Комбінований знеболюючий препарат

1. Комбінований знеболюючий препарат, до складу якого входить агоніст опіатних рецепторів, щонайменше один нестероїдний протизапальний препарат і триметилксантин (кофеїн), який відрізняється тим, що додатково містить кетамін, при цьому агоніст опіатних рецепторів представлений 3 ючий ефект. Так, було встановлено, що у разі, коли для морфіну ступінь знеболюючої активності прийняти за 1, то для інших широко відомих препаратів цієї гр упи активність буде становити: для метадону 0,6 для промедолу (стадолу) 0,5 для петазоцину 0,4 для налбуфіну 0,5 для фентанілу 30 для трамадолу 0,1, тобто самим активним препаратом варто визнати фентаніл, оскільки його активність перевищує активність морфіну в 30 разів. Однак, сучасними методами встановлено, що стимуляція тих же m-опіатних рецепторів препаратами, що мають високий ступінь активації (агоністичну дію), викликає такі небажані реакції організму як нудота, блювота, брадикардія (уповільнення серцевого ритму), брадипное (уповільнення подиху), запори. Таким чином, можливо припустити, що від ступеню і характеру взаємодії з m- і k-опіатними рецепторами залежать і багато побічних реакцій на ці препарати. Дійсно, при стимуляції цих рецепторів препаратами на зразок морфію виникає нудота, аж до блювоти, утр уднення подиху (аж до апное і асфіксії), уповільнення роботи серця аж до його зупинки, що істотно обмежує їх застосування в медицині. Особливо це стосується фентанілу, при застосуванні якого побічні реакції відзначаються найчастіше, що вимагає постійного контролю з боку фа хівців. У зв'язку з цим застосування фентанілу є обмеженим - в основному він застосовується в стаціонарних медичних установах. Тому цілком зрозуміло, що були початі спроби створення таких препаратів, які могли б стимулювати k-опіатні рецептори і одночасно блокувати m-опіатні рецептори. Такі препарати були створені і одержали назву часткових агоністів. Препарати з групи часткових агоністів також мають певну аффіногенність до m-опіатних рецепторів. Але при їх використанні аналгезія зростає до певного ступеню, і при подальшому збільшенні дози препарату ступінь аналгезії не змінюється, але природно підвищується ризик розвитку побічних ефектів [ор cit: Buck М.L, Blummer J.L. Opioids and other analgesics. Adverse effects in the intensive care unit // Critical care din.-1991.- V.7.№3.- P.615-637.]. Незважаючи на гадану більшу перспективність препаратів із групи часткових р -агоністів, ці препарати не змогли зайняти чільне місце в терапії гострого болю, оскільки їх знеболююча активність істотно нижча [ор cit.: Вейн А.М., Авр уцкий М.Я. Боль и обезболивание.- М.: Медицина, 1997.- 280с]. На жаль, до сьогодні не створений жоден препарат цього ряду, який би в дозі, достатній для розвитку лікувального ефекту, не викликав би побічних дій, найчастіше пов'язаних з порушенням функцій центральної нервової системи (ЦНС). Саме наркотичні анальгетики, що впливають на m-опіатні рецептори, використовуються з метою одержання психічного задоволення. В 38767 4 усім світі звертає на себе увагу катастрофічний ріст наркоманії і токсикоманії, що приймає майже епідемічний характер. Постійне збільшення споживання психотропних препаратів відзначається в першу чергу серед молоді і підлітків. За деяким даними частота отруєння психотропними препаратами становить 75-85% від загального числа токсикологічних хворих, що підлягають лікуванню. Тому ці препарати, крім медичних, мають і істотний ряд соціальних або законодавчих обмежень для широкого, у тому числі амбулаторного, застосування. У цьому зв'язку певним успіхом сучасної медицини з'явилося створення трамадолу, що має невелику знеболюючу активність у порівнянні з морфіном (0,1 у порівнянні з ним), але в значно меншому ступені викликає негативні реакції і практично не викликає залежності при застосуванні в невеликих дозах, і у зв'язку із цим дозволений для амбулаторного застосування. Проте його застосування у вигляді монотерапії рідко дозволяє досягти бажаного лікувального ефекту. Тому однією з найбільш значимих завдань медицини є пошук методів достатньо ефективної і безпечної аналгезуючої терапії. В таких ситуаціях доцільною є комбінація лікарських засобів [ор cit.: Осипова Н.А., Абузарова Г.Р., Петрова В.В., «Принципы клинического применения наркотических и ненаркотических анальгетических средств при острой и хронической боли». Методические указания. Краткое руководство для врачей. М. 2005, 80с.] В медичній галузі велика увага приділяється розробленню сполук, які б мали знеболюючу активність, не пов'язану зі впливом на опіатні рецептори, і які можна було б комбінувати з наркотичними анальгетиками, зокрема, з трамадолом, припускаючи розвиток аддитивного або потенціюючого ефектів. Такі сполуки були знайдені серед речовин з різною хімічною структурою, причому загальним у них всі х виявилося те, що окрім анальгетичної дії, усім їм властива протизапальна і жарознижуюча активність, тому вони були названі нестероїдними протизапальними засобами (НПЗЗ). Однак, вони так само є досить небезпечними для людини, що, на думку багатьох учених, повинно обмежувати їх застосування [ор cit.: Proceedings of the 9th World Congress on Pain. Progress in Pain Research and Management. V.16. -IASP Press.2000.-p.817-832). Вважається, що самим безпечним препаратом цієї групи є парацетамол (ор cit. там же)]. У цьому зв'язку препарат парацетамол часто комбінують з трамадолом для посилення знеболюючого ефекту останнього. Такі комбінації відомі під торговельними назвами паратрал®, залдіар® [Компедиум 2006 T.I, Лекарственные препараты / Под ред. В.Н.Коваленко, А.П.Викторова.-К.: МОРИОН, 2006 - 2270 с, с.Л508-509]. Застосування даної комбінації препаратів дозволяє не тільки досягти адекватного анальгетичного ефекту з мінімальними побічними реакціями, але й зменшити дозу НПЗЗ [ор cit.: McQuay, 5 J.Edwards. Meta-analysis of single dose oral tramadol plus acetominofen in acute postoperative pain. European Journal of Anaestasiology, 2003; 20 (SuppI 28): 19-22]. Хоча такого роду препарати значно більш ефективні для лікування больових синдромів, ніж нестроїдні протизапальні препарати у ви гляді монотерапії (що ілюструють дані, отримані в ході порівняльного дослідження пацієнтів, які одержували целекоксиб, або рофекоксиб, або комбінацію трамадол/парацетамол, або плацебо – [ор cit.: Ronald Emkey// Efficacy and Safety of Tramadol/Acetaminophen Tablets (Ultracet(R)) as Add-on Therapy for Osteoarthritis Pain in Subjects Receiving a COX-2 Nonsteroidal Antiinflammatory Drug: A Multicenter, Randomized, Double-Blind, Placebo-Controlled Trial"// J. Rheumatol 2004:31:150-156.], вони невзмозі вирішити проблему безпечного контролю больових відчуттів. Як було встановлено в ході даного дослідження, середня щоденна доза комбінованого препарату трамадолу/парацетамолу, яка забезпечує надійний знеболюючий ефект, складає 154мг трамадолу і 1332мг парацетамолу. Така доза забезпечує більш адекватний контроль над болем, ніж інші засоби, а тим більше плацебо. Але в той же час вказана доза викликає ряд небажаних побічних ефектів - були відзначені сонливість (6.5%), нудота (4.6%), запори (3.3%). Отже, таке поєднання компонентів не є безпечним. Очевидно, що найбільш досконалими комбінаціями препаратів можуть бути лише ті, які здатні задовольнити такі вимоги: - забезпечувати швидкий і стійкий у часі терапевтичний ефект при використанні якомога менших разових доз, - давати якнайменше помітних побічних ефектів, - бути безпечними при амбулаторному використанні. Частину цих вимог можна було б виконати, дотримуючись основних принципів призначення наркотичних засобів і їх комбінацій з іншими препаратами. Найбільш важливі такі принципи, як установлення адекватних доз, правильний вибір і визначення строку терапії наркотичним засобом при конкретному больовому синдромі, підключення додаткових ненаркотичних засобів з метою підвищення ефективності і безпеки знеболювання, диференційований підхід до призначення цих додаткових засобів залежно від характеру больового синдрому. Якщо механізм дії окремих препаратів добре вивчений, то їх комбінування іноді може бути цілеспрямованим і давати цілком очікувані результати. Наприклад, додавання кофеїну до наркотичних засобів може підвищува ти знеболюючий ефект і послабляти пригнічуючу дію останніх на нервову систему [ор cit.: М.Д.Машковский. Лекарственные средства. 15-е издание. Новая волна. 2007. - Часть 1. - с.28-35]. Отже, створення таких комбінованих знеболюючих препаратів на основі наркотичних і ненаркотичних засобів, що знижують ймовірність роз 38767 6 витку (або, щонайменше, виразності) побічних ефектів, залишається актуальним завданням. Відомий комбінований препарат, що входить до групи анальгезуючих, нестероїдніх і протизапальних засобів, який позиціонується під торгівельною назвою каффетин. Він являє собою комбінацію наркотичного анальгетика кодеїну, ненаркотичного анальгетика пропіфеназону, що є нестероїдним протизапальним засобом із центральною дією на таламічні центри больової чутливості і зі стимулюючим впливом на продукцію ендорфінів, парацетамолу та кофеїну. Одна таблетка каффетину містить парацетамолу - 0,25г, пропіфеназону - 0,21г, кофеїну -0,05г та кодеїну 0,01г [Компедиум 2006, т.ІІ, Лекарственные препараты / Под ред. В.Н.Коваленко, А.П.Викторова.-К.: МОРИОН, 2006 - 2270с, с.Л626]. Зазначена комбінація інгредієнтів спричиняє взаємопотенціюючу дію, що забезпечує певний знеболюючий ефект, однак її ефективність виявляється недостатньою в усуненні сильного болю. Ці ліки в основному застосовують для лікування болю помірної інтенсивності. При цьому слід зазначити, що комбінація кодеїну, пропіфеназону, парацетамолу і кофеїну не позбавлена побічної дії. Ці побічні ефекти особливо часто розвиваються при використанні максимальних терапевтичних доз, а також у літніх пацієнтів (тобто саме в ти х людей, які найчастіше страждають від больових відчуттів). Крім того, доза парацетамолу, що перевищує 1000 мг на добу, є небажаною в силу його високої гепатотоксичності. До недоліків каффетину слід також віднести його здатність викликати лейкопенію -знижувати рівень лейкоцитів в крові, а також агранулоцитоз - знижувати число грануцитів в крові. В останні роки було встановлено, що застосування деяких препаратів, відомих як «засоби для наркозу», у дозах, які не викликають самого стану наркозу, дозволяє одержувати знеболюючий ефект і, що дуже важливо - зменшувати явище деперсії, яке завжди супроводжує біль. Загально відомо, що препарат кетамін, застосований у вигляді вн утрішньовенної ін'єкції перед внутрішньовенним застосуванням морфіну, сприяв розвитку аналгезії. За прототип винаходу прийнятий комбінований знеболюючий препарат, до складу якого входить агоніст опіатних рецепторів, щонайменше, один нестероїдний протизапальний препарат і триметилксантін (кофеїн) [з-ка РФ №2002123503, МПК7:А61Л9/20, А61К31/415, А61К31/18, А61К31/485, опубл. 2004.03.10]. Препарат є анальгезуючим, спазмолітичним та протизапальним лікарським засобом. В якості агоніста опіатних рецепторів у цьому засобі виступає кодеїн, в якості нестероїдного протизапалього засобу композиція містить один з ненаркотичних анальгетиків пропіфеназон (аналогами якого в цій композиції можуть бути також парацетамол або кеторлак). Крім цього, до складу препарату входить седативний компонент - барбітурат. 7 Цей лікарський засіб можна характеризувати як такий, що не спричиняє достатньо вираженого обезболюючого ефекту, через що його застосування доцільне у випадках, коли лікування не пов'язане з проблемою терапії важкого больового синдрому, який найчастіше має місце в онкології, при лікуванні хворих в післяопераційному періоді, при тяжких травмах тощо. Слід також зазначити, що такий інгредієнт, як кодеїн, що входить до складу препарату, при тривалому застосуванні призводить до такого вкрай небажаного ефекту, як звикання (або залежність) з усіма витікаючими з цього наслідкам, головним з яких є зниження резистентності пацієнта до опіатного інгредієнта препарату. А це, в свою чергу, призводить до необхідності підвищення разової дози препарату та збільшення термінів і вартості лікування. Крім цього, вживання препарату часто викликає у пацієнтів відчуття нудоти, а іноді блювання. Дихальна функція, а також функція шлунковокишкового тракту теж зазнають пригнічення. В основу корисної моделі поставлена задача розробити уніфікований і безпечний комбінований знеболюючий препарат шляхом оптимізації його якісного і кількісного складу, зокрема, введенням до розроблюваної композиції кетаміну, та застосування в якості агоніста опіатних рецепторів трамадолу у вигляді фармацевтичне прийнятної солі, в результаті чого завдяки синергічному ефекту, обумовленому поєднанням анальгетичних властивостей нестероїдного протизапального препарату, трамадолу та кетаміну підвищується вплив вказаних інгредієнтів на механізми формування болю, і тим самим забезпечується стійкий знеболюючий ефект при больовому синдромі довільної етіології. Поставлена задача вирішується тим, що комбінований знеболюючий препарат, до складу якого входить агоніст опіатних рецепторів, щонайменше, один нестероїдний протизапальний препарат і триметилксантін (кофеїн), згідно з винаходом, додатково містить кетамін, при цьому агоніст опіатних рецепторів представлений трамадолом у вигляді фармацевтичне прийнятної солі, а нестероїдний протизапальний препарат може бути вибраний з ряду: пропіфеназон, метамізол у вигляді фармацевтичне прийнятної солі, німесулід, кетопрофен, діклофенак, тіопрофенова кислота, набуметон, целекоксіб, лерноксікам, кеторолак. У цьому препараті на одну масову частину трамадолу припадає від 0,001 до 1,0 масових частин кетаміну, від 0,1 до 50 масових частин нестероїдного протизапального препарату і від 0,1 до 10 масових частин триметилксантіну (кофеїну). Вказаний вище технічний результат, який досягається при використанні запропонованого лікарського засобу, обумовлений ознаками, які відрізняють його від ознак подібних комбінованих препаратів, описаних згідно з відомим рівнем техніки, зокрема, у винаході, прийнятому за прототип. Представлена комбінація активних речовин забезпечує е фективну і безпечну з погляду анестезуючої терапії лікувальну дію при зниженні до 38767 8 мінімуму побічних ефектів і доз обраного препарату. Слід зазначити, що після проведення чисельних експериментів по встановленню найбільш оптимального поєднання інгредієнтів з усього ряду досліджуваних нестероїдних протизапальних препаратів (пропіфеназон, метамізол у вигляді фармацевтичне прийнятної солі, німесулід, кетопрофен, діклофенак, тіопрофенова кислота, набуметон, целекоксіб, лерноксікам, кеторолак) перевага була надана пропіфеназону (який до того ж є і анальгетиком). Поєднання в композиції ненаркотичного анальгетика пропіфеназону з трамадолом підсилює і подовжує фармакологічну дію обох інгредієнтів як анальгетиків. Звісно, що доповнення цього „тандему” кетаміном у визначених терапевтичне ефективних дозах, за яких він проявляє анальгетичні властивості, призводить до синергічного ефекту, направленого на угамування болю. Важливим моментом при цьому є те, що такий лікарський засіб здатен забезпечити виражену анальгезуючу дію і попередити можливі ускладнення (характерні для ефективних доз опіатів) за рахунок зниження дози наркотичних анальгетиків. Це досягається завдяки тому, що певну долю знеболюючого впливу, який повинен забезпечуватись наркотичним трамадолом, „беруть на себе” ненаркотичні анальгетики. Слід також зазначити, що наявність в препараті кетаміну суттєво зменшує явище депресії, яка завжди супроводжує біль, а це є вкрай важливим фактором в практиці лікування тяжко хворих пацієнтів. Трамадол в композиції, що пропонується, має більш виражену анальгезуючу дію, ніж кодеїн, присутній у відомому препараті, до того ж він не призводить до звикання і не пригнічує дихальну функцію, як це має місце при застосуванні кодеїну. А кетамін разом з кофеїном нівелюють негативний вплив трамадолу, який виражається у пригніченості нервової системи. Крім того, під впливом кофеїну підсилюється стимулююча дія кетаміну на серцево-судинну систему, що особливо важливо для ослаблених (наприклад, онкологічних або післяопераційних) пацієнтів. При виготовленні запропонованого препарату сировиною у всіх випадках служили доступні як фармакопейні препарати і як хімічні реактиви субстанції зазначених інгредієнтів, які мали якість не нижче «хч» (хімічно чисті). Виготовлення експериментальних зразків препаратів включає наступні операції: розрахунок необхідних доз із застосуванням відомих фа хівцям методів та вагове дозування обраних сухи х інгредієнтів. Фахівцеві зрозуміло, що приготування твердих лікарських форм із необхідним вмістом субстанцій не представляє особливих труднощів. Фа хівцеві також зрозуміло, що приготування ін'єкційних лікарських форм із необхідним вмістом субстанцій також не представляє особливих труднощів: розчинення зазначених субстанцій в ізотонічному розчині хлориду натрію з додавання бензилового спирту або пропиленгліколю як солюбілізаторів, бензоату натрію як консерванту і глюконату натрію як стабілізато 9 38767 ру до одержання необхідних концентрацій діючих речовин в 1мол. Експериментальна перевірка препаратів відповідно до винаходу Дослідження проводили на породі мишей з використанням методики «оцтових судом», що є адекватною моделлю больового стану [Методичні рекомендації. К.: Фарм. комітет МЗ України, 1995. 62с.)] і відтворюється шляхом внутрішньочеревинного введення 1%-ної оцтової кислоти (алгогенний агент) у дозі 0,1мг на 10г ваги тварини. Оцінювали час до появи першої судоми (латентний період) і кількість судом за 10 хвилин. 10 Експериментальний препарат (у якому нестероїдним протизапальним компонентом є пропіфеназон) і препарати порівняння вводили в еквівалентних дозах через зонд безпосередньо в шлунок, розчиняючи їх у крохмальному слизу, або шляхом внутршньом'язової ін'єкції в задню поверхню стегна за 30хв до введення алгогенного (больового, ноцицептивного) агента. Після закінчення строку експерименту тварини були виведені з експерименту евтаназією відповідно до Гельсінської декларації по гуманному відношенню до тварин. Отримані дані обробляли статистичне. Таблиця 1 Порів няльні дані по антиноцицептивній (знеболюючій) ефектив ності препаратів при пероральному застосув анні Препарат n Контроль (крохмальний слиз) Трамадол 2мг/кг Пропіфеназон 20мг/кг Кетамін 0,2мг/кг Кофеїн 1мг/кг Трамадол 1мг/кг Пропіфеназон 10мг/кг Кетамін 0,1мг/кг Кофеїн 0,5мг/кг Комбінов аний препарат (Трамадол 1мг/кг+Пропіфеназон 10мг/кг+Кетамін 0,1мг/кг+Кофеїн 0,5мг/кг) Кеторолак (препарат порів няння) 1мг/кг 6 6 6 6 6 6 6 6 6 6 6 Латентний період, с 125±22 342±20* 185±30* 240±21 92±10* 242±20* 285±30 135±25 90±12 355±20* 240±30* Кільть судом 22±5 6±2* 10±3* 4+1*** 28±5 8±2* 11±3* 6±2* 27±5 2* ** 8±3* n - кількість тв арин, що підлягали експерименту. Значки (*) після чисел показують, що статистичні розходження р