдних препаратів для лікування гострого інфаркту міокарда, оскільки існує думка, що застосування вказаних препаратів може уповільнювати процес рубцювання міокарда і підвищувати частоту його розривів. 2 UA 111806 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 В цей час кортикостероїдні препарати не включають у схеми стандартної терапії лікування гострого інфаркту міокарда, тим більше ускладненого перфузійними пошкодженнями через можливе несприятливе співвідношення ризику і користі. Але в роботі Giugliano G.R., Giugliano R.P., Gibson С.М., Kuntz R.E. Metaanalysis of corticosteroid treatment in acute myocardial infarction. Am J Cardiol 2003;91(9):1055-1059, присвяченій оцінці ефективності застосування кортикостероїдних препаратів при гострому інфаркту міокарда (Доказова кардіологія) були проведені глибокі дослідження щодо до впливу вказаних препаратів на смертність, які свідчать про те, що вони можуть знижувати смертність і ні в жодному з аналізів не було одержано переконливих доказів про несприятливі наслідки застосування кортикостероїдних препаратів. Авторами були враховані докази того, що кортикостероїдні препарати є безпечними при лікуванні інфаркту міокарда. Особливість порушень міокардіального кровотоку внаслідок розвитку гострої оклюзії однієї з коронарних артерій полягає в тому, що внаслідок розвитку тяжкої ішемії та некрозу найбільш залученої до процесу ділянки міокарда розвивається гострий набряк інфарктної та періінфарктної зони, який не тільки порушує механічні властивості суміжних з вогнищем інфаркту ділянок міокарда, але, крім того, внаслідок механічної компресії зовні, знижує прохідність судин мікроциркуляторного русла інфаркт-відповідальної артерії (що в подальшому формує так званий феномен "no reflow") та колатералей від інфаркт-невідповідальної артерії, які могли б забезпечити кровопостачання періінфарктної зони на достатньому рівні. Було встановлено, що доступ препарату до серцевого м'яза, що знаходиться під загрозою некрозу, що розвивається, доцільно здійснювати за допомогою інвазійного введення препарату у русло інфаркт-невідповідальної судини з огляду на те, що стан колатерального кровопостачання міокарда періінфарктної зони дозволяє доставити певну кількість лікарського засобу в періінфарктну та інфарктну зону навіть за умов відсутності циркуляції крові в басейні інфарктвідповідальної артерії (до реперфузійних процедур, або під час розвитку синдрому "no reflow"). Вказана процедура забезпечує одержання дуже швидкого ефекту, який має своїм наслідком ліквідацію механічної компресії судин інфарктної та періінфарктної зони, відновлення "паралельного" кровообігу та припинення розповсюдження реперфузійного пошкодження тканини міокарда впродовж наступних процедур ангіопластики та стентування. Крім того, внутрішньо-коронарний спосіб введення (як в інфаркт-невідповідальну судину, так і в інфарктвідповідальну артерію одразу ж після відновлення магістрального кровоплину) дозволяє найбільш швидко досягти в міокардіальному мікроциркуляторному руслі та системі лімфатичного дренажу максимальних терапевтичних концентрацій препарату, які було б неможливо одержати при системному введенні, з огляду на ризик розвитку токсичних ефектів, притаманних передозуванню кортикостероїдних препаратів. Більш значному місцевому ефекту препарату сприяє факт значного сповільнення коронарного кровоплину в ділянці ураження (тобто, час експозиції препарату від потрапляння в систему міокардіального кровопостачання до вимивання з міокарда через венозну та лімфатичну системи значно збільшується). Одразу після введення препарату у інфаркт-невідповідальну судину передбачено інвазійне втручання в коронарну інфаркт-відповідальну судину, що дозволяє відновити в ній кровотік. Але, відновлення кровотоку в інфаркт-відповідальній судині, тобто реперфузія міокарда, призводить до пошкодження м'язової тканини, а саме до розвитку стійкої контрактури м'язових волокон, що призводить до різкого зниження скорочувальної функції міокарда, до відсутності кровотоку в інфаркт-відповідальній артерії та формуванню геморагічного інфаркту міокарда. Відновлення кровотоку у вказаній судині позитивно впливає на клінічну течію і прогноз захворювання, але цей ефект значно знижується через запуск згаданих вище небажаних процесів, притаманних реперфузії міокарда. Введення при відновленні кровотоку в інфаркт-відповідальній артерії кортикостероїдних препаратів направлені на максимальне зниження впливу реперфузії. Що стосується дози кортикостероїдних препаратів, то вона встановлюється як терапевтично найбільш ефективна. Таким чином, принциповою особливістю досягнення технічного рішення, що заявляється в корисній моделі, є введення кортикостероїдного препарату в зону ішемії до моменту відновлення кровотоку через інфаркт-невідповідальну судину з наступним введенням його після відновлення кровотоку через інфаркт-відповідальну коронарну судину. Винахід пояснюється прикладом конкретного виконання. Приклад Пацієнт У., 57 років, діагноз: гострий інфаркт міокарда з зубцем Q передньої стінки лівого шлунка (ЛШ). Під час госпіталізації у хворого на ЕКГ були наявні елевації сегмента ST до 7 мм у 3 UA 111806 C2 5 10 15 20 25 відведеннях І, II, avL, V3-V6, що відповідає ураженню міокарда в басейні кровопостачання лівої коронарної артерії. Дані УЗД серця підтвердили наявність ділянки гіпокінезії передньоперетинкової локалізації із залученням середніх відділів бокової стінки ЛШ та зоною акінезії в ділянці верхівки ЛШ. Під час ангіографії була виявлена оклюзія проксимальної третини передньої між шлункової гілки лівої коронарної артерії (ПМШГ ЛКА) із значним стенозом (до 70 %) огинаючої гілки лівої коронарної артерії (ОГ ЛКА). При цьому права коронарна артерія (ПКА) виявилася прохідною на всьому протязі. Під час ангіографії ПКА в просвіт судини було болюсно введено 40 мг метилпреднізолону. Надалі була проведена процедура реканалізації (ПТКА та стентування) ПМШГ ЛКА та ОГ ЛКА (2 стенти). Після проведення процедури (яка тривала 50 хв.) внутрішньокоронарно в просвіт ПМШГ ЛКА було болюсно введено 40 мг метилпреднізолону. Надалі, через 6 годин після першої дози, хворому на тлі базисної терапії була призначена інфузія 2 г метілпреднізолону протягом 30 хв. Клінічний перебіг захворювання був без ускладнень та побічних ефектів як базисної терапії, так і терапії кортикостероїдним препаратом, не спостерігалося. Дані УЗД серця на десяту добу виявили значне покращення регіональної скоротливості в зоні ураження, зокрема, відмічений перехід скоротливості верхівки ЛШ від акінезії до гіпокінезії, що свідчить про зменшення реперфузійних пошкоджень. Дані МРТ свідчать про значне зменшення проявів запалення та набряку у ділянці інфаркту міокарда та "сумеречної" зони. Протягом 6-місячного спостереження за хворим його стан був стабільним, реабілітаційна програма була виконана повністю. Вказаним способом було проліковано 14 хворих на гострий інфаркт міокарда. Таким чином, вищенаведений опис винаходу, що заявляється, підтверджує досягнення технічного результату, тобто підвищення ефективності лікування інфаркту міокарда за рахунок попередження розвитку реперфузійних пошкоджень або максимального їх зменшення. Принциповою особливістю досягнення технічного рішення, що заявляється у винаході, є введення кортикостероїдного препарату в зону ішемії до моменту відновлення кровотоку в інфаркт-відповідальній артерії, що дозволяє значно підвищити стійкість ішемізованого міокарда до шкідливої дії реперфузії. ФОРМУЛА ВИНАХОДУ 30 35 Спосіб лікування реперфузійних пошкоджень серцевого м'яза при інфаркті міокарда, який відрізняється тим, що за допомогою інструментальних методів визначають зону пошкодження серцевого м'яза і відповідно коронарну інфаркт-відповідальну артерію, після чого проводять коронарографію інфаркт-невідповідальності коронарної артерії з одночасним струминним введенням в неї кортикостероїдного препарату в ефективній терапевтичній дозі, потім здійснюють інвазійне втручання в коронарну інфаркт-відповідальну артерію з наступним введенням в неї кортикостероїдного препарату в ефективній терапевтичній дозі. Комп’ютерна верстка І. Скворцова Державна служба інтелектуальної власності України, вул. Василя Липківського, 45, м. Київ, МСП, 03680, Україна ДП “Український інститут інтелектуальної власності”, вул. Глазунова, 1, м. Київ – 42, 01601 4