Адаптогенний препарат та спосіб його одержання

Изобретение относится к медицине, а именно, к лечебным препаратам, используемым для усиления адаптогенных возможностей организма, изобретение также касается способов получения указанных препаратов. При изучении сущности механизмов адаптации организма наблюдаются различные уровни адаптационных реакций: организменный, органный, тканевой, клеточный, субклеточный, молекулярный. Для повышения приспособительных возможностей используют адаптогенные препараты, выбор которых зависит от особенностей патологического состояния. Так, например, при акушерской и экстрагенитальной патологии беременных, сопровождающейся развитием хронической гипоксии плода и новорожденного, в качестве адаптогена применяют метилурацил и пентоксид [1]. Эти препараты способствуют активации биосинтетических процессов клетки, в частности, улучшают показатели красной крови беременных, однако данные препараты не оказывают существенного влияния на состояние плода. В гастроэнтерологической практике для усиления репаративных процессов при различных формах гепатита применяют в качестве средств адаптации эссенциале, карсил, силибор [2], улучшающие в частности, обмен РНК в тканях печени. Однако предупреждение формирования и развития цирротических процессов в печени при использовании данных препаратов не наблюдается. Прототипом предложенного препарата (выбранным по максимальному количеству сходных с изобретением признаков) является солевая смесь, содержащая гидрокарбонат натрия в сочетании с ионами Мо++ Мn++, n++. Эта смесь активизирует реакции карбоксилирования и используется для ускорения регенерации крови при кровопотерях [3]. Однако при хранении обнаружено, что смесь нестабильна, гигроскопична, т.к. при сроке хранения менее 4 месяцев она расслаивается, спрессовывается, нарушается равномерное распределение компонентов. Использование известной смеси как адаптогена неизвестно. Прототипом предложенного способа является способ получения указанной солевой смеси [3], который включает следующие операции: сначала измельчают и смешивают сульфаты магния, марганца и цинка, затем добавляют измельченный гидрокарбонат натрия. Схема получения состава-прототипа несложная, однако, в способе не предусмотрена защита от химического взаимодействия компонентов смеси, равномерное распределение и связывание частиц, не обеспечена минимальная гигроскопичность смеси, что определяет малый срок хранения препарата. Кроме того, использование получаемой смеси затруднено, т.к. в способе не предусмотрено дозирование получаемого препарата. При разработке нового препарата и способе его получения была поставлена задача: создать эффективный адаптогенный препарат, обладающий антигипоксическими, гепатопротекторными свойствами, в отношении беременной, плода и потомства; разработать производственную технологическую схему получения нового стабильного адаптогенного препарата в таблетированной форме со сроком хранения не менее 2 лет, Предложенное изобретение представляет собой комплекс решений: новый состав адаптогенного препарата и способ его получения. Адаптогенный препарат содержит компоненты в следующем соотношении, маc. %: Гидрокарбонат натрия 63,0-70,0 Цитрат натрия 20,0-22,50 Сульфат магния 7,50-8,50 Сульфат марганца 0,25-0,28 Сульфат цинка 0,25-0,28 Поливинилпирролидон 0,30-0,35 Аэросил 0,30-0,35 Стеарат кальция 0,60-0,70 Крахмал Остальное Способ производственного получения адаптогенного препарата включает следующие операции: измельченные сульфат магния и гидрокарбонат и цитрат натрия смешивают, в полученную массу вводят последовательно при перемешивании растворы сульфатов марганца и цинка и поливинилпирролидона, смесь гранулируют, сушат при температуре 45-65°С, снова гранулируют, опудривают смесью аэросила, стеарата кальция и крахмала и таблетируют. Экспериментальные исследования на беременных и потомстве, клинические наблюдения на детях, направленные на изучение действия нового адаптогенного препарата, в сравнении с известными аналогами, показывают принципиальные преимущества нового адаптогена. Так было доказано, что: новый препарат способствует нормализации не только показателей транспорта и капиллярно-тканевой диффузии кислорода, но и улучшению утилизации кислорода в мышечной ткани беременных и новорожденных, что не достигается при использовании метилурацила; новый препарат при введении самкам с моделью хронической гипоксии приводит к улучшению показателей красной крови как у самок-крыс, так и у новорожденных крысят практически до уровня этих показателей у здоровых животных, что не достигается у новорожденных при приеме метилурацила; новый препарат способствует более существенному уменьшению постимплантационной гибели зародышей в сравнении с метилурацилом; новый препарат обладает выраженным гепатопротекторным, а именно, антицирротическим и репаративным эффектом, что принципиально отличает его от других общепринятых препаратов - репарантов печени (карсил, эссенциале, витамины А, Е). Следовательно, благодаря качественному и количественному сочетанию компонентов нового препарата выявляется неожиданный синергический эффект, попытка достижения которого продолжительное время не удавались специалистам, несмотря на существующую общественную потребность. Новый результат заключается в разработке стабильного адаптогенного препарата в дозированной лекарственной форме (таблетки), действующего на органном, тканевом и субклеточном уровне путем проявления антигипоксических и гепатопротекторных свойств у беременных, плодов, новорожденных и детей. В производственой схеме получения препарата исключается химическое взаимодействие компонентов, достигается необходимая гомогенность частиц за счет лучшего их распределения и связывания, существенно снижается гигроскопичность (срок годности препарата - 2 года), разработана таблетированная, строго дозированная форма препарата. Осуществление изобретения подтверждается конкретными примерами состава, способа получения препарата, экспериментальными и клиническими исследованиями специфического действия нового адаптогена в сравнении с известными аналогами. Исследования адаптогенного действия нового препарата путем варьирования соотношения указанных компонентов показывают, что снижение указанных минимальных соотношений компонентов отрицательно влияет на адаптогенную активность препарата, а увеличение максимальных количеств компонентов неоправдено, т.к. адаптогенные свойства препарата практически не улучшаются, а расход компонентов нерентабельно возрастает. Указанный диапазон температур при сушке влажной гранулированной массы объясняется тем, что при уменьшении температуры менее 45° процесс сушки значительно продлевается - более 10 часов, а при росте температуры выше 65°С возможно разложение цитрата натрия. Пример 1. Сначала измельчают гидрокарбонат натрия - 66,41 кг, цитрат натрия 21,25 кг, сульфат магния 7,96 кг на молотковой мельнице, а сульфаты марганца и цинка по 0,27 кг нa шаровой мельнице. В двух стеклянных стаканах (200 мл), снабженных мешалкой и нагревательным устройством помещают отдельно сульфат марганца и сульфат цинка и доливают дистиллированную воду, перемешивают до полного растворения. Приготовляют в нержавстальной емкости (10 л) 0,32% раствор поливинилпирролидона путем растворения в дистиллированной воде при перемешивании. В смеситель (200 л) загружают в указанных количествах взвешенные гидрокарбонат натрия, цитрат натрия, сульфат магния и перемешивают 10 мин. Затем вливают указанные растворы сульфата марганца и сульфата цинка. Перемешивают еще 10 мин, приливают 0,32% раствор поливинилпирролидона, снова перемешивают до получения зернистообразной массы. Влажную массу гранулируют, сушат при температуре 45°С в течение 8 часов в калориферной сушке СШ-14. Высушенную массу снова гранулируют, опудривают в смесителе при перемешивании с 0,32 кг аэросила, 2,56 кг крахмала, 0,64 кг стеарата кальция. А затем таблетируют на таблетпрессе РТМ-41М2В и получают таблетки массой 0,74-0,82 г, состав которой указан в табл.1. Примеры 2-5. Составы 2-5 получают по схеме, описанной в примере 1, но при получении состава 2,4 и 3,5 влажную смесь после гранулирования сушат при 55 и 65°С соответственно. Пример 6. Исследование адаптогенного действия намацита в сравнении с метилурацилом в опытах на модели хронической гипоксии на беременных беспородных белых крысах (25 животных) и новорожденных крысятах от этих крыс (184 животных). Всех животных распределяют на 4 группы: I - интактные беременные самки белых крыс, содержащиеся в условиях вивария и новорожденные крысята от этих самок; II - беременные самки белых крыс, находящиеся на протяжении всей беременности в условиях хронической гипоксии; III - беременные самки белых крыс, находящиеся на протяжении всей беременности в условиях гипоксии, которым ежедневно 1 раз в сутки вводят через зонд новый препарат в дозе 700 мг/кг (составы 1-5); IV - беременные самки белых крыс, находящиеся на протяжении всей беременности в условиях гипоксии, которым ежедневно 1 раз в сутки вводят через зонд метилурацил в дозе 15 мг/кг [4]. Аналогично сформированы группы II—IV новорожденных крысят. Хроническую гипоксическую гипоксию вызывают с помощью барокамеры приточно-вытяжного типа, где животные находятся на "высоте" 3000-3200 м круглосуточно с часовым перерывом для питания. 6.1. У самок на 20-21 день беременности и у новорожденных крысят в первые сутки их постнатальной жизни определяют напряжение кислорода (рО2) и его изменение при ингаляции животному кислорода. Результаты представлены в табл.2. Введение самкам, содержащимся в условиях хронической гипоксии, нового препарата сопровождается нормализацией показателей полярограммы, которые не отличаются от таковых у животных I группы (контрольной). Характерно также, что показатели, характеризующие интенсивность утилизации кислорода тканями у этих животных, достоверно лучше, чем у самок, получающих во время всей беременности метилурацил. Аналогичная закономерность выявляется и при анализе полярограмм новорожденных крысят. Так, если введение самкам метилурацила нормализуют только показатели транспорта и капиллярно-тканевой диффузии кислорода, то применение нового препарата способствует также улучшению утилизации кислорода в мышечной ткани. 6.2. На 20-21 день беременности исследуют содержание эритроцитов, гемоглобина, показатель гематокрита в периферической крови самок. Эти же показатели исследуют у новорожденных крысят от этих самок (табл.3). В периферической крови новорожденных крысят от самок, содержащихся на протяжении всей беременности а условиях гипоксии (группа II), уменьшается содержание эритроцитов и гемоглобина, снижается показатель гематокрита. Введение беременным самкам III группы нового препарата приводит к выраженному увеличению содержания эритроцитов и гемоглобина в периферической крови новорожденных крысят, по сравнению с новорожденными крысятами от нелеченых самок. Следует подчеркнуть, что исследуемые показатели у крысят от самок, получавших новый препарат восстанавливаются до величины, наблюдаемых у крысят J контрольной группы, что не достигается у крысят от самок, получавших метилурацил (группа IV). 6.3. Показатели внутриутробной гибели зародышей у самок представлены в табл.4. Введение самкам нового препарата существенно снижает постимплантационную гибель зародышей. Различия считают достоверными при p< 0,05. Пример 7. Клинические исследования нового препарата. В клинике детской гастроэнтерологии Киевского НИИ педиатрии, акушерства и гинекологии под наблюдением находится 27 детей, из них 18 с хроническим гепатитом и 9 с постнекротическим циррозом печени. Сравнительную оценку результатов лечения проводят на двух группах больных. 1-я группа - получавшая стандартный терапевтический комплекс [2] диетотерапия, витамины А, Е, гепатопротекторы: эссенциале, карсил, силибор и преднизолон, и II-я группа - получавшая, кроме стандартного комплекса, новый препарат. Выборочные результаты представлены в историях болезней. Общая характеристика действия нового препарата в сравнении с известным терапевтическим комплексом показывает, что при усовершенствованном способе лечения отмечается торможение процессов образования соединительной ткани, стимуляция репаративных процессов в тканях печени, что наглядно обнаружено при ультразвуковом исследовании. Побочного эффекта и аллергизирующего действия не выявлено. 7.1. Игорь В.. 9 лет (история болезни Ns 687), диагноз: ХАГ с умеренной активностью процесса. При первичном УЗИ обнаружена периваскулярная инфильтрация, диффузное уплотнение паренхимы печени. После месячного приема стандартного терапевтического комплекса [2] биохимические показатели крови значительно улучшились, однако при контрольном УЗИ отмечено появление уплотнения соединительной ткани в области ворот печени и по ходу портальных сосудов, что расценено как циррозогенная направленность процесса в печени. 7.2. Дима О., 4 года (история болезни № 267), диагноз: хронический активный гепатит (ХАГ) с высокой активностью процесса. При первичном обследовании, по данным ультразвукового исследования (УЗИ) отмечается неравномерное диффузное уплотнение паренхимы печени с тенденцией к разрастанию междолевой соединительной ткани. После месячного приема стандартного терапевтического комплекса [2] совместно с новым препаратом соединительная ткань в междолевых зонах печени при контрольном УЗИ не обнаружена. 7.3. Виталий В., 12 лет (история болезни № 688), диагноз: постгепатитный цирроз печени, осложненный портальной гипертен-зией. При первичном УЗИ выявлено наличие мелких и средних очагов уплотнения соединительной ткани в паренхиме печени с диффузным уплотнением междолевой межуточной ткани. При контрольном УЗИ после месячного приема стандартного терапевтического комплекса [2] совместно с новым,препаратом не зафиксировано средних очагов и отмеченного ранее диффузного уплотнения соединительной ткани. Сохраняются лишь мелкие очаги уплотнения. Таким образом, сравнительные клинические исследования иллюстрируют существенные положительные результаты лечения хронического активного гепатита и цирроза печени у детей при дополнительном применении в комплексе со стандартной терапией нового заявляемого препарата. Представленный экспериментальный и клинический материал по доказательству антигипоксического и гепатопротекторного (антицирротического и репаративного, действия препарата в эксперименте и клинике являются достаточными для рекомендаций по применению нового препарата для беременных, плода, новорожденных и потомства в качестве адаптогене метаболического типа действия. Библиографические данные 1. Беленький Е.Е. и др. Влияние метилурацила и элеутерококка на основной обмен спортсменов в условиях среднегорья. - В кн.: Материалы симпозиума "Высокогорье и красная кровь" и конф. "Высокогорье и лекарства". Фрунзе, 1968, с. 88-89. 2. Лукьянова Е.М. и др. Диагностика и лечение заболеваний гепатопилеарной системы у детей. Методические рекомендации. Киев, 1986, с. 23. 3. Михайловская Л.А. и др. Повышение биосинтетических процессов после крово-тотери методом активации реакции карбок-силирования. - В сб. "Гематология и переливание крови". Киев, "Здоров'я", 1974, вып. 9, с. 102-105. 4. Западнюк И.П. и др. Лабораторные животные. Киев, Вища школа, 1974, с. 304.