Високогідрофільний сополімер для м’яких контактних лінз

Изобретение относится к химии высокомолекулярных соединений и может быть использовано для изготовления мягких контактных линз длительного ношения. В настоящее время известно много гидрофильных полимерных соединений для мягких контактных линз. Наиболее известные полимеры для мягких контактных линз описаны Вихтерле в патентах [1, 2, 3]. Они представляют собой гидроксиал-килметакрилаты или акрилаты, сшитые небольшим количеством соответствующего диэфира, например, этиленгликольдиметак-рилата. Такие полимеры прозрачны, имеют хорошие механические свойства. К сожалению, водосодержание таких полимеров не превышает 40 мас.%. Так как водосодержание материала напрямую связано с кислоро-допроницаемостью контактной линзы, то выше указанные полимеры не могут быть использованы для изготовления мягких контактных линз длительного ношения из-за низкой кислородопроницаемости. Предпринимается много попыток разработать прозрачные материалы с высоким водосодержанием и удовлетворительными механическими свойствами. Предложено много полимеров, в состав которых входят звенья с высокой гидрофильностью, например N-винилпирролидона, акриловой или метакриловой кислоты, N-метил-З-метилен-2-пирролидона, диэтиленгликольмонометакрилата и др. Так, в патенте США [4] описан сополимер N-винилпирролидона с гидрофобным мономером, например, метил-метакрилатом. Контактные линзы из такого материала содержат 50-70 мас.% воды и способны поставлять необходимое количество кислорода роговице глаза. В патенте Великобритании [5] описывается линза из слабо сшитого сополимера N-винилпирролидона, алкилакрилата или метакрилата и акриловой или метакриловой кислоты с содержанием воды до 70%. Материал для МКЛ по патенту США [6] содержит в качестве гидрофильных мономеров Nвинилпирролидон и N-метил-З-мети-лен-2-пирролидон и имеет водосодержание до 80%. Известен гидрофильный материал [7], пригодный для получения МКЛ, который получают путем сополимеризации диэти-ленгликольмонометакрилата и сложных эфиров и амидов метакриловой и акриловой кислот в присутствии сшивающего агента. Материал обладает удовлетворительными механическими свойствами, однако водосодержание его не превышает 69%. Однако, существенным недостатком всех предложенных к настоящему времени гидрогелевых материалов для мягких контактных линз является их низкая устойчивость к гидролизу, которая ухудшает физико-механические свойства материалов и затрудняет эксплуатацию изготовленных из них линз. Низкая устойчивость к гидролизу является препятствием для стерилизации линз путем длительного кипячения или обработки перегретым водяным паром. Известные материалы для МКЛ гидролизуют в кислых и щелочных средах, вследствие чего затрудняется отмывка линз в процессе эксплуатации от адсорбированных веществ. Мягкие контактные линзы часто теряют свою пригодность из-за покрытия их неотмывающимся налетом жирных и белковых веществ. Известен [8] высокогидрофильный прозрачный сополимер с повышенной стойкостью к гидролизу, который получают путем радикальной сополимеризации 1-винил-1,2,4-триазола с Ν,Ν-метилен-бисакриламидом или триоксиэтилдиметакрилатом в присутствии инициатора радикальной полимеризации в водном растворе при температуре 50-100°С. Однако, недостатком сополимеров на основе 1-винил-1,2,4-триазола является их низкая механическая прочность. Они легко ломаются и крошатся в руках. Это ограничивает область их применения, в частности, они не пригодны для изготовления мягких контактных линз. Целью настоящего изобретения является создание гидрогелевого высокогидрофильного материала для МКЛ на основе 1-винил-1,2,4-триазола (ВТ) с хорошими оптическими и механическими характеристиками и высокой устойчивостью к гидролизу в нейтральных, кислых и щелочных средах. Указанный материал получают путем радикальной сополимеризации 60,0-99,0 мас.% 1-винил-1,2,4триазола, 0,5-40,0 мас.% сложногоалкильного или гидроксиалкильного эфира акриловой или метакриловой кислоты, 0,5-3,0 мас.% акриловой или метакриловой кислоты и 0,01-2,0 мас.% сшивающего агента в присутствии инициаторов радикального типа. Полученный в результате реакции сшитый сополимер содержит мономерные звенья трех типов (тройной сополимер): высокогидрофильные звенья N-винилтриазо-ла, более гидрофобные звенья одного из сложных эфиров акриловой или метакриловой кислоты и звенья акриловой или метакриловой кислоты. Термином "тройной сополимер" обозначается полимерная композиция, сформированная из трех мононенасыщенных мономеров, т.е. бифункциональный сшивающий агент не должен рассматриваться в качестве одного из этих трех компонентов. Гидратация сополимера приводит к получению прозрачного гидрогелевого материала с содержанием воды 70-95 мас.% и имеющего прочность на разрыв при растяжении не менее 0,1 МПа и относительное удлинение не менее 80%. Материал имеет повышенную устойчивость к гидролизу. Ценные свойства сополимеров, составляющих предмет настоящего изобретения, зависят от использования высокогидрофильного мономера N-винилтриазола в сочетании с зфирами акриловой или метакриловой кислоты и акриловой или метакриловой кислоты. Такое сочетание, существенное для достижения положительного результата в данном изобретении, не предлагалось ранее ни в одном из известных сообщений. При получении сополимеров, составляющих предмет данного изобретения, основную часть мономерной смеси составляет высокогидрофильный мономер 1-винил-1,2,4-триазол, имеющий формулу: Высокая гидрофильность ВТ обусловлена наличием трех атомов азота в триазольном кольце. Введение в состав полимерной цепи результирующего сополимера звеньев ВТ определяет водосодержание сополимера и его высокую устойчивость к гидролизу. Вторым сополимеризуемым компонентом является мономер, более гидрофобный, чем ВТ. Наиболее подходящими являются ненасыщенные алкильные или гидроксиалкильные сложные эфиры акриловой или метакриловой кислоты, например, метил-, пропил-, бутил-, этилметакрилаты или -акрилаты; гидроксиметил-, гидроксиэтил-, гидроксипропил-, гидроксибутилметакрилаты или -акрилаты. Выбор алкил- или гидроксиалкилакрилатов или -метакрилатов не носит критического характера и удовлетворительные результаты могут быть получены при использовании акрилатов или метакрилатов, в которых алкильные или гидроксиалкильные группы содержат от 1 до 4 углеродных атомов, хотя метил- и этилсоединения предпочтительны из соображений доступности (табл. 1, примеры 1-8). Массовое процентное содержание в реакционной смеси используемого эфира акриловой или метакриловой кислоты зависит от желаемого водосодержания и прочностных характеристик конечного сополимера, так как этот мономер выполняет роль армирующего в сополимере (табл. 2, примеры 9-15). Положительные результаты получены при содержании армирующего мономера в реакционной смеси от 0,5 до 40,0 мае. % (табл. 2, примеры 10-14). В качестве армирующих мономеров акрилаты или метакрилаты могут быть частично или полностью заменены одним из следующих соединений, свойства которых подобны свойствам акрилатов или метакрилатов: стирол, метилстирол, изопропилсти-рол или бутилстирол (табл. 2, примеры 16-19). Введение в состав для полимеризации акриловой или метакриловой кислоты выполняет двойную роль. Во-первых, наличие карбоксильных групп в полимерной цепи повышает водосодержание геля. Во-вторых, использование небольших количеств сополимеризуемых кислот (до 3,0 мас. %), как оказалось, способствует усилению прозрачности материала по сравнению с сополимерами аналогичного водосодержания, но без кислоты (табл. 3, примеры 20-25). Хотя пропорция, в которой ненасыщенная кислота входит в состав реакционной смеси некритична, оптимальные результаты достигаются в интервале концентраций 0,5-3,0 мас.%. Повышение концентрации возможно, но наблюдается ухудшение физико-механических свойств. Меньшие количества кислоты, чем 0,5 мас.%, не обнаруживают положительного эффекта (табл. 3, примеры 21-26). Вместо акриловой или метакриловой кислоты может быть использована без ущерба для конечного продукта любая другая короткоцепная ненасыщенная кислота, содержащая до 5 атомов углерода, или смесь кислот, в пропорции, указанной ниже (табл. 3, примеры 27, 28). Повышение водосодержания от введения акриловой или метакриловой кислоты реализуется при гидратации готового сополимера или при его обработке перед употреблением в водном растворе щелочи. Используемый раствор для гидратации представляет собой солевой раствор с рН = 7,4-9,0. Обработка сополимеров с помощью водного щелочного раствора приводит к образованию карбоксилатов щелочных или щелочноземельных металлов в результате взаимодействия со свободными карбоксильными группами сополимера. рН солевого раствора для гидратации обеспечивается за счет введения солей карбоната или бикарбоната натрия или калия. Возможно использование и други х приемлемых солей, растворы которых имеют рН в указанном интервале. В качестве сшивающего агента могут быть использованы мономеры, содержащие две функциональные группы, например, Ν,Ν-метилен-бис-акриламид, Ν,Ν-метилен-бис-метакриламид, дивинилбензол, дивииилстирол, этиленгликольдиметакрилат или полиэтиленгликольдиметакрилаты общей формулы: где n = 2 и более (табл. 4). Количество такого сшивающего мономера варьируется в пределах от 0,01 до ~5,0 мас.% по отношению к полной массе мономеров, Повышение степени сшивания приводит к снижению водосодержания и повышению хрупкости геля. Снижение содержания сшивающего агента снижает прочность, повышает эластичность и водосадержание (табл. 4, примеры 30-34). Оптимальным интервалом для сшивающего агента является 0,1-1,0 мас.% по отношению к полной массе мономеров в реакционной смеси. Для составов с большим содержанием высокогидрофильного ВТ в реакционную смесь берут больше сшивающего агента, и наоборот (табл. 4, примеры 34, 35). Полимеризация мономеров может быть инициирована общепринятыми инициаторами свободнорадикальной полимеризации типа различных перекисей, гидроперекисей, персульфатов, замещенных азосоединений и т.п. Инициацию можно проводить также с помощью ультрафиолетового облучения, освещения видимым или дневным светом, если для образования свободных радикалов используются специальные инициаторы. Предпочтительна контролируемая изотермическая сополимеризация, проводимая при 30-55°С в течение 4-24 часов с последующим отверждением при 90-120°С в течение 1-5 часов. В таких условия х могут быть получены материалы с хорошо воспроизводимыми характеристиками. Полимеризацию можно проводить либо по общепринятой схеме полимеризации в массе, либо в растворе. В случае полимеризации в растворе используют полярные растворители: воду, Ν ,Νдиметилформамид, диметилсульфоксид, глицерин, гликоли и их производные. Для полимеризации использовались свежеперегнанные мономеры. Реакционная смесь для полимеризации готовилась путем смешивания отмеренного количества трех основных мономеров и сшивающего агента, после чего добавляли инициатор реакции полимеризации. Смесь тщательно перемешивали, фильтровали, и освобождали от кислорода путем барботирования азота через смесь в течение 5 минут. Контактные линзы из реакционной смеси можно изготовить двумя способами: 1. Реакционная смесь заполняет литьевую форму в виде заготовки для линзы и полимеризуется при нагревании до 40°С в течение 20 часов на водяной бане, а затем в течение 3 часов нагревается в печи при 120°С. Из полученной жесткой заготовки контактные линзы получают с помощью механической обработки. После отмывки непрореагировавших мономеров и других остаточных веществ, линзы обрабатываются в солевом буферном растворе при рН -=7,6. 2. Линзы отливаются непосредственно в полипропиленовую форму. Заполненные литьевые формы помещаются в печь с продувкой азотом при температуре 40°С и выдерживаются в течение 20 часов. После этого температура повышается до 120°С на 2-3 часа, а затем формы охлаждаются и открываются. Экстрагирование остаточных ве ществ и набухание в слабощелочном растворе проводится также, как описано выше. Для проведения механических испытаний и определения светопропускания готовились пленочные образцы в форме с размерами 20 χ 60 χ 0,2 мм, которые подвергались процедуре экстракции и набухания. Затем из них вырезались образцы в виде гантели с размерами рабочей зоны 5 x 8 мм для измерения физикомеханических характеристик и в виде диска с диаметром 25 мм для определения светопропускания. Прочность на разрыв при растяжении и относительное удлинение при разрыве измеряли на разрывной машине "Инстрон -1130" в камере с 0,9%-ным раствором NaCI при скорости раздвижения зажимов 20±1 мм/мин и температуре 20°С. Коэффициент пропускания видимого света (светопропускание) определяли на спектрофотометре "Specord-M-40" в диапазоне длин волн от 380 до 780 нм. Водосодержание рассчитывается по формуле: где W1 - масса образца, набухшего до равновесного состояния, W0 - масса того же образца, высушенного до постоянной массы. Стойкость к гидролизу испытывалась путем выдерживания образцов геля в 0,9%-ном растворе NaCI в течение 14 дней при температуре 80°С. Стойкость к гидролизу в кислой и щелочной средах определяли после обработки геля 0.1N раствором NaOH(pH = 12,0)или 0.1N раствором HCI (рН = 1,7) при температуре 35°С в течение 48 часов. После обработки образцы отмывали водой. Степень гидролиза определили по формуле: где М0 - масса сухо го образца перед обработкой; Μ - масса сухого образца после обработки. Сополимеры, свойства которых приведены в примерах, получены путем термической полимеризации по выше описанной методике с использованием инициатора полимеризации 2,2-азобис-изобутиронит-рила. В табл. 5 представлены для иллюстрации некоторые примеры реализации изобретения. В примере 47 для сравнения приведены свойства традиционного матери-а для мягких контактных линз из полигидроксиэтилметакрилата (полиНЕМА). Как следует из примеров, гидрогелевые сополимеры на основе винилтриазола, составляющие предмет данного изобретения, обладают существенными преимуществами перед известными материалами для МКЛ и отличаются высокой гидрофильностью, повышенной устойчивостью к гидролизу в кислых и щелочных средах, хорошими оптическими и механическими свойствами в набухшем состоянии. Высокая химическая устойчивость сополимеров на основе винилтриазола придает линзам, изготовленным из них, очень ценное свойство - стойкость при очистке линз химическими средствами. Это очень важно для высокогидрофильных линз, так как известно, что последние в значительно большей степени подвержены загрязнению, чем линзы с низким содержанием воды. Линзы, изготовленные из сополимеров на основе винилтриазола могут быть предназначены для длительного ношения и обладают всеми прочими атрибутами хороших гидрофильных линз: механической прочностью, оптической прозрачностью, комфортностью при длительном непрерывном ношении, способностью очищаться и дезинфицироваться химическими и термическими методами.