Фармакологічна композиція для полегшення або запобігання синдрому відміни, що є результатом звикання до надмірного вживання ліків або речовин, що викликають звикання, та спосіб полегшення або запобігання синдро

1 Фармакологическая композиция для облегчения или предотвращения синдрома отмены, являющегося результатом привыкания к чрезмерному потреблению ле карств или веществ, вызывающих привыкание, которая содержит активное вещество и наполнитель, о т л и ч а ю щ а яс я тем, что в качестве активного вещества содержит амперозид или его фармацевтически приемлемую соль при следующем соотношении компонентов на стандартную дозу, мг і Амперозид или его фармацевтически приемлемая соль 0,1-40 Наполнитель Остальное 2. Способ облегчения или предотвращения синдрома отмены, являющегося результатом привыкания к чрезмер^ ному потреблению лекарств или веществ, вызывающих привыкание, путем введения препарата орально или парентерально, о т л и ч а ю щ и й с я тем, что вводят амперозид в суточной дозе от 0,1 до 40 мг в течение времени, определяемого в зависимости от серьезности синдрома. с > о ON с» о Изобретение относится к применению амперозида, 4-[4,4-бис(фторфенил)бутил]N-зтил-і-пиперазинкарбоксамида и их солей при лечении токсикомании Более конкретно это изобретение относится к ослаблению симптомов отмены и изменению поведения влечения у больных токсикоманией. В сложные механизмы в мозгу, лежащие в основе пристрастия к алкоголю, вовлечены разные классы нервных рецепторов и нейромедиаторов Экспериментальные данные свидетельствуют в пользу опиоидных, допаминэрги^еских, серотонинэргических и бензодиазепиновых подтипов рецепторов Являют 26682 ся ли рецепторы по овоей природе преили постсинаптическими и включены ли синтез и/или выделение нейромедиаторов в одинаковой степени в проявлении алкоголизма, в настоящее время неизвестно. От наркотической зависимости чрезвычайно трудно избавиться. Это - истина, возникает ли зависимость от этанола, амфетамина, барбитуратов, бензодиазепинов, кокаина, никотина, опиоидов, фенциклидина и тому подобных. Несмотря на активные изыскания, до сих пор не существует лекарств, которые могут специфично противодействовать, например, желанию выпить у лиц, зависимых от алкоголя. Предварительные исследования показали, что, например, блокаторы захвата серотонина (например, зимелидин, сертралин) снижают добровольное потребление алкоголя у крыс и людей. Однако механизмы действия этих веществ недостаточно хорошо понятны. Существуют значительные экспериментальные доказательства того, что воздействия на потребление алкоголя могут быть проявлением общей роли ингибитора, которую серотонин играет в приеме пищи. Конечно блокаторы захвата серотонина и агонисты серотонина, как было показано, снижают число реакций перорального потребления, таких как прием пищи, так же как и рявд вкусовых жидкостей, таких, как алкоголь. Обнаружено, что блокатор захвата серотонина, сертралин, снижает потребление алкоголя крысами. Одновременно с действием на прием алкоголя, однако, сертралин снижает потребление пищи, воды и приводит к общему снижению веса тела (Gill К. et ai. Aiconol 5:355-358, 1988; Myers R.D. and Quarfordt S.D. Pharmacol Biochem. Behav, 40:923-28, 1991). Похоже, что действие сертралина на потребление алкоголя связано с действием блокатора захвата серотонина на поведенческие реакции перорального потребления. Следовательно, снижение также и в потреблении алкоголя не должно быть неожиданным. К тому же, в течение определенного периода после лечения сертралином потребление алкоголя возвращается к уровню до лечения. Поэтому существует потребность в более специфичном и эффективном агенте для использования при лечении токсикомании. В настоящее время было обнаружено, что дифенилбутилпиперазинкарбоксамиды, имеющие формулу: - N-C - N w NfCH^.CH 10 где R, и Ra являются группами, независимо выбранными из группы: Н, алкильные цепи, прямые или разветвленные, с 1-10 атомами углерода, циклоалкилы с 3-8 углеродными атомами, аралкилов с 7-9 ато15 мами углерода, алкенилов с 2-Ю атомами углерода, фенилов, незамещенных и замещенных с от 1 до 3 замещающими группами, выбранными из галогена, в частности F, CI и Вг, низших алкилов с 1-5 угле20 родными атомами, низших алкокси-групп с 1-5 атомами углерода; незамещенных аминов или с заместителями в виде одной или двух низших алкильных групп из 1-5 атомов углерода, -CF3 и -CN групп, 25 R3, R4, R5 и R6 -.группы, независимо выбранные из: Н, низших алкилов, имеющих 1-3 углеродных атома, и фенила, R7 - выбирают из водорода, галогена, в частности, F, CI и Вг, низших алкокси30 групп из 1-3 углеродных атомов и -CF и X - О или S и их фармацевтически приемлемые соли являются чрезвычайно эффективными и специфичными в подавлении алкогольной 35 зависимости. Это открытие описывает полностью новый способ лечения зависимости от лекарств, алкоголя, никотина и тому подобного. Данные вещества, как было обнару40 жено, как химически, так и фармакологически отличны от тех лекарств, которые до сих пор предлагались для лечения наркотической зависимости. Конкретно, изобретение относится к 45 области средств облегчения или профилактики синдрома отмены, являющегося результатом пагубной привычки к лекарству, наркотику или веществу, вызывающему пристрастие, и/или для подавления за50 висимости от наркотиков или веществ, вызывающих пристрастие. Вещества, подобные этим, известны из предшествующего уровня техники (смотрите патент США № 4308387, который 55 включен в качестве ссылки) [2], так же как и их использование в других областях медицины {Патенты США 4447433, 4385057, 5013735). Настоящее изобретение относится к способу лечения болезней пристрастия к 26682 различным веществам путем применения у пациентов, страдающих пристрастием, терапевтически эффективного количества дифенилбутил-пиперазинкарбоксамида в соответствии с формулой (I), как разъяснено выше. Предпочтительными в настоящее время являются такие соединения, где R, - метил, этил или п-, изо- или циклопропил, R, - Н R 3- B 4- R 5 и R 6 " водород или R3 и Re - водород, и R4 и R5 - метил, или -R4 и R5 - водород, a R3 и R6 - метил, R7 - водород или галоген, предпочтительно один заместитель в каждом бензольном кольце - F, и X = О или их физиологически приемлемые соли. Наиболее предпочтительным веществом в настоящее время является амперозид или его физиологически приемлемая соль. Амлерозид, химическое название которого 4-[4,4-бис(4-фторфенил)бутил]-1Мэтил-1 -пиперазинкарбоксамид, является психотропным соединением, полученным Bjork A.K.K. et al. (патент США № 4308387) [2] с воздействием преимущественно на эмоциональное поведение опосредуемым действием на лимбические области мозга (Christensson E. and Bjork A., Pharmacol. Toxicot. 66: Suppl. I, 5-7, 1990) [1]. В то время как механизм воздействия амперозида на эмоциональное поведение остается неизвестным, исследования показывают, что амперозид - серотонинэргический антогонист (Svartengren I. and Simonsson P., Pharmacol. Toxtcol. 66: Suppl. I, 8-11, 1990) и кроме того, действует как блокатор захвата серотонина (Eriksson E., Life Sci. 47: 2111-2117, 1990). Недавние открытия позволяют предположить, что амперозид изменяет также глютаминэргическую нейропередачу, которая имеет большое значение для облучения и памяти. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 не дает среднему специалисту руководства для выбора препаратов, которые удовлетворяют потребность в более специфичных и эффективных агентах для использования при лечении расстройств, связанных со злоупотреблением различных веществ. Изобретение также относится к использованию терапевтически эффективного количества вещества, соответствующего формуле [1], для приготовления композиций для лечения расстройств, связанных с злоупотреблением различными веществами, так же как к композиции, как таковой. Повторное введение субъекту определенных лекарств, таких как опиаты (например, морфин), кокаин, бензодиазепины (например, диазепам), или веществ, вызывающих пристрастие, таких как алкоголь или никотин, может привести к физической и/или психологической зависимости от этого лекарства или вещества. Когда лекарство или вещество, вызывающее пристрастие, отнимается у зависимого субъекта, у него развиваются определенные симптомы, включая расстройства и настроения и сильное, страстное желание этого лекарства или вещества. Эти симптомы все вместе могут быть описаны как синдром отмены или абстинентный синдром в связи с настоящим изобретением. Прописи, включающие фармакологически активные соединения, являющиеся предметом этого изобретения, раскрыты в патентах США №№ 4308387 [2], 4385057 [3J, 5013735, которые включены при сем для справки. Примерами таких прописей, которые, как ожидается, будут удобны для использования при лечении расстройств, связанных с злоупотреблением различными веществами, могут служить: Капсулы, содержащие (на капсулу), мг: 10 Активный ингредиент 250 Лактозу 120 Крахмал 5 Стеарат магния Таблетки, содержащие (на таблетку), В названной работе Eriksson E. указано: "ингибиторы захвата серотонина могли бы быть полезны при лечении пристрастия, например циталопрам и зимели- 50 дин, которые, по-видимому, подавляют мг: Активный ингредиент • 10 пристрастие к алкоголю". Однако в названной статье нет упоминания о том, что Ависель 108 блокаторы захвата серотонина снижают Коллоидный диоксид кремния 10 число реакций пищевого поведения. Оче- 55 Тальк 20 видно, блокада захвата серотонина сама Стеарат магния 2 по себе не создает основу для фармакоИнъекционный раствор (на 100 мл), логической специфичности действия при мг: лечении токсикомании. Поэтому основное 1000 Активный ингредиент утверждение названной статьи Eriksson E. 100 Метагин 26682 NaCI • 700 HCI 0,1 N До f>H 3,5 Вода стерильная До 100 мл Терапевтически эффективное количество, выраженное в мг на день, вещества, охарактеризованного выше, например амперозида, для использования при лечении нарушений, связанных с злоупотреблением различными веществами, должно быть от, примерно, 0,1 до примерно 40 мг, предпочтительно от 0,1 до 20 мг, и главным образом 1-20 мг, в зависимости от индивидуального состояния человека, которого нужно лечить - возраста, веса и реакции на лечение каждого конкретного больного. Точная индивидуальная доза, так же как и суточная доза поэтому будет определяться в соответствии с обычными медицинскими правилами по указанию врача. Опыты на животных, о которых говорится ниже, показали, что введение дважды в день дает терапевтический эффект, и ожидается, что то же будет наблюдаться, когда вещество будет назначаться людям. Соответственно, можно ожидать, что активный ингредиент будет вводиться больному, нуждающемуся в таком лечении, обычными путями введения и в обычных лекарственных формах. Эти формы включают: растворы, суспензии, эмульсии, таблетки, капсулы и порошки, приготовленные с фармацевтически приемлемыми носителями для перорального применения, или стерильного раствора для парентерального введения. При одном из способов осуществления изобретения суточная доза активного вещества вводится длительно при, по-существу, постоянном уровне поступления препарата на протяжении всего периода введения, например, с помощью специального устройства для дозированных инъекций. Предусматриваются различные добавки с целью повышения стабильности или облегчения введения. Фармацевтическая композиция может также содержать дополнительные терапевтически полезные вещества, отличные от фармакологически активных веществ данного изобретения, для комбинированного лечения. Двадцать лет исследований постоянно демонстрировали, что лекарства, которыми злоупотребляет человек, обычно охотно потребляются лабораторными животными. Этанол, амфетамин, барбитураты, бензодиазепины, кокаин, никотин, опиоиды и фенциклидин и тому подобное 1 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 8 - только несколько примеров веществ, вызывающих пристрастие у людей, и охотно поглощаемых животными - моделями (заболевания человека). Значение моделирования заболевания у животных для исследования фармакологических и поведенческих механизмов, лежащих в основе наркотической зависимости показано неоднократно. Действительно, модели на животных являются нашей единственной возможностью для изучения соединений для облегчения или изменения поведенческих реакций влечения к наркотикам. В связи с этим существуют значительные экспериментальные данные, подтверждающие, что общность механизма самого процесса пагубного привыкания существует в стволе головного мозга, где заложены структуры, определяющие пристрастие к злоупотреблению вышеназванными препаратами. Следующие примеры предназначены для иллюстрации настоящего изобретения, не ограничивая, однако, широты его приложения. П р и м е р 1. Приготовление таблеток амперозида. Таблетки амперозида следующего состава, мг: Амперозид гидрохлорид 5,0 Лактоза 105,5 Микрокристаллическая целлюлоза 13,0 Крахмальный гликолят натрия 5,2 Диоксид силикона 0,65 Магния стеарат 0,65 Чтобы получить таблетку для перорального применения, таблетировэнную массу (ядра) покрывали общепринятой сахарозной оболочкой. П р и м е р 2. Действие амперозида на потребление алкоголя, вызванное цианозидом у крыс. Действие амперозида, вводимого системно, определялось на крысах SpraqueDawley, у которых хронический алкоголизм вызван серией внутрибрюшинных инъекций цианамида, в соответствии с методикой эксперимента, описанной ранее (Critcher E.G. and Myers R.D., Alcono! 4: 347-353, 1987). Регистрировалось потребление пищи и воды и определялся вес тела. Амперозид, вводимый подкожно в дозе 2,5 мг/кг дважды в день через 3 дня заметно изменял желание приема алкоголя. Немедленный эффект наблюдался после введения амперозида как в отношении абсолютного количества в г/кг» так 10 26682 и соотношения алкоголя и еоды. Среднее потребление в г/кг было снижено {Р <