Фармацевтична композиція для інгаляції та спосіб її одержання

УКРАЇНА (19) (11) ^ 3UU/ (13) (51) 6А61К9/00.9/14 МІНІСТЕРСТВО ОСВІТИ І НАУКИ УКРАЇНИ ДЕРЖАВНИЙ ДЕПАРТАМЕНТ ІНТЕЛЕКТУАЛЬНОЇ ВЛАСНОСТІ ДО ПАТЕНТУ НА ВИНАХІД (54) ФАРМАЦЕВТИЧНА КОМПОЗИЦІЯ ДЛЯ ІНГАЛЯЦІЇ ТА СПОСІБ ЇЇ ОДЕРЖАННЯ (21)97020661 (22)21.06.1995 (24)15.11.2000 (31) Р 4425255.2 (32)16.07.1994 (33) DE (65) 16.02.1997 --*-.' (86) РСТ/ ЕР95/02392, 21.06.1995 (46) 15.11.2000, Бюл. № 6, 2000 р. (72) Сарлікіо ті с Верне р (DE), Де Боер Анне X. (NL) (73) АСТА МЕДІКА АКЦІЄНГЕЗЕЛЬШАФТ (DE) (56) SU 153775 А, 11.05.62, DE 2851489 А1, 31.05.79, WO 91/11179 А1, 08.08.91. WO 95/00128 А1, 05.01.95. (57) 1. Фармацевтическая композиция для инга ляции, содержащая смесь биологически активно го ве ще ства или смеси био логи чески активны х ве ществ со средним размером частиц менее 10 мкм с физиологически со вместимым носителем или смесью носителей со средним размером час тиц 200 -1000 мкм, отличающаяся тем, что био логически активное вещество или смесь биологи чески активны х ве ществ имеют средний размер частиц более 0,01 нкм, а указанный носитель или смесь носителей имеет коэффициент шерохова тости более 1,75. 2. Фармацевтическая композиция для ингаляции, содержащая смесь био логи чески акти вного ве ще ства и ли смеси биоло гиче ски акти вны х ве ществ со средним размером частиц 1 - 5 мкм с физиологически совместимым носителем или смесью носителей со средним размером частиц 300-600 мкм, отли чающаяся тем, что указанный носите ль или смесь но си телей имеет коэффи циент шероховатости более 1,75. 3. Композиция ПО пп. 1 и 2 , о тли чающаяся тем, что он а состои т из био логи че ски ак ти вного ве щества или из смеси биологически активных ве ществ и носителя при следующем соотно шении компонентов, вес,% : биоло гически акти вное ве щество или смеси биологически активных ве ществ 5 - 80 ; носитель 20 - 90, предпочти тельно биологиче ски акти вное ве щество 30 - 70 ; носи тель 30 - 70. 4. Композиция по пп.1 и 2, о тли чающая ся тем, что она наряду с биологически активным вещест вом или смесью биологически активных ве ществ и носителем, или смесью носителей содержит другие физиологически совместимые вспомогательные вещества. 5. Композиция по пп.1 и 2, о тли чающая ся тем, что носи те ль со держит, по крайней мере, одно вещество из группы сахаридов. 6. Композиция ПО ЛП .1 И 2 , о тлича ющаяся тем , что носитель содержит лактозу. 7. Композиция по пп.1 и 2 , о тли чающаяся тем, что смесь биоло гиче ски акти вны х ве ществ со с тоит из релротерола и кромолиннатрия. 8. Композиция по пп.1 и 2, о тли чающая ся тем, что биоло гически активное ве ще ство представ ляет собой буденозид. 9 Композиция по пп.1 и 2, о тличающаяся тем, что биологически активное вещество представляет собой салбутамол с носителем или смесью носителей с размером частиц более 400 мкм. 10. Композиция ПО ПП .1 И 2, отличающаяся тем, что биоло гически активное ве ще ство представ ляет собой цетрореликс. 11. Композиция ПО ПП . 1 и 2, отличающаяся тем, что биоло гически активное ве ще ство представ ляет собой беклометазсм с носителем или смес ью носителей с размером частиц более 400 мкм. 12 Композиция ПО ПП 1 и 2 , отличающаяся тем, что биоло гически активное ве ще ство представ ляет собой ипратропиумбромид. 13. Способ получения фармацевтической компо зиции для ингаляции , о тли чающийся тем . что биологически активное вещество или смесь био логически акти вных ве ще ств со средним разме ром частиц 0,01 - 10.0 мкм смешивают с физио логически со вместимым носителем или смесью носи телей со средн им размером части ц 200 1000 мкм и коэффициентом шеро хова тости бо лее 1,75. 14. Способ по п.13, о тлича ющийся тем, что био логически активное вещество или смесь биологи чески ак тивны х ве ще ств со сре дним размером частиц 1 - 5 мкм сме ши вают с физио ло гиче ски совместимым носителем или смесью носителей со ср едн им р азмером частиц 300 - 600 мкм и коэффициентом шерохова тости более 1,75. 15. Способ по п.13 или 14 , о тли чающийся тем , что ча стицы биоло ги че ски ак ти вного ве ще ства покрывают частицы носителя. 2Э507 Предлагаемое изобретение относится к области изготовления лекарственных композиций для ингаляции с использованием мелкодисперсного биологически активного вещества или мелкодисперсной смеси биологически активных веществ нэ носителе без связующего материала. Биологически активные вещества, применяемые для ингаляции, должны глубоко проникать в легкие и оказывать местное или общее действие. Для достижения этого аффекта необходимо, чтобы диаметр частиц биологически активного вещества не превышал 5-10 мкм Кроме того, биологически активное вещество или смесь веществ вводится пациентам с помощью специально изготовленного устройства, так называемого ингалятора При этом необходимо предварительно отдозировать активное вещество, например, в виде капсул или блистеров, или поместить в большем количестве в ингалятор, а затем с помощью вдоха пациента направить активное вещество в дозирующее устройство и в диспергирующее устройство, например, в струевую камеру, в которой происходит редиспергирование смеси. Таким образом, полученное отдозированное количество смеси поступает в легкие пациента. В большинстве случаев мелкодисперсные биологически активные вещества, применяемые для ингаляции, характеризуются высокой удельной поверхностью частиц, что приводит к результирующему распределению сил взаимодействия и а свою очередь к увеличению адгезии и когезии частиц В связи с этим возникают необходимость повторного измельчения таких порошков и, соответственно, проблема разработки технического способа переработки. Способы переработки включают смешивание биологически активных веществ, хранение и транспортировку полученного порошка, наполнение капсул, блистеров или ингаляторов, а также дозировку терапевтических количеств. При использовании коммерческого каскадного импинжера (четырех каскадно го жидкостного импинжера) при скорости потока 60 л/мин процент диспергирования составляет 13,8-29,5% от номинальной дозы. Другой известный способ (DE 22 29 981) заключается в смешивании биологически активного вещества с водорастворимым носителем, применяемым в фармацевтике, причем размер носителя составляет от 80 мкм до 150 мкм. Недостатком способа является плохая текучесть полученных композиций. В патенте DE 41 40 689 описан ингаляционный порошок, который состоит из физиологически совместимого вспомогательного вещества со средним размером частиц приблизительно 20 мкм и второго компонента с частицами меньшего размера, около 10 мкм. Этой смесью заполняют капсулы и проводят ингаляцию с помощью устройства, принцип действия которого описан в патенте DE 33 45 722. Недостатком этого способа также является плохая текучесть полученной композиции В патенте ЕР 258 356 описаны микрочастицы для ингаляции, представляющие собой агломерат из вспомогательных ве ществ, например, лактозы, ксилита и маинита, причем размер агломерата составляет от 30 мкм до 150 мкм. Недостатком этого способа является относительно сложный процесс получения конгломерата вспомогательных веществ с определенным размером частиц В патенте DE 28 51 489 А1 описана композиция, включающая беклометазондипропионат, 90% (вес ) частиц которого имеет размер меньше 10 мкм, и порошок-носитель, 90% (вес.) которого представляют частицы с размером меньше 400 мкм и по крайней мере 50% (вес.) с размером больше 30 мкм. Для получения этой композиции наряду с биологически активным соединением беклометазондипропионатом можно использовать также другое бронхолитическое средство с аналогичным бекпометаэондипропионату размером частиц. В качестве брон холи ти ческо го средства используют орципреналин, тербуталин или салбутамол. Получение фармацевтического средства проводят путем простого смешивания. В патенте WO 91/11179 А1 описано применение в качестве материала носителя лактозы, полисахаридов и других соединений. Согласно описанию размер частиц носителя составляет от 5 мкм до 1000 мкм, а коэффициент шероховатости менее 1,75. Получение порошка проводят путем простого смешения биологически активного вещества с материалом носителя. Таким образом, целью предлагаемого изобретения являлась разработка простого способа получения порошка для ингаляции, не требующего контроля влажности в биологически активном веществе и/или в вспомогательном веществе в процессе получения композиции, характеризующейся высокой степенью редиспергирования. Полученная композиция должна обладать удовлетворительной величиной текучести и в процессе ингаляции разрушаться на частицы, легко проникающие в легкие. При равных условиях ин галяции степень редиспергирования должна составлять по крайней мере 40% Суть предлагаемого изобретения заключается в соответствующем смешивании биологически активного вещества или их смеси с применяемым в фармацевтике носителем со средним размером частиц от 200 мкм до 1000 мкм, предпочтительно от 300 мкм до 600 мкм, причем коэффициент шероховатости полученных частиц составляет более 1,75, а размер частиц биологически активного вещества должен составлять от 0,01 мкм до 10 мкм. При этом частицы биологически активного вещества удерживаются на поверхности носителя и образуются почти круглые частицы носителя со слоем биологически активного вещества на поверхности. Согласно изобретению при получении этой композиции можно исключить стадию кондиционирования, например, стадию дополнительной очистки материала носителя В качестве частиц носителя можно использовать коммерческие продукты или полученные фракционированием с помощью сит с размером частиц, соответствующим указаному диапазону. Определение размера частиц носителя проводили путем анализа снимков, полученных с 2950 7 помощью растрового электронного микроскопа и/или с помощью ситового анализа. Определение размера частиц биологически активного вещества также определяли с помощью растрового электронного микроскопа и/или лазерной дифракционной спектрометрии. Предлагаемый способ получения такой порошковой композиции является простым и эффективным методом, а полученная композиция характеризуется лучшей текучестью по сравнению как с исходным порошком биологически активного вещества, так и с мягкими пилюлями. Полученные результаты приведены в таблице 1. Меньшая высота слоя сыпучего материала означает лучшую тзкучесть композиции. Чем ближе значения насыпного и набивного объемов, тем лучше текучесть. Вместе с тем опорожнение и редиспергирование полученной согласно изобретению композиции значительно лучше по сравнению с известными композициями (смеси, мягкие пилюли , полученные со гла сно па тен там GB 1569 612 или GB 1520247 или необработанный биологически активный порошок), то есть уменьшается остаточное количество порошка в ингаляторе и увеличивается вы ход частиц, проникающих в легкие. В состав композиции могут входить различные биологически активные вещества, такие как анальгетики, противоаллергические препараты, антибиотики, аитихолинэргические, противогистаминные, противовоспалительные, жаропонижающие препараты, кортикоиды. стероиды, противокашлевые, бронхолитические препараты, диуретики, ферменты, сердечно-сосудистые средства, гормоны, белки и пептиды. Например, в качестве анальгетиков можно использовать: кодеин (codein), диаморфин (diamorphtn), дигидроморфин (dihydromorphin), эрготамин (ergotamin), фентанил (fenlanyl) и морфин (morphin}; в качестве антиаллергических препаратов - кромолиновая кислота (cromoglicirtsaure), и недокромил (nedocromil); в качестве антибиотиков - цефалоспорины (cephalosporine), фузафунгин (fusafungin), неомицин (neomycin), пенициллины (penicilline). пентамидин (pentamidin), стрептомицин (streptomycin), сульфаниламидные препараты (sulfonamide) и тетрациклины (tetracycline); в качестве антихолинэргических препаратов - атропин (atropin), атропинметонитрат (atropinmethonitrat), ипратропиумбромид (ipratropiumbromid), окситропиумбромид (oxitropiumbromid), троспиумхлорид (trospiumchlorid); а качестве противогистаминных препаратов - азеластин (azelastm), флезеластин (flezelastin) и метапирилен (methapyrilen); в качестве жаропонижающих препаратов - беклометазон (beclornetason), будезонид (budesonid), дексаме тазо н (d e xame thaso n), флуни эолид (flunisolidi), флутиказон (fluticason), типредан (tipredane) и триамцинолон (triamcinolon); в качестве проти во кашлевых препаратов - наркотин (narcotin) и носкапин (noscapin); в качестве бронхолитических препаратов - бамбутерол (bambuterol), битоптерол (bltotterol), карбутерол (carbuferol), кленбутерол (denbuierol), эфедрин (sphedrin), эпикефрин (epinephhn), формотероп (formoterol), фенотерол (fenoterol), гексопреналин (hexoprenalin), ибутерол (ibuterol), изопреналин (isoprenalin), изопротереноп (isoproterenol), метапротеренол (melaproterenol), орципреналин (огсіргепаїіп), фенилэфрин (phenylephrin), фенилпропаноламин (phenylpropanolamin), пирбутерол (pirbuterol), прокатерол (procaterol), репротерол (reproterol), римитерол (rimiterol), салбутамол (salbutamol), салметерол (salmeterol), сульфонтерол (sulfonterol), тербуталин (terbutalin) и толобутерол (totobuterol); в качестве ди уретиков - амилорид (amiiorid) и фуросемид (furosemid); в качестве ферментов - трипсин; в качестве сердечно-сосудистых препаратов - дилтиазем (diltiazem) и нитроглицерин (nitroglycerin); в качестве гормонов - кортизон, гидрокортизон и преднизолон; в качестве белков и пептидов - циклоспорины (cyclosporine), цетрореликс (cetrorelix), глюкагон (glucagon) и инсулин. В качестве других биологически активных веществ можно использовать адренохром (adrenochrom), колхицин, гепарин, скополамин. Указанные биологически активные вещества можно использовать в виде свободных кислот или оснований или в виде фармацевтически совместимых солей. В качестве противоионов можно использовать, например, физиологически совместимые щелочные и щелочноземельные металлы или амины, а также ацетат, бензолсульфонат, бензоат, гидрокарбонат, гидротартрат, бромид, хлорид, иодид, карбонат, цитрат, фумарат, малат, малеат, глюконат, лактат, памоат и сульфат. Можно также использовать эфиры, например ацетат', ацетонид, пропионат, дипропионат, аалераг. Согласно предлагаемому изобретению композиция может состоять из смеси нескольких тонко измельченных биологически активных веществ, например, из кромолин-натрия (natriunv cromoglicat) и репротеролгидрохлорида (гергаterolhydrochtorid). Как было указано ранее, 100% биологически активного вещества представляет собой частицы с размером менее 10 мкм, предпочтительно от 1 мкм до 5 мкм. В качестве носителя используют нетоксичный материал со средним размером частиц от 200 мкм до 1000 мкм, предпочтительно от 300 мкм до 600 мкм. Согласно изобретению в качестве носителя можно применять неорганические соли, такие как хлорид натрия и карбонат кальция, органические соли, такие как, например, лактат натрия, и органические соединения, например мочевина, моносахариды, например глю* коза, и их производные, такие как сорбитол, полиспирты, сорбит, маннит, ксилит, дисахариды, такие как лактоза, мальтоза, и их производные, а также полисахариды, такие как крахмал, и их производные, олигосахариды, такиа как циклодекстрины, а также декстрины. Могут также использоваться смеси вспомогательных ве ществ. Соотношение биологически активного вещества и носителя зависит от используемых соединений. Как указано в примерах, смешивание биологически активного вещества (от 5 до 80% (вес.)) с носителем (от 20 до 90% (вес.)), предпочтительно от 30 до 70% (вес.) биологически активного вещества и от 30 до 70% (вес.) носителя позволяет получить удовлетворительные результаты. 29507 и в результате образуется композиция, описанная в предлагаемом изобретении Чтобы продемонстрировать преимущества предлагаемой композиции по сра внению с простой смесью двух биоло гиче ски активны х веществ или с мягкктми пилюлями, полученными со гла сн о ана ло гам (GB 15 69 61 2 и GB 1.520 247), были определены некоторые физические параметры композиций согласно предлагаемому изобре тению. Получение простой смеси двух биологи чески активны х ве ще ств проводили с помошью вибрационного смесителя (сме си те ль Turbu la ; W A. Ba cho fen AG Basei). Мя гкие пилюли получа ли, помещая измельченные биологически активные вещества на дно просеивающей колонны, использующейся для определрния размера частиц (Re ttsch, BRD), причем вибрацию проводили до те х пор, пока не образуются шарообразные агломераты биологически активно го ве щества. Некоторые параметры композиции, полученной согласно изобретению, по сравнению с простой смесью двух биологически активных веществ и мягкими пилюлями приведены в следующих таблицах. В состав композиции можно также дополнительно включать другие компоненты, такие как вкусовые добавки, например сахарин или перечная мята. В композицию можно добаплять 10 20% (вес.) таких компонентов по отношению к биологически активному веществу и, соотве тственно, к смеси биологически активных веществ Получение композиции проводят путем смешивания составных частей в подходящем смесителе, например а вибрационном, ротационном и в скоростном смесителях, или в смесителе с псевдоожиженком слоем. В качестве вибрационного смесителя используют вихревой смеситель производства WA. Bachofen AG, Basel, СИ, в качестве скоростного смесителя используют смеси гель Diosna произво дства Dierks und Sohne, Osnabruck BRD. При этом в смеситель подают составные части и перемешивают до тех 'пор, пока кристаллы носителя не будут покрыты тонким слоем биологически активного вещества или смеси биологически активных веществ, причем фракция мелких частиц постепенно исчезает и образуются шарообразные частицы, покрытые слоем биологически активного вещества. Можно применять и другие способы, такие как вибрационное или вихревое сме шивание, для получения порошковой композиции в соответствии с изобретением. При этом частицы носителя смешиваются в емкости при вращении Благодаря этому происходит осаждение биологически активного вещества на частицах носителя Опыт 1 '-""' Смесь био ло ги чески акти вны х ве ществ: две весовые части кромолин-натрия (dinatnum cromogiicat) и одна весовая часть репротерол тдро хлорида . Композиция согласно изобретению 3 1,44 1,27 24 35 29 50 Редиспергирование (%) при 3Т 8 5 1,10 Фактор Хаузнера (Hausner-Faktor} Высота слоя сыпучего материала (мм) 7,2 2 Набивной объем (х20) (мл/г) Мягкие пилюли 2,2 Насыпной объем (мл/г) Простая смесь 40 35 30 10 15 ; скорости потока 60 л/мин Редиспергирование (%) при скорости потока 30 л/мин Мягкие пилюли получали согласно патентам GB 1.569.612 и GB 1.520.247. Опыт 2 ,. .. і . Смесь биологически активных веществ: три весовые части кромолин-натрия (dinatrium crornogiicat) и две весовые части репротерол гидрохлорида Композиция согласно изобретению Простая смесь ПЛягкио пилюли 2Я 7,2 3,8 Набивной объем (х20) (мл/г) 1.9 5 3 Фактор Хаузнера (Hausner-Faktor) 1,05 1,44 1,27 Высота слоя сыпучего материала (мм) 23 35 29 Угол естественного откоса О 48 59 54 Насыпной объем (мл/г) *.- , , Є' І 29507 Насыпной и набивной объемы определяли по известным методикам 100 г композиции осторожно насыпали в мерный цилиндр. Считанный объем является насыпным объемом. Наполненный цилиндр помещали в устройство для набивания и проводили 20 ударов, счи танный обьем являе тся набивным объемом (см. Voig t R ., Lehrbuch de r pharma?eu tischen Technolo gie, Vertag Chemie, 5. Auflage, Seite 148). Hausner-Faktor - отношение насыпного объема к набивному объему. Высоту слоя сыпучего материала определяли с помощью цилиндра диаметром 42 мм, причем порошок медленно насыпают до те х пор, пока не образуется к уча с максимальной высотой, величина которой является высотой слоя сыпучего материала. Редиспергирование определяли с помощью ингалятора и каскадного импинжера, при этом определяли количество по-' ронжа, осевшего на каскадах со второго по четвертый, по отношению к общей навеске в процентах. Этот опыт проводили при двух разных скоростях потока. Пример 1. 266,8 г мелкодисперсного кромолин-натрия и 133,2 г мелкодисперсного репротеролгидрохлорида натрия просеивапи с помощью сит с размером отверстий 0,125 мм и затем помещали в смеситель Diosna PWC Dierks und Sohne, Osnabruck BRD). Кроме того, загружали 600,0 г коммерческого препарата лактозы со следующим распределением частиц по размерам. 100% < 800 мкм, 12 - 35 % < 400 мкм и максимально 7% < 200 мкм. Затем смесь перемешивали в течение 30 мин. Полученные агломераты (композиция согласно изобретению) характеризуются хорошей текучестью и могут быть использованы для заполнения ингалятора. Параметры полученного агломерата приведены 8 таблице опыта 1. Пример 2, 3000 г мелкодисперсного кромолин-натрия и 200 г мелкодисперсного релротеролгидрохлорида просеивали с помощью сит с размером отверстий 0,125 мм и затем помещали в вибрационный смеситель (смеситель Turbuta; W.A. Bachofen AG Basel). Кроме того, загружали 500 г коммерческого препарата лактозы со следующим распределением частиц по размерам: 100% < 800 мкм, 12 - 35 % < 400 мкм и максимально 7% < 200 мкм. Затем смесь перемешивали в течение 30 мин. Полученные агломераты (композиция согласно изобретению) характеризуются хорошей текучестью и могут бы ть использованы для заполнения ингалятора. Параметры полученного агломерата приведены а таблице опыта 2. Пример 3. 266,8г мелкодисперсного кромолин-натрия и 133,2 г мелкодисперсного репротеролгидроклорида просеивали с помощью сит с размером отверстий 0,125 мм и затем помещали в смеситель с псевдоожиженным слоем (Fukae Powtec Corporation, Japan). Кроме того, загружали 600,0 г коммерческого препарата хлорида натрия со средним размером частиц 300 мкм Затем смесь перемешивали в течение 10 мин Полученный агломерат характериз уе тся хоро шей тек учестью его можно использовать для заполнения ингалятора. Пример 4. 30 г мелкодисперсного будезонида просеивали с помощью сит с размером отверстий 0,125 мм и затем помещают в вибрационный смеситель (Turbula; W.A. Bachofen AG Basel). Кроме того, загр ужали 270 г коммерческого препарата лактозы со следующим распределением частиц по размерам: 100% < 800 мкм, 12 - 35 % < 400 мкм и максимально 7% < 200 мкм. Затем смесь перемешивали в течение 45 мин. Полученные агломераты (композиция согласно изобретению) характериз уются хорошей тек учестью и могут быть использованы для заполнения ингалятора, патрона или блистера. Пример 5. 100 г мелкодисперсного салбутамола просеивали с помощью сит с размером отверстий0,125 мм и затем помещали в вибрационный смеситель (Turbula; W.A. Bacho fen AG Basel). Кроме того, загружали 300 г коммерческого препарата лактозы со следующим распределением частиц по размерам" 100% < 800 мкм, 12 - 35 % < 400 мкм и максимально 7% < 200 мкм. Затем смесь перемешивали в течение 45 мин. Полученные агломераты (композиция согласно изобретению) характеризуются хорошей текучестью и могут быть использованы для заполнения ингалятора, патрона или блистера. Пример 6. 20 г мелкодисперсного беклометазон17,21-дипропионата просеивапи с помощью сит с размером отверстий 0,125 мм и затем помещали в вибра цион ный сме си те ль (Turbu la ; W.A. Bachofen AG Basel). Кроме того, загружали 380 г коммерческого препарата лактозы со следующим распределением частиц по размерам: 100% < 800 мкм, 12 - 35 % < 400 мкм и максимально 7% < 200 мкм. Затем смесь перемешивали в течение 45 мин. Полученные агломераты (композиция согласно изобретению) характеризуются хорошей тек учестью и могут быть использованы для заполнения ингалятора, патрона или блистера. Пример 7. 20 г мелкодисперсного ипратропиумбромида просеивали с помощью сит с размером отверстий 0,125 мм и затем помещали в вибрационный смеситель (Turbula; W.A. Bachofen AG Basel). Кроме того, загружали 380 г коммерческого препарата лактозы со следующим распределением частиц по размерам: 100% < 800 мкм, 12 - 35 % < 400 мкм и максимально 7% < 200 мкм. Затем смесь перемешивали в течение 45 мин. Полученные агломераты (композиция согласно изобретению) характеризуются хорошей текучестью и могут быть использованы для заполнения ингалятора, патрона или блистера. 5 29507 Тираж 50 екэ Відкрите акціонерне товариство «Патент» Україна, 88000, м Ужгород, вул Гагаріна, 101 (03122)3- 72-89 (03122)2 -57-03