Комбінований знеболюючий препарат

1. Комбінований знеболюючий препарат, до складу якого входить агоніст опіатних рецепторів, щонайменше один нестероїдний протизапальний препарат і триметилксантин (кофеїн), який відрізняється тим, що додатково містить антагоніст центральних дофамінових рецепторів, при цьому агоніст опіатних рецепторів представлений трамадолом у вигляді фармацевтично прийнятної солі. 3 38766 4 Таблиця 1 Фізіологічні ефекти активації опіатних рецепторів (наведено по M.L. Buck, J.J. Blumer, 1991, зі змінами) Ефекти m1 + + + + + + + Аналгезія Седація Дісфорія Нудота, блюво та Зміна температури тіла Пригнічення подиху Стимуляція подиху Брадикардія Запор Затримка виведення сечі Стимуляція діурезу Сверблячка шкіри Толерантність/залежність Опіатні рецептори m2 k s + + + + + +/+ + -(?) + +(?) d ? ? + + + + Умовні позначки: "+" - е фект; "-" - відсутність ефекту; "+/-" - частковий ефект; ? - дані відсутні. Як видно з Таблиці 1, за розвиток анальгезії відповідають m- і k- рецептори. Залежно від ступеню і характеру взаємодії з рецепторами опіатні (наркотичні) препарати ділять на чотири групи: повні агоністи, часткові агоністи, агоністантагоністи, повні антагоністи. Повні або часткові агоністи викликають анальгезію в результаті взаємодії з m-рецепторами. При цьому для повних агоністов у межах доз, використовуваних у клінічній практиці, характерний дозозалежний ефект: зі збільшенням кількості введеного лікарського засобу зростає ступінь анальгезії. Препарати із групи часткових агоністов також мають аффінність до m-опіатних рецепторів. Але при їх використанні аналгезія зростає до певного ступеню, при подальшому ж збільшенні дози препарату ступінь аналгезії не змінюється, але природно підвищується ризик розвитку побічних ефектів [ор cit.: Buck M.L, Blummer J.L. Opioids and other analgesics. Adverse effects in the intensive care unit // Critical care din, - 1991. - V. 7. - №3. - P. 615-637]. В теперішній час для більшості наркотичних препаратів встановлені тип і характер взаємодії з відповідними рецепторами (Таблиця 2). Таблиця 2 Класифікація наркотичних анальгетиків залежно від взаємодії з різними типами опіатних рецепторів (наведено по M.L. Buck, J.J. Blumer, 1991, зі змінами) Препарати - морфін - меперидин - метадон - гідроморфон - фентаніл - альфентаніл - суфентаніл - оксиморфон - трамадол - альфапродін - леворфанол Взаємодія з опіатними рецепторами m k Повні агоністи Агоніст Агоніст Агоніст Агоніст Агоніст Агоніст Агоніст Агоніст Агоніст Агоніст Агоніст Агоніст Агоніст Агоніст Агоніст Агоніст Агоніст Агоніст Агоніст Агоніст Агоніст Агоніст s 5 38766 6 Продовження таблиці 2 - бупренорфін - дезоцин - налорфин - пентазоцин - буторфанол - налбуфін - налоксон - налтрексон - налмефен Часткові агоністи Частковий агоніст Частковий агоніст Агоніст-антагоністи Антагоніст Антагоніст Антагоніст Антагоніст Повні антагоністи Антагоніст Антагоніст Антагоніст Як видно з Таблиці 2, набір наркотичних анальгетиків, пропонованих для сучасної медицини, досить великий. З них для терапії гострого болю під час операції переважно використовуються повні агоністи m-опіатних рецепторів. Незважаючи на вдавану більшу перспективність препаратів із групи агоніст-антагоністов у застосуванні вибірково для анальгезії при зменшенні ймовірності серйозних побічних ефектів, характерних для m-агоністов (дихальної недостатності, передозування, залежності) вони є менш ефективними знеболюючими засобами [ор cit.: Вейн А.М., Авруцкий М.Я. Боль и обезболивание. М.: Медицина, 1997. - 280с.]. Нажаль, до сьогодні не створений жоден препарат цього ряду, який би в дозі, достатній для розвитку лікувального ефекту, не викликав би побічних дій, найчастіше пов'язаних з порушенням функцій центральної нервової системи (ЦНС). Саме наркотичні анальгетики використовуються з метою одержання психічного задоволення. В усьому світі звертає на себе увагу катастрофічне зростання наркоманії і токсикоманії, що приймає майже епідемічний характер. Постійне зростання споживання психотропних препаратів відзначається в першу чергу серед молоді та підлітків. За деякими даними частота отруєння психотропними препаратами становить 75-85% від загального числа токсикологічних хворих, які проходять лікування. У цьому зв'язку ведуться пошуки сполук і розробляються препарати, що не впливають на опіатні рецептори. Такі сполуки були знайдені серед речовин з різною хімічною структурою. Але загальним у них усі х виявилося те, що крім аналгетичної дії, усім їм властива протизапальна і жарознижуюча активність, тому вони дістали назву нестероїдних протизапальних засобів (НПЗЗ). Прояв цих ефектів залежить від ступеню впливу на фермент, який називається циклооксигеназою (ЦОГ), що стимулює в організмі утворення речовин, які викликають біль при багатьох патологічних процесах. Сьогодні застосування НПЗЗ у клінічній практиці засновано переважно на перериванні ланцюга синтезу простагландинів шляхом блокування ЦОГ. Виявилося, що точно так само, як і у випадку з наркотичними анальгетиками, активність НПЗЗ залежить від ступеню і характеру взаємодії Агоніст Агоніст Агоніст Агоніст Агоніст Агоніст Агоніст Агоніст Антагоніст Антагоніст Антагоніст Антагоніст Антагоніст Антагоніст із ЦОГ, яка існує в декількох ізоформах. Відомо, що неселективні інгібітори ЦОГ (тобто ті, які блокують всі форми ЦОГ - ацетилсаліцилова кислота, мефенамова кислота, індометацин, діклофенак, напроксен, ібупрофен, анальгін, антипірин) мають певні побічні ефекти, що істотно обмежує їх застосування. Пошук більш безпечних формул привів до створення препаратів, які селективно впливають на ЦОГ-2 (одну з ізоформ ЦОГ). Сьогодні в клінічній практиці використовуються три покоління селективних блокаторів ЦОГ-2, які представлені основними діючими речовинами: німесулідом, мелоксикамом, рофекоксибом, целекоксибом, вальдекоксибом, еторікоксибом і парекоксибом. Ці препарати відрізняються ступенем селективності взаємодії з ЦОГ-2. У препаратів другого і третього поколінь селективність є набагато вищою, ніж у першого, але це не завжди відповідає ступеню їх клінічної ефективності і безпеки. Так, наприклад, з підвищенням селективності препарату виразність його корисних антиагрегантних властивостей зменшується, і навіть навпаки - заміщується небажаним ефектом агрегації. Тому всі НПЗЗ істотно розрізняються по профілю безпеки, оскільки можуть мати гастротоксичний, гепатотоксичний, нефротоксичний, гематотоксичний, нейротоксичний ефекти, викликати алергійні реакції, впливати на імунну систему і гемостаз. Самою розповсюдженою негативною властивістю всі х НПЗЗ є високий ризик розвитку небажаних реакцій з боку шлунково-кишкового тракту (ШКТ). Незважаючи на безсумнівну клінічну ефективність, застосування НПЗЗ варто обмежувати хоча б тому, що приблизно в 25% випадків навіть короткочасний їх прийом у незначних дозах призводить до розвитку побічних ефектів, а в 5% хворих вони можуть становити серйозну загрозу для життя. Сьогодні навіть існує специфічний синдром - НПЗЗ-гастродуоденопатія. Відповідно до результатів аналізу, проведеного Управлінням по контролю за харчовими продуктами і лікарськими препаратами США (FDA), щорічно виразки травного тракту, обумовлені прийомом НПЗЗ, є причиною 100-200тис. госпіталізації і 10-20тис. смертельних випадків [ор cit.: Proceedings of the 9th World Congress on Pain. Progress in Pain Research and Management. V.16. - IASP Press. - 2000. - p.817832]. 7 38766 Підтвердженням вищевикладеного є дослідження, проведене спеціалістами австралійського Університету Ньюкастла, що представили дані про вплив цих препаратів на стан серцево-судинної системи більш ніж 1.2 мільйонів хворих, що приймали анальгетики із групи нестероїдних протизапальних препаратів. Результати дослідження свідчать, що у хворих, схильних до серцево-судинних захворювань, зафіксовано 40%-не збільшення ймовірності розвитку інфаркту міокарду при тривалому прийомі препарату діклофенак. Підвищений ризик при тривалому використанні діклофенаку приблизно відповідає ризику, пов'язаному із вживанням препарату рофекоксиб, відомого під торговельною назвою Vioxx, відкликаного у зв'язку із цим зі світових фармацевтичних ринків компанією-виробником Merck в 2004 році. Ризик серцевосудинних захворювань зростає на 33% при вживанні рофекоксибу в дозах по 25мг на день, при більш високих дозуваннях препарату ризик зростає удвічі. У зв'язку з цим людям, що приймають діклофенак, учені рекомендують замінити його на більш безпечні ліки. Тому одним із найбільш значимих завдань медицини є пошук методів найбільш ефективної і безпечної аналгезуючої терапії. Збільшення дози лікарського засобу більше рекомендованої призводить до зростання токсичності, але не ефективності лікування, що й послужило приводом до розробки нових схем, у тому числі комбінованої терапії. Крім того, у ряді випадків ступінь анальгезії на фоні монотерапії препаратами як центральної (наркотичної), так і периферичної дії є недостатньою. У таких ситуаціях доцільною буває комбінація лікарських засобів (анальгетик центральної дії і НПЗЗ) [ор cit.: Осипова Н.А., Абузарова Г.Р., Петрова В.В., «Принципы клинического применения наркотических и ненаркотических анальгетических средств при острой и хронической боли». Методические указания. Краткое руководство для врачей. М. 2005, 80с.]. Застосування даної комбінації препаратів дозволяє не тільки досягти адекватного аналгетичного ефекту з мінімальними побічними реакціями, а і зменшити дозу НПЗЗ [ор cit: McQuay, J. Edwards. Metaanalysis of single dose oral tramadol plus acetominofen in acute postoperative pain. European Journal of Anaestasiology, 2003; 20 (Suppl 28); 1922]. Прикладом такого підходу може бути широке застосування комбінації різних доз слабкого наркотичного анальгетика кодеїну і препарату із групи нестероїдних протизапальних засобів - парацетамолу, відомих під торговельними назвами солпадеїн, саридон [Компедиум 2006, т. ІІ, Лекарственные препараты / Под ред. В.Н. Коваленко, А.П. Викторова. - К.: МОРИОН, 2006 - 2270с., с.Л-12801281, 1233]. Однак, як правило, ці препарати зменшують або усувають легкий біль або біль помірної інтенсивності, що знаходить відображення і в інструкції до застосування цих препаратів. Тому для лікування болю сильної інтенсивності застосовують ці препарати в сполученні з кофеїном, що надає властивості підсилювати знеболюючий ефект аналь 8 гетиків [ор cit.: М.Д. Ма шковский. Лекарственные средства. 15-е издание. Новая волна. - 2007. Часть 1. - с. 28-35], або застосовують парацетамол у комбінації із більш сильним наркотичним анальгетиком, ніж кодеїн - декстрапропоксифеном (торговельна назва препарату - ко - проксамол ®) або трамадолом, відомого за назвою залдіар ® [Компедиум 2006 т.І, Лекарственные препараты / Под ред. В.Н. Коваленко, А.П. Викторова. - К.: МОРИОН, 2006 - 2270с., с.Л-508-509]. Такого роду препарати є більш ефективними для лікування больових синдромів, ніж препарати, що застосовуються при монотерапії: у ході порівняльного дослідження 306 пацієнтів, відібраних сліпим методом, приймали целекоксиб (56,5%), або рофекоксиб (43,5%), або комбінацію трамадол/парацетамол (153 чоловік,) або плацебо (153 чоловік) [ор cit: Ronald Emkey // Efficacy and Safety of Tramadol / Acetaminophen Tablets (Ultracet (R)) as Add-on Therapy for Osteoarthritis Pain in Subjects Receiving a COX-2 Nonsteroidal Antiinflammatory Drug: A Multicenter, Randomized, Double-Blind, Placebo-Controlled Trial" // J. Rheumatol 2004; 31:150-156]. Як було встановлено в ході даного дослідження, середня щоденна доза комбінованого препарату трамадол/парацетамол, що забезпечує надійний знеболюючий ефект, складала 154мг трамадолу і 1332мг парацетамолу, що давало більш адекватний контроль над болем, аніж інші засоби, а тим більше плацебо. На жаль, такі дози викликали ряд небажаних побічних ефектів - були відзначені сонливість (6,5%), нудота (4,6%), запори (3,3%). Варто сказати, що однією з побічних дій, що обмежує лікувальне застосування достатніх для знеболювання доз наркотичних анальгетиків, навіть у сполученні з іншими анальгетиками, є нудота, яка обтяжливе переноситься пацієнтами. Хоча сама по собі нудота не становить небезпеку для життя, вона значною мірою впливає на її суб'єктивне сприйняття. Особливо це стосується того контингенту пацієнтів, які змушені приймати значні дози наркотичних препаратів для полегшення болю, наприклад, онкологічні пацієнти. Крім того, у більшості випадків таким пацієнтам показана радіо променева терапія, яка сама по собі провокує виражену нудоту, аж до блювоти. Тому додатковий прийом наркотичних препаратів може підсилювати ці тяжкі симптоми і істотно знижувати так звану «якість життя» [ор cit: Proceedings of the 9th World Congress on Pain. Progress in Pain Research and Management. V. 16. - IASP Press. - 2000. - p. 817832]. Уникнути зазначених ускладнень можна тільки при правильному застосуванні цих сильнодіючих засобів. Безумовно, не припиняється пошук більш досконалих фіксованих комбінацій препаратів, які повинні комплексно відповідати таким умовам: - забезпечувати швидкий і стійкий у часі терапевтичний ефект при використанні якомога менших разових доз, і - давати якнайменше помітних побічних ефектів. Частину цих вимог можна було б виконати, дотримуючись основних принципів призначення нар 9 38766 котичних засобів та їхніх комбінацій. Найбільш важливі такі принципи, як установлення адекватних доз, правильний вибір і визначення строку терапії наркотичним засобом при конкретному больовому синдромі, підключення додаткових ненаркотичних засобів з метою підвищення ефективності і безпеки знеболювання, диференційований підхід до призначення цих додаткових засобів залежно від характеру больового синдрому. Якщо механізм дії окремих препаратів добре вивчений, то їх комбінування іноді може бути цілеспрямованим і давати цілком очікувані результати. Наприклад, додавання кофеїну до наркотичних засобів може підвищувати знеболюючий ефект і послабляти пригнічуючу дію останніх на нервову систему. Отже, створення таких комбінованих знеболюючих препаратів на основі наркотичних і ненаркотичних засобів, що знижують імовірність розвитку (або, щонайменше, виразності) побічних ефектів, залишається актуальним завданням. Спробою вирішення цього завдання може бути, наприклад, створення комбінованого препарату, описаного в [з-ці РФ №2003101863 (МПК7: А61К 9/48, А61К 45/06, А61Р 31/16, опубл. 2004.07.27)]. До складу препарату входить один нестероїдний протизапальний засіб, кофеїн, анальгетик, вибраний з ряду, що включає метамизол, феназол, пропіфеназон, кеторлак, кодеїн та ін., а також вітаміни та антигістамінний інгредієнт. Ця композиція спричиняє певний терапевтичний та анельгетичний ефект, але застосування її є доцільним у випадках, які не пов'язані з необхідністю усунення різких болів. Саме тому вона застосовується переважно для лікування симптомів застудних захворювань та грипу. Більш ефективним з позиції спричинення анальгетичної дії є комбінований препарат, що входить до групи анальгезуючих, нестероїдніх і протизапальних засобів, відомий під торговельною назвою каффетин. Він являє собою комбінацію наркотичного анальгетика кодеїну, ненаркотичного анальгетика пропіфеназону, що є нестероїдним протизапальним засобом із центральною дією на таламічні центри больової чутливості і зі стимулюючим впливом на продукцію ендорфінів, парацетамолу та кофеїну. Одна таблетка каффетину містить парацетамолу - 0,25г, пропіфеназону 0,21г, кофеїну - 0,05г та кодеїну 0,01г [Компедиум 2006, т. ІІ, Лекарственные препараты / Под ред. В.Н. Коваленко, А.П. Викторова. - К.: МОРИОН, 2006 - 2270 с, с.Л-626]. Зазначена комбінація інгредієнтів спричиняє взаємопотенціюючу дію, що забезпечує певний знеболюючий ефект, однак її ефективність виявляється недостатньою в усуненні сильного болю. Ці ліки в основному застосовують для лікування болю помірної інтенсивності. При цьому слід зазначити, що комбінація кодеїну, пропіфеназону, парацетамолу і кофеїну не позбавлена побічної дії. Ці побічні ефекти особливо часто розвиваються при використанні максимальних терапевтичних доз, а також у літніх пацієнтів (тобто саме в тих людей, які найчастіше страждають від больових відчуттів). Крім того, доза парацетамолу, що пере 10 вищує 1000мг на добу, є небажаною в силу його високої гепатотоксичності. До недоліків каффетину слід також віднести його здатність викликати лейкопенію - знижувати рівень лейкоцитів в крові, а також агранулоцитоз - знижувати число грануцитів в крові. За прототип корисної моделі прийнятий комбінований знеболюючий препарат, до складу якого входить, щонайменше, один агоніст опіатних рецепторів, щонайменше, один нестероїдний протизапальний препарат і триметилксантин (кофеїн) [зка РФ №2002123503, МПК7: А61Л 9/20, А61К 31/415, А61К 31/18, А61К 31/485, опубл. 2004.03.10]. Препарат є анальгезуючим, спазмолітичним та протизапальним лікарським засобом. В якості агоніста опіатних рецепторів у цьому засобі виступає кодеїн, а аналогами пропіфеназону можуть бути парацетамол або кеторлак. Крім цього, до складу препарату входить седативний компонент - барбітурат. Цей лікарський засіб можна характеризувати як такий, що не спричиняє достатньо вираженого знеболюючого ефекту, через що його застосування доцільне у випадках, коли лікування не пов'язане з проблемою терапії важкого больового синдрому, який найчастіше має місце в онкології, при лікуванні хворих в післяопераційному періоді, при тяжких травмах то що. Слід також зазначити, що такий інгредієнт, як кодеїн, що входить до складу препарату, при тривалому застосуванні останнього призводить до такого вкрай небажаного ефекту, як звикання (або залежність) з усіма витікаючими з цього наслідкам, головним з яких є зниження резистентності пацієнта до опіатного інгредієнту препарату. А це, в свою чергу, призводить до необхідності підвищення разової дози препарату та збільшення термінів і вартості лікування. Крім цього, вживання препарату часто викликає у пацієнтів відчуття нудоти, а іноді блювання. Дихальна функція, а також функція шлунково-кишкового тракту теж зазнають пригнічення. В основу корисної моделі поставлена задача розробити уніфікований і безпечний комбінований знеболюючий препарат шляхом оптимізації його якісного і кількісного складу, зокрема, введенням до розроблюваної композиції антагоніста центральних дофамінових рецепторів - метоклопроміду, та застосування в якості агоніста опіатних рецепторів трамадолу, що забезпечує стійкий знеболюючий ефект при больовому синдромі довільної етнології, надає змогу блокування дофамінових рецепторів мозку, і тим самим мінімізувати у хворого відчуття нудоти та позиви на блювання, спровоковані опіатним анальгетиком трамадолом, та підвищує безпечність препарату в цілому. Поставлена задача досягається за рахунок того, що комбінований знеболюючий препарат, до складу якого входить агоніст опіатних рецепторів, щонайменше, один нестероїдний протизапальний препарат і триметилксантин (кофеїн), згідно з корисною моделлю, додатково містить антагоніст центральних дофамінових рецепторів, при цьому агоніст опіатних рецепторів представлений трамадолом у вигляді фармацевтично прийнятної солі, а нестероїдний протизапальний препарат може бути 11 38766 вибраний з ряду: пропіфеназон, метамізол у вигляді фармацевтично прийнятної солі, німесулід, кетопрофен, діклофенак, тіопрофенова кислота, набуметон, целекоксіб, лерноксікам, кеторолак. При цьому антагоніст центральних дофамінових рецепторів представлений метоклопрамідом у вигляді фармацевтично прийнятної солі. В препараті, що заявляється, на одну масову частину трамадолу припадає від 0,1 до 0,5 масових частин метоклопраміду, від 0,1 до 50 масових частин нестероїдного протизапального препарату і від 0,1 до 10 масових частин триметилксантину (кофеїну). Вказаний вище те хнічний результат, який досягається при використанні запропонованого лікарського засобу, обумовлений ознаками, які відрізняють його від ознак подібних комбінованих препаратів, описаних згідно відомого рівня техніки, зокрема, у винаході, прийнятому за прототип. Запропонована комбінація активних речовин забезпечує е фективну і безпечну з погляду анестезуючої терапії лікувальну дію при зниженні до мінімуму доз обраного препарату і, як наслідок побічних ефектів. Так, на відміну від кодеїну, який є основним знеболюючим компонентом у складі препарату, розкритому в прототипі, трамадол у складі запропонованої композиції спричиняє більш виражену аналгезуючу дію, не пригнічуючи при цьому дихання, а головне - не викликаючи звикання. Все це свідчить на користь застосування цього інгредієнта, як більш ефективного та безпечного анальгетика у порівнянні з кодеїном. А характерна для трамадолу пригнічуюча дія на нервову систему під впливом кофеїну послабляється, зводячи її до мінімуму. Слід зазначити, що в ході розробки лікарського засобу, який пропонується, після проведення чисельних експериментів по встановленню найбільш оптимального поєднання інгредієнтів з усього ряду досліджуваних нестероїдних протизапальних препаратів (пропіфеназон, метамізол у вигляді фармацевтично прийнятної солі, німесулід, кетопрофен, діклофенак, тіопрофенова кислота, набуметон, целекоксіб, лерноксікам, кеторолак) перевага була надана пропіфеназону. Введення до складу композиції метоклопроміду забезпечує протинудотну та протиблювотну дію, що обумовлено блокадою дофамінових рецепторів мозку. Іншими словами, метоклопромід нівелює пронудотний і проблювотний ефект опіатного анальгетика. Крім цього, підсилюючи перистальтику шлунку, метоклопрамід здатний послабляти протилежний негативний ефект трамадолу, і тим самим істотно прискорювати всмоктування різних компонентів, у тому числі трамадолу і пропіфеназону, що забезпечує прискорений розвиток знеболюючого ефекту. Крім того, в ході досліджень було встановлено, що метоклопраміду притаманна і власна знеболююча активність (див. табл. 3, наведену нижче). При цьому слід підкреслити той факт, що такий ефект метоклопраміду на 12 сьогодні був невідомий. Поєднання в композиції ненаркотичного анальгетика пропіфеназону з трамадолом не тільки призводить до синергічного ефекту, направленого на угамування болю, а і подовжує фармакологічну дію обох інгредієнтів як анальгетиків. Таким чином, застосування в медичній практиці комбінації зазначених хімічних речовин забезпечує знеболюючу дію при практично повній відсутності небажаних побічних ефектів. Спосіб одержання експериментальних лікарських форм Сировиною у всіх випадках служили доступні як фармакопейні препарати і як хімічні реактиви субстанції ви щезазначених речовин, які мали якість не нижче «хч» (хімічно чисті). Приготування експериментальних зразків препаратів включає наступні операції: розрахунок необхідних доз із застосуванням відомих фахівцям методів та вагове дозування обраних сухи х інгредієнтів. Фахівцеві зрозуміло, що приготування твердих лікарських форм із необхідним вмістом субстанцій не викликає особливих тр уднощів. Фахівцеві також зрозуміло, що го тування ін'єкційних лікарських форм із необхідним вмістом субстанцій також не викликає особливих тр уднощів: розчинення зазначених субстанцій в ізотонічному розчині хлориду натрію з додаванням бензилового спирту або пропіленгликолю як солюбілізаторів і бензоату натрію як консерванту, а також глюконату магнію як стабілізатору до одержання необхідних концентрацій діючих речовин в 1мол. Експериментальна перевірка препаратів згідно з корисною моделлю Дослідження проводили на породі мишей з використанням методики «оцтових судом», що є адекватною моделлю больового стану [Методичні рекомендації. К.: Фарм. комітет МОЗ України, 1995. 62с.] і відтворюється шляхом внутрішньочеревинного введення 1%-ної оцтової кислоти (алгогенний агент) у дозі 0,1мг на 10г ваги тварини. Оцінювали час до появи першої судоми (латентний період) і кількість судом за 10 хвилин. Експериментальний препарат і препарати порівняння вводили в еквівалентних дозах через зонд безпосередньо в шлунок, розчиняючи їх у крохмальному слизу або шляхом внутрішньом'я зової ін’єкції в задню поверхню стегна за 30хв до введення алгогенного (больового, ноцицептивного) агента. По закінченні строку експерименту тварини були виведені з експерименту евтаназією відповідно до Гельсінської декларації по гуманному ставленню до тварин. Отримані дані обробляли статистично. Значки (*) після чисел показують, що статистичні розходження р