Адаптогенний засіб “силлард”

Применение высокодисперсного кремнезема в качестве адаптогенного средства. [72) Усеико Юрій Дмитрович, Чуйко Олексій Олексійович (73) Інститут хімії1 поверхні АН України "(56) Сборник трудов НИИ фармакологии АМН СССР. Бородкин Ю.С , Зайцев Ю В. Этимизол оригинальное средство повышения адаптивных возможностей организма, 1986. Изобретение относится к медицине, а именно к фармакологическим средствам, применяемым для регулирования адаптивных процессов. Адаптивные процессы - это процессы срочной, часто специфической и долговременной, более универсальной и часто перекрестной адаптации организма к воздействию повреждающих факторов среды. Известно широкое применение биологически активных веществ, обладающих адаптогенными свойствами. Известно использование в качестве адаптогенов лекарственных препаратов растительного происхождения - женьшень, аралия, элеутерококк, китайский лимонник и др. (Каплан Е.Ф., Соколов И.К. "Сравнительная характеристика адаптогенной активности некоторых препаратов природного происхождения", Всесоюзная научная конференция "Исследование по изысканию лекарственных средств природного происхождения", 1981). Причиной, препятствующей достижению технического результата, который может быть достигнут заявляемым изобретением, является ограничение диапазона использования таких веществ, например, при гипертонии, бессоннице, лихорадке, из-за возбуждающего действия препаратов, а также возможность возникновения аллергических реакций при их длительном применении. Известно также использование в клинической практике в качестве адаптогенов для повышения порога устойчивости организма к воздействию стрессогенного фактора транквилизаторов и антидепрессантов и наиболее часто бенздиазепиновых транквилизаторов (Ратников В.И. "Фармакологическая регуляция состояния дезадаптации", сб. трудов НИИ Фармакологии АМН СССР, М., 1985, с. 12). Такая фармакологическая регуляция срочной адаптации обеспечивает надежную защиту от стрессов и его проявления на различных уровнях. Однако ухудшает активное взаимодействие организма с внешней средой, снижает функцию внимания и остроту восприятия ситуации. Кроме того, адаптация создаваемая на фоне бенздиаэепиновых транквилизаторов носит пассивный, кратковременный характер и требует постоянного приема транквилизаторов, что в свою очередь создает проблемы социальной адекватности индивидуума при хроническом использовании препарата. Причиной, препятствующей достижению технического результата, который может быть получен заявляемым изобретением, является ограничение периода использования препарата из-за нарушения социальной адекватности индивидуума, а также возможность возникновения побочных реакций. Наиболее близким по достигаемым результатам с заявляемым препаратом является этимизол, проявляющий иммуностимулирующие, радиол роте кторные, мембранопротекторные свойства (Бородкин Ю.С, Зайцев Ю.В. "Этимизол - оригинальное средство повышения адаптивных возможностей организма", сб. трудов НИИ фармакологии АМН СССР, 1986, с 44). Этот препарат, обеспечивая активную форму адаптации, позволяет повысить устойчивость организма в неблагоприятных условиях, оптимизировать умственную работоспособность за счет ноотропного действия препара і а, обеспечить иммуностимулирующее действие при терапии хронических воспалительных процессов Однако особенностью действия этимиэола является то, что реализация его аоэ СМ О со см 27379 можностей в организме осуществима только при наличии всех необходимых биохимических параметров (при выпадении любого из звеньев регуляции гомеостаза эффективность этимизола практически исчезает). Причиной, препятствующей достижению технического результата, который может быть достигнут заявляемым изобретением, является усиление проявления аллергических реакций организма, ограниченный диапазон его использования - противопоказан для больных с двигательным и психическим возбуждением, а также краткосрочность его действия (менее 4-х часов). Задачей, на которую направлено заявляемое изобретение, является расширение арсенала средств, проявляющих адаптогенную активность в условиях физиологической и экстремальной адаптации, обеспечивающих возможность широкого диапазона их использования при хорошей переносимости и продолжительном эффекте, отсутствии аллергических и других побочных реакций. Поставленная задача достигается применением высокодисперсного кремнезема в качестве адаптогеиного средства. Анализ данных, приведенных в научно-технической и патентной литературе, показал, что известно применение высокодисперсного кремнезема в качестве вспомогательного вещества при изготовлении мягких лекарственных форм и таблеток (ГОСТ 14922, 1969 г. ж. "Фармация" № 6, 1971, с. 73-77). Известно также использование модифицированных высокодисперсных кремнеземов для повышения сыпучести порошков, придания им устойчивости при длительном хранении (A.M. Савкин, тезисы доклада Всесоюзной научной конференции "Состояние и перспективы разработки, производства и использования вспомогательных веществ для изготовления лекарственных средств". Харьков, 1982, с. 73-74). Кроме того, известно применение высокодисперсного кремнезема в качестве носителя для иммобилизации биологически активных веществ (з. № 1567294, Великобритания, МКИ А 61 К 31/785,1980). Авторами установлено новое не известное ранее свойство высокодисперсного кремнезема проявлять адаптогенную активность а условиях физиологической и экстремальной адаптации. Адаптогенные свойства высокодисперсного кремнезема проявляются в случае его перорального введения, ректального введения, введения через зонд или через послеоперационный свищ, а также при непосредственном контакте с клеткой. Следовательно, заявляемое изобретение соответствует критерию "новизна" и "изобретательский уровень". Предлагаемое средство представляет собой высокодисперсный кремнезем с насыпным весом 20-50 г/л, удельной поверхностью 150-380 м2/г, размером частиц 5-10 нм. Высокодисперсный кремнезем имеет исключительно высокую химическую чистоту (99,9% основного вещества), термически устойчив, не портится при длительном хранении, не подвергается микробной деструкции, аморфный, гидрофильный. Высокодисперсный кремнезем выпускается НПО "Хлорвинил" и Калушским экспериментальным производством ИХП АН Украины (ГОСТ 14922, 1969). Разрешен к клиническому примене нию Управлением по внедрению новых лекарственных средств и медицинской техники МЗ СССР, №211-15/4995 от 8.12.86. Заявляемое средство "Силлард" используют в виде 1-30%-ной водной суспензии в различных средах (от кислой до щелочной) в зависимости от состояния кислотообразующей функции желудка человека. При необходимости осуществляют соответствующую ферментативную коррекцию пищеварения и с учетом типа пищеварительных процессов. Наиболее выражен адаптогенный эффект ""Сиппарда" при введении за 3-4 дня до ожидаемого или запланированного контакта с повреждающими факторами внешней среды (изменение температуры, воздействие токсических веществ, стрессогенных факторов, малых доз радиации) в количестве 1-3 г в сутки. В случае возникновения болезни (инфекция, травма, сосудистые катастрофы) или другие внезапные повреждающие воздействия, "Силлард" принимают непосредственно с момента повреждающего действия в количестве 1-3 г в сутки 1-3 раза в день. При этом появляется адаптогенная активность средства как эффективного адаптогена. Для подтверждения свойств заявляемого средства группе из 400 человек давали заявляемое средство "Силлард", а затем было проведено их обследование Контролем служила группа из 20 человек, не получавшая заявляемое средство. Состояние механизмов адаптации проявляется стабильностью процессов на молекулярном, клеточном, органном и организменном уровне в условиях покоя, при нагрузках и воздействии повреждающих факторов внешней среды. Наиболее выражены проявления нарушения адаптации в зоне воздействия повреждающего фактора на клетку или орган человека. Органы живого организма полифункциональны и проявление повреждения адаптационных механизмов может быть наиболее выраженным по отношению к одной из функций. Общеизвестно, что легочный сурфактант содержит клетки белой крови, соответствующие их содержанию в самой крови. В условиях воздействия повреждающего фактора отмечаются изменения взаимоотношений этих клеток, что обуславливает потерю противомикробной защиты и развитие болезни. Таким образом, изменение состава клеток сурфактанта легких может служить показателем повреждения адаптационной системы. Изменение состояния процессов адаптации в результате изменения внешней среды определяли, исследуя лейкогрэмму сурфактанта легких. В таблице 1 представлены данные исследования лейкограммы сурфактанта легких в состоянии покоя, при изменении внешней среды (в контакте с повреждающими факторами), у контрольной группы - не получавшей заявляемое средство и у группы, получавшей "Силлард" по указанной схеме. Математическая обработка данных проводилась в соответствии с правилами вариационной статистики, с определением следующих величин: М - средней арифметической, б - среднего квадратного отклонения, м - стандартного отклонения среднего, Р - достоверности различий Приведенные данные показывают, что у контрольной группы появляются юные, нарастают палочко-ядерные нейтрофиллы, увеличивается 27379 число лимфоцитов и зозинофилов, что свидетельствует об увеличении интенсивности фагоцитоза и нарастании количества иммунопродукции и является проявлением повреждения адаптационных механизмов. Данные лейкограммы у группы, получавшей "Силяард", свидетельствуют об устойчивости клеточной ассоциации єурфактанта к воздействию повреждающих факторов внешней среды, что подтверждает адаптогенную активность препарата. Для определения суммарного теста состояния адаптационного механизма было исследовано влияние "Силларда" на гемодинамические показатели велоэргометрической нагрузки у здоровых испытуемых, больных ишемической болезнью сердца (ИБС), больных, перенесших операции на желчных путях. Испытуемые принимали Х и л лард" за сутки до исследования. Как свидетельствуют данные таблицы 2, применение "Силларда" повышает резистентность {устойчивость) гемодинамических показателей к велоэргометрической нагрузке как у здоровых людей, так и у больных ИБС, а также в отдаленном послеоперационном периоде после операции на желчных путях. Причем действие "Силларда" носит продолжительный характер, о чем свидетельствует то, что через 24 часа после приема препарата сохраняется повышенная устойчивость организма к велоэргоиетрической нагрузке. Состояние адаптационных механизмов иммунной системы организма человека при бактериальном воздействии (например, при острой пневмонии) показана в таблице 3, в которой приведено содержание иммунокомпетентных клеток в динамике острой пневмонии. Как видно из таблицы, до лечений у больного отмечаются некоторые уменьшения содержания В-лимфоцитов; увеличение более чем на 20% содержания киллеров, снижение содержания клеток памяти почти на 40%. В результате общепринятого лечения наблюдался рост числа В-лимфоцитов и значительное снижение содержания хелперов, что свидетельствует о нарушении адаптационных механизмов иммунопродуктивных клеток. Включение в комплекс лечебных мероприятий "Силларда" в течение 4-5 дней по указанной схеме обеспечивает нормализацию содержания хелперов и клеток памяти, что является показателем восстановления адаптационных механизмов иммунопродуктивных клеток. Следовательно, данные, приведенные в таблице ,3, подтверждают иммуномодулирующее действие заявляемого средства. Свойства "Сиппарда" подтверждаются также при использовании его в качестве радиопротекторного средства, обеспечивающего успешную адаптацию организма человека в условиях воздействия малых доз радиации. Для этого специалисты, направляющиеся для работы в зону Чернобыльской АЭС, предварительно перед отправлением в зону (за 3-4 дня) и весь период пребывания в зоне получали "Силлард" по указанной ранее схеме. В таблице 4 произведены сравнительные данные исследования иммунокомпетентных клеток после возвращения из зоны ЧАЭС группы людей, получавшей "Силлард" (30 человек) и контрольной группы (20 человек), не получавшей заяв ляемое средство. Как видно из данных, приведенных в таблице 4, в контрольной группе фракция Влимфоцитов по сравнению с нормой возрастает, увеличивается содержание киллеров и в 4-5 раз снижается содержание хелпероа, а также клеток памяти. Это указывает на появление выраженного синдрома приобретенного иммунодефицита. Все показатели иммунокомпетентных клеток были в норме. Следовательно заявляемое средство обладает выраженными рэдиолротекториыми свойствами. Как в условиях клеточной кооперации в живом организме, так и в культуре ткани, интенсивность внутриклеточных метаболических процессов, а следовательно жизнеспособность клетки, обусловлена состоянием ее мембран, устойчивостью трансмембранных функций. В качестве примера эффективности "Силларда" как мембранопротекторного препарата может служить интенсивность наростання массы клеток в условиях искусственной среды На чертеже показано изменение плотности монослоя клетки при культивировании в среде, со-держащей "Силлард". По вертикальной оси - динамика наростання плотности монослоя в процессе культивирования, выраженная 8 % по отношению к исходному монослою, по горизонтальной - варианты исследуемых клеток. Среда, на которой культивировали клетки, имела следующий состав, мае. %: сыворотки крови крупного рогатого скота -10; 0,5%-ного раствора гидропизата пактальбумина - 45%, среды Игла (L - вращающие аминокислоты, витамины, солевой раствор) - 45. В среду добавляли 100 ед/мл пенициллина или 100 мг/мл аминогликоэидов, а также 3-6 мае. % "Силларда" на 100 мае % среды. Как изображено на чертеже полноценно функционирующие-клетки при наличии в составе питательной среды "Силларда" размножаются более интенсивно, по сравнению с контролем (100%), о чем свидетельствует наростание толщины слоя до 509%. Пневмоциты, являющиеся также иммунолродуктивными и фагоцитирующими клетками, наростзют под влиянием "Силларда" до 160%. Клетки с повреждением плазматических процессов (лимфосаркома) по мере наростання повреждения в результате блокирования "Силлардом" мембран, замедляют свой рост в связи с накоплением в них продуктов метаболизма. Следовательно, заявляемое средство, за счет наличия активных центров на поверхности частицы, блокирует трансмембранные передвижения токсических веществ, в т ч . внутриклеточных, что и приводит к торможению интенсивности размножения поврежденных клеток Свойства заявляемого средства "Силлард" как антидепрессанта подтверждаются результатами исследования электроэнцефалограмм больных при дыхательной недостаточности и в результате лечения их "Силлардом". В таблице 5 приведены данные исследования электроэнцефалограммы здорового человека - норма, больных с дыхательной недостаточностью (вызывающей депрессивное состояние организма) не получавших "Силлард", больных, получавших заявляемое средство в течение 3-х дней по указанной схеме. Для' этого были проведены 27379 исследования 37 больных мужского пола Как видно из данных, представленных в таблице 5, гипоксическая депрессия процессов коры головного мозга с применением "Силларда" уменьшается до полного исчезновения Эти положительные изменения подтверждаются также и клиническими наб людениями за больными, в процессе которых отмечается положительное изменение психоэмоционального статуса больного, исчезновение признаков депрессивного состояния Аллергические или другие побочные реакции в результате применения заявляемого средства не выявлены Таблица 1* Лейкограмма бронхоальвеолярного смыва Юные Нейтрофилы Палочкоядерные Отсутствие воздействия повреждаюНорма 0 2±1,0 щих факторов Контакт с Контроль/ повреждаю- /группа, не 12±1,7 щими получавшая 4±0,4 адаптоген факторами внешней среды Группа, 2±0,3 получавшая 0 "Силлард" РйО.05 * в % из общего количества белой крови /М±м/ Эоэинофилы Лимфоциты Моноциты Сегментноядерные ' 53±1,7 2±0,5 30±2,1 13±2.7 ., 35±4,7 8±0,4 34±0,7 7±0,3 51 ±2 4±0,3 36±0,1 7±0,4 Таблица 2 Регистрируемый показатель М±м Пороговая Двойное ДП/Вт мощность /Вт/ произведение /ДП/ Здоровые испытуемые Плацебо "Силлард" Больные ИБС Плацебо "Силлард" Больные после холецистэктомии Плацебо "Силлард" Здоровые испытумые Этимизол Больные ИБС Этимизол PS0.05. фон через 1 ч через 24 ч фон через 1 ч через 24 ч фон через 1ч через 24 ч фон через 1ч через 24 ч фон через 1ч через 24 ч фон через 1 ч через 24 ч фон через 1 ч через 24 ч фон через 1 ч через 24 ч 227±12,4 224±11,3 225±9 231.4±4.2 274,5±4,03 258±4,1 101±21,4 107,1 ±20,3 101.7±19.8 104,1±1в,7 117,6±19,1 111±4,8 94,7±11,4 106,3±1V 101±0,1 103.1±12.4 137,2±10,1 128±8,1 251,4±5,75 274,5±6,05 251,4±5,75 92,2±7,8 115,4±7,9 92,2±7,3 325±2,1 307±2,1 305±3,4 341,3±3,2 356,1±2,1 335,1 ±2 206,4±8,2 212,1±8,0 198,4±6,0 210±11,3 231,1±8,3 230,6±6,3 197,1+7,1 221,4±8,1 203±8,4 201,2±10,3 264,2±9.7 260±9.3 344,5+7,4 335,5±4,8 344,5±7,4 182,2±8,0 109,0±14.1 182,2±3,0 1,4±0,03 1,4±0,03 1,4+0,03 1,3±0,05 1,6±0,01 1.3±0,1 1,3±0,03 1,1±0,07 1,8±0,1 2,6±0,05 2,1 ±0,06 2,1±0,1 2,16±0,04 2,17±0.03 2,0+0,3 1,98±0,05 1,98±0.03 2,1±0,4 1,37±0,03 1,20±0,03 1,37+0,03 2,31±0,09 178±0,05 2,31 ±0,09 27379 Таблица 3 1 2 3 4 Содержание иммунокомпетентных клеток при оптимизации лекарственной терапии В-лимТ-лимфоциты, ед М+м фоциты ЛТ, ЛТ, ЛТ, йен, киллеры хелперы супрессоры клетки ико, памяти Норма 8±1 54±3,1 48±1,2 28±0,3 32+0,1 До лечения 6±0,3 40.1 ±0,1 20±0,7 64±1,2 14±0,3 Общепринятое 12+0,1 печение 52±1 21 ±1.3 20±0,4 20±0,1 Общепринятое лечение + 51±1,4 "Силлард" 8±0,7 41,2±0.3 28±1,1 30±-1.2 Р